mapk信號通路

淺論MAPK通路與肝纖維化

王剛，鄧存良

【關(guān)鍵詞】肝纖維化;肝硬化;肝星狀細(xì)

胞;絲裂原激活蛋白激酶

肝纖維化的發(fā)生機(jī)制是個復(fù)雜的過程，眾

多因素引起機(jī)體釋放大量炎性因子激活了

各種致纖維化通路（TGF-1、CTGF、MAPK

等)活化了肝星狀細(xì)胞，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)的

合成和分泌，并使其降解減少，最終導(dǎo)致ECM

積聚而發(fā)生肝纖維化乃至肝硬化。有絲分裂

原活化蛋白激酶(mitogenactivated

proteinkina，MAPK)是所有真核生物細(xì)

胞將信號從感受器傳遞到細(xì)胞的主要信號

轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。本文就MA賀鍵 PK通路與肝纖維化的

發(fā)生作一綜述。

1有香酥餅 絲分裂原活化蛋白激酶家族

MAPK是細(xì)胞漿內(nèi)一類高度保守的絲氨酸蛋

白激酶［1］，哺乳動物細(xì)胞中MAPK主要包

括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellu彈古箏 lar

signalregulatedproteinkina，ERK)、

C-Jun氨基末端激酶(C-Junamino-terminal

kina，JNK)、P38MAPK和ERK5／BMK1(big

MAPK1)四個亞族。真核細(xì)胞內(nèi)已確定4條

MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶

1／2(ERK1／2)通路、c-Jun氨基末端激酶

(JNK)通路、p38MAPK通路以及細(xì)胞外信號調(diào)

節(jié)激酶5(BMK1／ERK5)通路［2］。介導(dǎo)細(xì)胞

生長、發(fā)育、增殖、分化、老化及死亡全過

程等多種生理過程。MAPK家族級聯(lián)反應(yīng)包

括順序激活的MAPKKK(MAPKKinaKina)，

MAPKK(MAPKKina)和MAPK。MAPK／ERK信

號通路中發(fā)揮MAPKKKK作用的H-ras表達(dá)始

終處于較高水平，A-raf(MAPKKK)、

MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的

轉(zhuǎn)錄也顯著上調(diào)，相應(yīng)的抑制因子(ras抑制

物)mRNA則大幅度減少。MAPKKK對MAPKK的

絲氨酸、蘇氨酸雙位點(diǎn)磷酸化而將其活化；

進(jìn)而MAPKK對MAPK進(jìn)行蘇氨酸、絲氨酸雙

位點(diǎn)磷酸化活化，活化后的蛋白激酶轉(zhuǎn)移至

核內(nèi)激活相應(yīng)的基因受體，進(jìn)而促進(jìn)相應(yīng)基

因的表達(dá)。

1．1ERKl／2通路

ERK1／蔥油魷魚 2信號通路

(Ras→Raf→MEK1∕2→E孕期軟件 RK1／2)是經(jīng)典的

MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，能被生長因子、血清及

佛波酯等外界刺激激活。在MAPK／ERK信號

通路中，Raf與Ras等上游分子結(jié)合，選擇

性激活MEK。活化的MEK識別鴨子的簡筆畫 “Thr-X-Thr”

模序而激活ERK。ERK轉(zhuǎn)入核內(nèi)，進(jìn)一步激

活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、

Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等轉(zhuǎn)錄因子，

抑制Myb課題研究總結(jié) 、過氧化物酶體增殖物激活受體

(PPAR)，催化雌激素受體(ER)、表皮生長因

子受體(EGFR)的磷酸化，使細(xì)胞從GO期工程總監(jiān) 進(jìn)

入G1期，從而調(diào)控發(fā)育、分化、凋亡及細(xì)

胞功能同步化，尤其對細(xì)胞增殖具有關(guān)鍵意

義［3］。

JNK通路

c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal

kina，JNK)家族,屬于進(jìn)化上保守的絲氨

酸／蘇氨酸蛋白激酶。以JNK為中心的JNK

信號通路可被細(xì)胞因子、生長因子、應(yīng)激(如

電離輻射、滲透壓、熱休克和氧化損傷)等

多種因素激活.激活MAPKKs的MAPKKKs目

前確認(rèn)的有MEKKs，混合連接激酶(mixed

lineagekinas，MLKS)，凋亡信號調(diào)節(jié)激

酶(apoptoSisSigna1regulatingkinas，

ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-B

activatedproteinkina，TAK)等，其他

一些可能與JNK信號通路相關(guān)的MAPKKKs及

其上游分子仍有待進(jìn)一步研究證明［4］。

JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前確認(rèn)的只

有MKK4和最初被發(fā)現(xiàn)是一種特

異性磷酸化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的激酶，并

因此被命名為c-Jun氨基末端激酶，隨后發(fā)

現(xiàn)其他一些核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子也是其下游底物，

如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2

等.大量實(shí)驗(yàn)提示JNK信號通路在細(xì)胞分化、

細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)以及多種人類疾病的發(fā)

生與發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，因此JNK

信號通路是正常與疾病狀態(tài)時細(xì)胞的一個

重要調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。

p38MAPK通路

P38MAPK通路在MAPK信號通路中起著重

要作用［5］。p38MAPK途徑由紫外線、滲透

壓變化、細(xì)胞因子和生理應(yīng)激等激活.

P38MAPK上游激活物為MKK3、MKK6。P38MAPK

被磷酸化激活后移位人核，作用于細(xì)胞內(nèi)相

應(yīng)的目標(biāo)，可激活下游底物誘發(fā)特定基因的

表達(dá)，包括多種前炎性細(xì)胞因子、誘導(dǎo)型一

氧化氮合酶(iNOS)、E-選擇素、血管細(xì)胞粘

附分子-1等。在細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡

等各種反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等過程中起重二月二理發(fā) 要作

用［6］。

BMK1／ERK5通路

BMK1／ERK5是MAPK家族中最晚發(fā)現(xiàn)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其可被高糖、低氧、血流切

應(yīng)力、活性氧簇(ROS)、滲透壓以及各種絲

裂原如內(nèi)皮生長因子、神經(jīng)生長因子等激活。

MAPK家族級聯(lián)反應(yīng)包括3個相應(yīng)順序激活

的成分：BMK1／ERK5的級聯(lián)反應(yīng)同樣包含3

個相應(yīng)順序激活的成分：MEKK2／3(MAPK／

ERKKinaKina2／3)，MEK5(MAPK／ERK

Kina5)和BMK1／ERK5。MEKK2／3是

MAPKKK家族的成員，它被G-蛋白偶聯(lián)受體

激活后，能夠?qū)O子 激活MEK5；MEK5屬于MAPKK

家族的成員，免疫共沉淀法顯示，MEK5是

BMK1／ERK5唯一且特異性上游激酶［7］。