美國仿制藥的定義和立法過程

美國仿制藥的定義和?法過程

?、仿制藥的?法爭議

?年，美國制藥協會（）發布了國家藥物?冊，

1888APhA“”(NationalFormulary)

于保護品牌藥。

1906

年美國通過了《純凈?品和藥物法案》，給予政府?涉藥物?產和銷售的權

利。成?。

FDA

在連篇累牘的?章論戰中，品牌藥年掀起了關于仿制藥替代品牌藥的爭論，

1928

占了上?，最后認定仿制藥替代品牌藥是欺詐?為。

“”

通過，美國正式有了新藥管理法規。新藥上市前，制藥商要向年，

FDCAFDA1938

提供安全性試驗證據并要得到的認可才能上市。但是，沒有涉及專利到期

FDA

后仿制藥的管理。（因為仿制藥不屬于新藥）。

“”

?美國獨?到?戰之前，美國的制藥基本上被歐洲制藥商壟斷。在美國國內戰爭，

第?次世界?戰，第?次世界?戰中，美國依靠侵權藥物滿?了戰爭?藥需求。

“”

美國早期制定有《戰時敵對國財產使?法案》。具體到制藥?業，該法案允許美

國企業在戰時采?敵對國的專利?產藥物。這是仿制藥合法身份的雛形。?戰結

束后，很多?投?了仿制藥?業，依靠仿制歐洲的專利藥?賺其錢。由于這樣的

仿制藥不屬于新藥，不在年的管理范圍之內，故采取了睜?只

1938FDCAFDA

眼，閉?只眼的態度。那是?個真藥，假藥，仿制藥??混珠的時代。

為了規范制藥市場，年的《》法案把藥物分

1951Durham-HumphreyAmendment

為：處?藥，?處?藥。通過了具有法律性質的替代?案：除?仿制藥是

APhA

市場唯??藥，否則，藥物處?必須寫明具體的品牌藥和具體?產商的仿制藥。

這??案限制了劣質仿制藥?市，但也限制了?質量仿制藥發展。

1951

年之前的仿制藥之爭，主要是商業品牌之爭。例如，默克的嗎啡，施貴寶的

嗎啡，強普的嗎啡等等。他們都不是嗎啡的發明者，也沒有專利保護。也沒有哪

個法規規定（只要符合美國藥典即可），默克的嗎啡該是什么樣，施貴寶的嗎啡

該是什么樣。

?戰結束后，美國的制藥?業和各個?學的藥物研究有了?躍式發展，逐步開發

出了美國的新藥并積累了??的專利。?上世紀年代開始，美國的新藥開發

60

數量和藥物專利數量超過歐洲，?舉成為世界制藥的研發，?產，銷售?國和強

國。同時，美國的專利制度開始發揮作?，美國新藥制造商逐步通過專利壟斷獲

取利潤。仿制藥也逐步由仿制品牌轉向仿制專利。真正意義上的專利藥和仿制

“”

藥之爭由此開始。

美國議員在年代競選副總統失敗后，即投身于反壟斷事業。為贏得

Kefauver50

?意，他把對?設定為制藥巨頭。他不但?主仿制藥替代專利藥，還主張縮短專

利保護時間（甚?提出過廢除藥物專利制度），逼迫專利藥公開成本，降低藥價。

Kefauver

利?擔任國會反商業壟斷委員會主席?職，頻頻舉?有關藥物價格和

藥物質量的國會聽證，逼迫藥物巨頭頻頻到場作證。制藥屆的?佬對他是?恨?

怕。

第?次提出上市藥物年的事件引出了修正案，

1962ThalidomideKefauver-Harris

必須做到安全，有效。并且，對藥物的研究，?產，上市等等做出了?系列科

“”

學規定（史稱現代藥物法規圣經。在隨

IND,NDA,PhaI,PhaII,PhaIII),“”

后進?的對年上市藥物的藥效再評價?程（）中，第?次提出

1938-1962“”DESI

了簡約新藥申請（）的概念。即仿制藥可以以?獻的形式引?原

ANDA“NDA”

但對于仿制藥是否可以直接引?的的?獻數據提交仿制藥申請。

NDAFDANDA

申報數據，的態度?直含糊不清。所以很多仿制藥還必須重復動物實驗和

FDA

臨床研究，以證實藥物的安全，有效。這?時期，美國新藥?市滯后，仿制藥

“”

?市受阻，藥物價格?漲。

1965-1967SocialSecurityAct)

年年美國進?了社會安全體系（改?，政府推出

Medicare(Medicaid(

?年醫保）和低收?醫保）計劃，急需廉價藥物?市。仿制

藥能不能降低?藥成本？仿制藥能不能替代原創藥？仿制藥如何替代原創藥？

這些都直接關系到美國的社會安全改?能不能成功，政府能不能負擔的起

MedicareMedicaid

和。所以仿制藥和專利藥是那個年代政治家們喜歡熱議的話

題之?。

?、藍?書、綠?書、橙?書

現在我們經常使?的橙?書，但是橙?書的來歷極具戲劇性。最早

FDA“”FDA

有?本公開的藍?書，?于記載有問題的仿制藥替代藥物，簡稱

“”“thelistof

bioproblemdrugs”“”

，可以理解為仿制藥替代負?清單。這?疑是專利藥為仿制

藥?市制造障礙。紐約律師競選紐約布魯克林區?失敗，轉身投?紐約

Haddad

州仿制藥替代?法的?作（他以前就寫?章抨擊過四環素的價格壟斷）。在時任

紐約州?和國會議員的?持下，開展了?規模的仿制藥?藥

KefauverHaddad“

調查并且向紐約州議會?下軍令狀：在短時間內拿出紐約州仿制藥替代綠?

”,“

書。的仿制藥局?向透露：美國軍??直在采購仿制

”FDAMartinSeifeHaddad

藥，?以替代原創藥，以降低軍隊?藥費?。從技術上為軍?背書，制作了

FDA

仿制藥替代名單（開展，。的雛形）將部分名單交給了。

FDABEBASeifeHaddad

在紐約州的聽證會上，要交出這份名單，否認，說只有藍?

HaddadFDAFDA“

書的負?清單，沒有替代名單。并指出存放這些名單的亮出了證據，

”FDAHaddad

辦公?樓的具體位置。在這種情況下，紐約州通過了?組提供的包含了

Haddad

800“”“”

個藥物的紐約藥物替代?覽表，這就是著名的紐約綠?書。在國會聽證

時，承認了紐約綠?書的合法性。的麻煩接踵?來，美國各個州開

FDA“”FDA

始制作??的綠?書，要求鑒定，認可。于是，向國會提出很快出

“”FDAFDA

版《上市藥物治療等效性評價》以統?全國的藥物替代標準，這就是橙?書由

“”

來。時任局?肯尼迪在國會聽證時說：同意藥物替代完全是政

FDA“....................

治決定。

.......”

到了年代末期，美國的專利藥和仿制藥之爭達到了?熱化。?根年當選

701982

總統后，推?去法規化（，主張減少政府對商業的?預。從年

Deregulation)1965

到年，仿制藥與專利藥?了年，仿制藥的處?占有率僅為。?了

19831819%18

年，美國政府每年還是要為和向專利藥商?付?額費?。國

MedicareMedicaid

會，政府，?眾都把怨?撒向了。專利藥商和仿制藥商更是把法規說

FDAFDA

的??是處。

在這樣的背景下，年出臺了《藥物價格競爭和專利期補償法案》，仿制藥名

1984

正?順的瘦身登場。由于有了前述橙?書的數據?持，很快就搞出了簡

“”“”FDA“

約新藥申請新的標準和辦法。美國各州很快通過了各?的仿制藥替代法規，為

”

仿制藥?市?路綠燈。新的仿制藥制造企業紛紛在紐約的布魯克林，新澤?州和

康州安營扎寨。

1989“”

年，美國發?了仿制藥丑聞。這??次將仿制藥帶?深淵。?們開始懷疑

抽查了個藥物的制定的仿制藥標準和規則。為回應輿論的質疑，

302500FDAFDA

個樣本。結果質量合格率?于。為防?丑聞再現，（年制定數據真實性

99%Data1990

IntegrityPolicy)

核查制度和相應的仿制藥申請宣誓制度，仿制藥申請回避制度等

等。

總結?下，美國法規對于仿制藥的定義?概經歷了個階段，實質上是從化學

3“

仿制到藥理學仿制的理念轉變過程：

”“”

?直對仿制藥沒有明確的監管，以美國藥典為準，符合美國藥典，年之前，

1.1962

標簽與內容?致，?般不構成假藥罪。我們稱之為化學仿制。

“”“”

2.1962-1984

年年，將仿制藥與新藥同窗管理，要求仿制藥從研發，?產，到應?

100%

仿制專利藥。

強年仿制藥?法改?（制定了仿制藥?市的詳細規則，

3.1984Hatch-WaxmanAct)

調以?物等效為依據的治療替代，即藥理學仿制管理。

“”

三、仿制藥的定義

能夠替代治療的仿制藥可以替代原創藥，那么什么樣的仿制藥是合格的替代藥

呢？以原創藥為標的，該如何定義仿制藥呢？

美國國家法規集的標準是：

申請藥物與標的藥物相?，應具有：

活性成分相同

藥物劑型相同

藥物作?強度相同

給要途徑相同

治療的病癥相同

來?：

21CFR314.92.ANDA505(j)

美國官?圖示如下：

FDAPPT

FDA5

強調了相同，三等效。

但是在專利訴訟中，往往法院法官對事物的理解?和?字規定更起

21CFRFDA

作?。

2008Jansn&JansnApotexFDA

年，和就仿制藥打官司，法官問的官員，究

竟什么是仿制藥？官員答道：

“”FDA

“Theabnceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactive

ingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentorpharmaceutical

alternativesbecomeavailableatthesiteofdrugactionwhenadministratedatthesame

molardoundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy”.

夠繞?的！在設計合理的實驗中、在相似的條件下、以相同的摩爾劑量給藥，

“

在作?部位物質可測的情況下，藥學等同體或藥學替代物中活性成分或活性體在

分布速率和分布程度上沒有明顯差異。（就是說：如果設計合理，兩個?較對

”

象的釋藥速率和釋藥程度沒有明顯差別時，即為！）

ANDA=NDA

TouthelanguageoftheFederalCircuit,“[g]enericdrugcompaniesarenotrequired

toconducttheirownindependentclinicaltrialstoprovesafetyandefficacy,butcan

insteadrelyontherearchofthepioneerpharmaceuticalcompanies.”

法官的理解更為直?：就是說仿制藥公司??不需要做臨床試驗證實藥物安全，

“

有效；直接?原創藥公司的研究結果就可以了。

”

所以，現在在的正常申報時，多采?和標準。但是，在專利

ANDA21CFRFDA

爭議或專利訴訟中，法官和律師更多的采?官員和聯邦巡回法院的此次對

FDA

話（美國?更喜歡?案例法結案）。因為這兩句對話給仿制藥的標準留出了更?

的變化空間。

1984Hatch-WaxmanAct

年頒布仿制藥?法改?（）?今，美國的仿制藥處?占有

率從達到了，專利藥的專利獨占時間平均縮短了年，仿制藥?市時間

19%92%3

提前了年，專利藥的投?回報率降低了。這就是成績！年的仿制藥?

312%1984

法改?（開?類藥物認識論之先河，?論從科學，還是從政

Hatch-WaxmanAct)

治和經濟?度來看，它都是成功的。

參考?獻：

JeremyTheUnbrandingofModernMedicine>2014

Jansnv.Apotex(.,2008)