楊培東

合成生物學在生物材料科學中的應用及展望

陳飛;鐘超;孫飛;于寅

【摘要】生物材料的發展最早以生物惰性的工業材料為主,而后過渡到具有生物活

性的材料,再發展為具備與生物體有可控生物反應的材料.未來,隨著老齡化時代的來

臨以及精準醫學的需求,生物材料的發展必然朝著動態可調控、高效多功能及仿生

交互的方向發展.合成生物學以基因回路設計為核心,采用標準化元件在人造生物器

件中實現可控的復雜功能,極大地推動了生命科學的發展.簡要回顧了生物材料的發

展,重點介紹了合成生物學在組織工程支架、可控藥物輸送體系、生物雜化材料及

工程活體材料方面的應用,并討論了未來合成生物學將如何更深遠地影響生物材料

的發展以及合成生物學在生物材料應用方面需要克服的一些挑戰.

【期刊名稱】《生物產業技術》

【年(卷),期】2019(000)001

【總頁數】8頁(P5-12)

【關鍵詞】生物材料;合成生物學;基因回路;動態自適應

【作者】陳飛;鐘超;孫飛;于寅

【作者單位】中國科學院深圳先進技術研究院,合成生物學研究所定量合成生物學

研究中心,深圳518055;上海科技大學物質科學與技術學院,上海201210;香港科技

大學化學與生物工程學院,香港999077;中國科學院深圳先進技術研究院,合成生物

學研究所定量合成生物學研究中心,深圳518055

【正文語種】中文

生物材料是指以醫學應用為目的，與生物體系有相互作用的非活體材料。生物材料

的發展與細胞分子生物學、化學、材料科學、工程技術的發展密切相關。其概念最

早于20世紀50年代提出，目前已經歷了幾代的更迭與發展。

第一代生物材料是以滿足功能性要求為目的，同時不引起明顯宿主反應的一類材料。

這一代生物材料不是以特定醫學用途為目的，而是以易獲取的工業材料為主。由于

這類材料一般不引起強烈的宿主反應，也常稱為生物惰性材料（bioinert

materials）。最為熟知的例子包括硅彈性體，至今仍廣泛應用于人造血管、人造

器官及防噪音耳塞等領域[1]。

第二代生物材料于20世紀80年代被提出，更加強調針對性地引起植入組織可控

的反應，這一代生物材料也被稱為生物活性材料（bioactivematerials）。生物玻

璃、生物陶瓷及其復合物是這類生物材料的典型代表。生物玻璃與天然骨結構中礦

物組分相似，其可有效地與天然骨融合，促進骨再生因而廣泛應用于骨科及牙科手

術中。第二代生物材料也包括可降解的生物材料，如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸

（PLA）等眾多的可降解材料，這些材料可用于手術縫合線、骨釘及骨板和藥物緩

釋體系。通過合理的設計和加工成型，這類材料可以實現可控的降解速率、與特定

組織匹配的機械強度及良好的生物相容性[2-3]。

隨著人口老齡化時代的到來以及未來精準醫學的需求，以往功能較為單一、以化學

合成為主設計的生物材料已經不能滿足未來醫學發展的要求。為了與生物體更好地

交互和融合，如何制備動態可調控、具備精確多層級結構、能提供實時反饋的生物

材料是未來發展的一個巨大挑戰[4]。

合成生物學為實現生物材料的精確化、多功能化及動態響應提供了新的思路與途徑

[5]。不同于基因工程通常只是調控或者融合一個或少數幾個基因生產特定的生物

活性物質（如胰島素），合成生物學的愿景更為宏大和復雜，其以設計基因回路

為核心，構建標準化的生物模塊并以生物體（細菌、酵母或者細胞）為載體實現

特定的功能。在下一代生物材料發展上，科學家不僅利用合成生物學方法在設計和

制備生物材料方面進行了探索，而且從概念上也極大地推進了生物材料的范疇。

1合成生物學方法及優勢

圖1合成生物學與化學合成在方法及產品功能性上的差別

合成生物學利用標準化生物元件（part）逐級組裝生物模塊（module）、器件

（device）和系統（system），從而賦予細胞或機體某些特定的功能。這些功能

的表達可通過基因回路（genecircuit）進行精密調控。目前制備生物材料所需的

原材料大都通過化學合成或工業微生物發酵途徑獲取，合成生物學有望提供原材料

生產的新路徑（圖1）[6]。合成生物學應用于材料領域具有以下優點。①優化材

料合成流程，提高制造效率。對于材料合成，找到合適的酶代謝通路，便可采用基

因編輯和細胞重編程賦予某種微生物相應的材料表達功能。如在合成青霉素的微生

物體系中引進經優化的兩種異源基因可使頭孢氨芐生產路徑驟縮，由原來復雜的

13步化學反應簡化為2步[7-8]，原材料生產成本和能源投入顯著降低。②為傳統

材料提供新的合成路徑。如多聚羥基脂肪酸酯（PHA）的微生物發酵過程，對微

生物PHA的代謝通路進行調整并加以調控，或者在原來不能產生PHA的生物體

中整合PHA代謝路徑，可以使PHA在新系統中持續電腦登錄微信 性大量表達，實現量產并控

制成本[9]。③開發新材料。如可利用自然界的蛋白功能域為基礎材料賦予新特性，

利用定向進化等蛋白工程的手段優化改善材料性能[10]，或者開發具有復雜三維拓

撲結構的新材料[11]。通過基因工程及細菌合成，Sun等[12]開發了一套完全基

于重組蛋白質的“諜網絡”水凝膠，并實現了對小鼠胚胎干細胞的體外三維培養

及可控分化。對結構成分復雜的天然材料，如分子鏈為晶體結構與非晶體結構組合

的蛛絲纖維，化學合成遭遇瓶頸。通過對奶牛或蠶的相關代謝通路改造可獲得令人

滿意的蛛絲纖維[13]。此外，根據目前合成生物學的研究進展，可以預見，若將外

源信號可激活的基因開環回路植入重編程細胞的代謝通路中，便可對材料的產出進

行動態精確調控。

2合成生物學在生物材料領域應用現狀

2.1組織工程支架

聚乳酸（PLA）和聚3-羥基丁酸（PHB）等高分子材料具有良好的生物可降解性

與生物相容性，廣泛用作生物支架材料[14-15]。基因重組微生物生產PLA等高分

子生物材料是合成生物學在生物材料領域最早的應用之一。Mahishi等[16]將金霉

素鏈球菌NRRL2209中的PHB合成基因導入大腸桿菌，進行PHB生產，并通過

調整原料組成提升PHB產量。Yang等[17]構建具有丙酸酯輔酶A轉移酶突變基

因和聚羥基脂肪酸合成酶基因的重組大腸桿菌，合成PLA以及乳酸與PHB的共聚

物。

天然高分子是生物材料中另一個重要組成部分。蜘蛛絲蛋白纖維的高強度引起了研

究者對其生產與應用的興趣。Petzold等[18]將十字園蛛絲蛋白基因導入大腸桿菌

合成可用作心肌細胞支架材料的蜘蛛絲蛋白。細胞外基質（extracellularmatrix,

ECM）也是一種性能優異的生物支架材料，可以誘導細胞附著和細胞增殖。Betre

等[19]和Girotti等[20]通過基因重組的大腸桿菌合成與ECM性質相近的多肽材料

用作細胞支架以促進細胞的附著與增殖。微生物自組裝材料制造仿ECM細胞支架

是近年新的研究方向，其中M13噬菌體自組裝材料因成型簡單且可操控的特點被

研究者青睞。Chung等[21]與Merzlyak等[22]利用M13噬菌體制造自組裝納

米纖維支架。Chung等[21]制備的基因重組M13噬菌體自組裝納米纖維表面帶有

大量細胞信號傳遞的多肽，可應用于神經祖細胞支架，Merzlyak等[22]則是通過

調整M13表面多肽配體引導軟組織與硬組織的生長。

合成生物學在研究細胞活動機理的優勢，使其在生物材料領域的應用不單局限于利

用重組基因手段與微生物自身代謝通路合成材料，還可以通過機理研究指導生物材

料設計。Brown等[23]通過重組的纖連蛋白，研究細胞質基質中纖連蛋白以不同

片段配位上皮細胞的整合蛋白對細胞顯型的影響，結果表明纖連蛋白以特定片段與

上皮細胞整合蛋白配位可以使上皮細胞轉化為間質細胞并分泌生長因子加速組織修

復。

2.2藥物輸送體系

通過合成生物學方法將材料科學與生物零件相結合，對藥物遞送的靶向（局部）給

藥具有特殊的意義。合成生物學手段可以優化輸送途徑，如可在外源性（如光、超

聲、磁場）或內源性（如pH、溫度和蛋白的變化）刺激下可控地釋放所載藥物

[24]。

目前研究中，大多數遞送系統的刺激響應性是基于材料的固有屬性，即根據特定的

輸入信號改變材料的特性，或者根據材料的有機官能團進行修飾，使這些官能團作

為可控的開關[25]。通過合成生物學將遞送材料與生物開關相結合，能夠感知并對

微環境中的特定刺激做出反應，從而實現藥物隨需釋放。Wang等[26]利用蛋白質

工程及合成生物學等手段，設計了一套全蛋白光控水凝膠體系，實現了對干細胞與

蛋白質分子的可控釋放。整個材料的合成完全基于重組蛋白的細胞表達與體外組裝，

避免了任何化學修飾，與生物體系高度相容。

隨著智能系統在我們生活中日益占據主導地位，整合先進的醫療技術來管理慢性病

的移動醫療系統越來越受到關注。Shao等[27]利用電子工程、軟件開發和合成生

物學相結合的多學科設計原理，設計了一種通過智能手機輔助的小鼠糖尿病半自動

治療系統（圖2）。使用生物相容性遠紅光（FRL）源作為載體信號，基于細菌光

活化環二官酸單磷酸鹽（c-di-GMP）合成酶BphS以及c-di-GMP特異性磷酸

二酯酶YhjH設計出兩種FRL觸發的工程細胞系統，將電子信號轉化為生物光遺傳

學信號來調節在不同的哺乳動物細胞類型的糖尿病小鼠中藥物的釋放。該半自動平

臺的模塊化設計的基本原理可以應用于其他代謝疾病，并可以促進基于細胞的治療

向臨床進展。

2.3生物雜化材料

合成生物學與自組裝生物材料的交叉催生了生物雜化材料的研究。廣義上，生物雜

化材料包含所有基于生物來源組分與合成組分形成的復合材料。生物來源組分包括

蛋白質、DNA或者活細胞。合成組分可以是無機、有機聚合物或者礦物質、陶瓷

或金屬材料。聚合物包埋細胞形成的復合材料，用于模擬微器官構建的微流體系統，

微生物燃料電池等都屬于生物雜化材料。需要加以說明的是生物雜化材料中的生物

來源組分，不管其來自于生物大分子或活體細胞，它們只是整個工程結構中的組分，

并不能動態建造或者調節材料的整體結構，這也是生物雜化材料與工程活體材料的

本質區別。

生物雜化材料結合了合成組分與生物來源組分的優勢，為材料賦予了新的特性與

功能，越來越受到研究者的青睞，廣泛用于清潔能源生產、環境檢測及生物可穿戴

設備中。加州伯克利大學楊培東教授與美國國家可再生能源實驗室教授通

過引入無機物，制備出無機-微生物/酶復合體，能夠高效實現水裂解產氫、二氧化

碳以及氮氣生物固定等目標，是合成生物學用于構建功能性生物雜化材料的成功范

例[28-29]。

近期一項值得關注的研究是Joshi團隊利用無機物納米顆粒負載在微生物表面作為

“微型化工廠”提高精細分子合成方面的工作[30]。莽草酸是抗病毒藥物達菲

（Tamiflu）的前體，具有重要的醫學應用價值。他們將磷化銦無機物半導體納

米顆粒組裝在酵母菌表面，通過對其施加光照，使半導體產生的電子能夠導入細胞

中驅動NADPH的還原與生成。園林綠化管理 NADPH是驅動代謝過程的核心輔酶，通過提高

酵母菌細胞內的NADPH水平，顯著提高了目標化合物莽草酸的產率（圖3）。研

究團隊還同時對酵母菌進行了基因工程改造，調控了多個關鍵基因，促進了莽草酸

前體分子的合成。這項研究的另一個創新點是他們使用天然多酚修飾了半導體納米

顆粒，使其具有較低的細胞毒性，不會對酵母細胞有明顯的損傷，這個方法路徑為

將來的無機-微生物雜化材料的制備提供了很好的啟發。

圖2程序化智能手機調節電子控制系統[27]

基因編程的細胞與材料或器件的結合還可以用來制備具有傳感、響應等各種功能的

可穿戴設備。如何保持細胞在生物雜化材料中的活性、功能性以及安全性是生物雜

化材料面臨的挑戰。Liu等[31]采用可拉伸生物相容性良好的水凝膠-彈性體[聚丙

烯酰胺（PAAm）-海藻酸鈉（alginate）與聚二甲基硅氧烷（PDMS）]包埋經

過合成生物學改造的大腸桿菌制備了一系列可拉伸、可穿戴的生物雜化材料。他們

的研究表明，通過設計細胞的基因回路和水凝膠-彈性體的結構和微圖形化，這種

生物雜化材料可以實現一系列特定的功能，如對一系列化學小分子響應表達綠色熒

光蛋白。這種利用合成生物學改造的細菌與柔韌的軟物質形成的生物雜化材料有望

應用于環境檢測、人體疾病檢測及治療等領域（圖4）。

2.4工程活體材料

圖3酵母菌-磷化銦雜化材料的自組裝及優化設計的代謝通路[30]

如前所述，與生物雜化材料不同，工程活體材料（engineeredlivingmaterials,

ELMs）能夠利用活體組分動態調節材料的整體結構，具備自適應性和自我復制及

組裝特性[32]。在再生醫學領域活細胞可合成并釋放細胞外基質材料，重塑細胞外

基質的結構與性能，同時細胞外基質也反過來影響細胞的基因表達進而影響其增殖

與分化。另外，近幾年研究者也結合三維制造技術與不同類型的細菌材料，通過空

間編程的方法構建具有任意形狀且各向異性的ELMs。經群體-響應線路編程的空

間排布細菌材料，可動態調控ELMs功能及結構。這與單一培養形成的均質化材

料或經共培養形成的組織不良復合材料完全不同。如Lehner等[33]用兩種基因

（lacI和tetR）分別改造p10cells，利用3D打印技術[圖5（a）為所

用3D打印機]成功制備了含有這兩種細菌材料的雙層正方形ELMs。該ELMs上下

兩層分別在不同誘導型啟動子的作用下，顯示出藍黃兩種獨立的熒光[圖5（b）]。

此外，他們還用鼠李糖誘導型啟動子啟動了重編程12MG1655-海藻酸鈉

復合ELMs中紅色熒光蛋白的表達[圖5（c）]。這兩組實驗皆表明ELMs的動態

可調控性。

圖4大腸桿菌-聚丙烯酰胺-海藻酸鈉與聚二甲基硅氧烷可穿戴生物雜化材料組裝及

功能機理[31]

Connell等[34]同樣用3D打印的方式制備了成分

圖53D生物打印技術構建空間可控工程化活體材料[33-34]

基因工程改造的生物被膜也是合成生物學和材料領域的一個熱點。如生物被膜的動

態自組裝過程與無機材料結合可以創造新型的納米技術，實現單一或者雜化的納米

材料在不同界面和表面的動態大規模多級自組裝[35]。而光控基因電路pDawn的

引入則增加了動態組裝的空間可控性，使得細菌在藍光光照下分泌生物被膜并同時

實現納米物件的布陣自組裝，其最小精度可達100m。Jin等[36]利用光控基因電

路實現了生物被膜的軟刻蝕技術，通過控制Ag43的表達來實現生物被膜的布陣。

生物被膜也被廣泛研究并應用于活體功能化材料領域。Nguyen等[37]基于大腸桿

菌生物被膜中的CsgA蛋白，構建了基于CsgA融合蛋白的生物被膜活體展示平臺。

和結構更為復雜的ELMs。其中一種ELMs經“通道”物理連接3個“微球狀腔

室”，在每個微球的“表面-栓”上均含光交聯明膠固封軍訓學校 的細菌[圖5（d）]。隨時

間推移，其中一個腔室定殖速度相比其他2個腔室和3個通道快，導致該腔室的

快速膨脹。這說明所構建的ELMs可自主調控自身形態。另一種嵌套結構的

ELMs[圖5（e）]，實現了銅綠假單胞菌細菌對金黃色葡萄球菌的氨芐西林毒性避

護機制，揭示了多組分復雜結構中，細菌材料間交流和化學連接，表明該ELMs

的功能可調控性。由此可見，基于合成生物學的ELMs具備形態和功能的自我調

控性，這有利于解決組織工程中細胞與細胞、細胞與ECM間交流等一系列難題。

Chen等[38]通過設計合成生物學基因電路以及工程CsgA與納米金顆粒的特異性

綁定，首次實現了利用生物被膜時空調控無機納米顆粒的圖案化排布。Huang等

[39]首次利用枯草芽孢桿菌生物被膜的組成蛋白TasA，設計并實現了基于TasA

融合蛋白的生物催化、生物環境降解等應用。此外，他們還基于枯草芽孢桿菌生物

被膜的可3D打印性，設計了生物被膜和無機量子點結合的“有機-無機雜化體

系”，為生物被膜在固態催化體系中的研究開辟了新思路。基于枯草桿菌的安全性

以及更好的分泌能力，該平臺有望推進活體功能材料在生物醫藥以及能源領域的應

用。

3總結及展望

合成生物學技術與生物材料學的交叉融合為生物材料在生產及應用方面賦予了前所

未有的優勢，既可以做到生產過程的智能可控及提高生物材料產物的質量及性質，

又為應用過程賦予了更高的精度及更多功能。目前，合成生物學對生物材料領域的

影響已經不僅僅局限于初期對于生物材料生產過程的可調控，還實現了材料功能化

及再生。生物材料學與合成生物學的結合，使得生物材料在應用領域得到了多方面

的更新升級，包括通過機理研究指導多組分生物雜化材料設計，利用重組基因手段

與微生物自身代謝通路合成仿生多功能生物材料，利用活體組分動態調節合成動態

智能生物材料等方面。基于基因層面及分子層面的精確調控提高生產效率及實現擴

大生產的同時，新型生物材料在生物組織再生、藥物載體設計、人體組織器官重建

等領域得到了進一步的發揮。在認識到合成生物學在生物材料學中重要作用的同時，

如何更好地將現有技術充分結合與發揮，解決更多的生物醫學及臨床應用的問題，

將是未來努力的方向。

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