四川大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）2021，52 (3 ) :357 - 363
J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210560303
羥基磷灰石復(fù)合材料在骨組織工程中應(yīng)用的研究進(jìn)展+
魏莉，馬保金，邵金龍，葛少華&
山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院?口腔醫(yī)學(xué)院?口腔醫(yī)院牙周科山東省口腔組織再生重點(diǎn)實(shí)驗室
山東省口腔生物材料與組織再生工程實(shí)驗室（濟(jì)南250012)
【摘要】羥基磷灰石(hydroxyapatite，HAp)是骨骼和牙齒的主要無機(jī)成分，具有生物活性和生物相容性。但HAp機(jī) 械性能差、降解速度慢、功能單一，難以作為支架材料在骨組織工程中單獨(dú)應(yīng)用。通過將HAp與其他類型材料復(fù)合，可制 備具有特定性能的復(fù)合材料，拓展其在骨組織工程中的應(yīng)用。本文首先闡述了 HAp材料在骨組織工程生物材料中的重要 性及其優(yōu)缺點(diǎn)，并分類回顧了HAp復(fù)合材料在骨組織工程中的研究現(xiàn)狀；其次，針對目前HAp復(fù)合材料用于骨修復(fù)領(lǐng)域的 研究熱點(diǎn)，列舉了代表性研究成果并進(jìn)行了相應(yīng)的分析討論；最后，對HAp復(fù)合骨修復(fù)材料未來的發(fā)展前景進(jìn)行了展望。
【關(guān)鍵詞】羥基磷灰石復(fù)合材料骨組織工程臨床應(yīng)用
Advances in the Application of Hydroxyapatite Composite Materials in Bone Tissue Engineering WEI Li, MA Bao-jiriy SHAO Jin-longy GE Shao-huaA. Department of Periodonticst School/Hospital of Stomatology^ Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Shandong Provincial Key Laboratory of Oral Tissue Regeneration, Shandong Engineering Laboratory f or Dental Materials and Oral Tissue Regeneration, Jinan 250012, China
A Corresponding author, E-mail：*****************
【Abstract】Hydroxyapatite (HAp) is the main inorganic component of the bones and teeth, and it posss bioactivity and biocompatibility. However, due to its poor mechanical performance, slow degradation speed, and lack of diversity in its function, it is difficult to apply HAp alone as a scaffold material for bone tissue engineering. By combining HAp with other types of materials, composite materials with specific properties can be prepared, and the scopes of HAp applications can be expanded. Firstly, we elaborated on the importance, and strengths and weakness of HAp for bone tissue engineering biomaterials and then reviewed the rearch status of HAp composite materials ud in bone regeneration. Secondly, about hot rearch topics in the field of applying HAp composite materials in bone repair, we summarized the reprentative findings in the field, and discussions and analysis were made accordingly. Finally, we also examined the future development
prospects of HAp composite bone repair materials.
【Key words】Hydroxyapatite composite materials Bone tissue engineering Clinical application
人口老齡化、外傷、腫瘤等問題造成了骨缺損疾病 治療的巨大需求，骨缺損的治療成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和社會經(jīng) 濟(jì)的重大挑戰(zhàn)。自體骨移植作為治療骨缺損的“金標(biāo) 準(zhǔn)”，存在供體不足、高骨吸收率等弊端；而同種異體移植 的方式也存在免疫排斥、病原體傳播等問題。因此，人們 開始使用合成材料作為骨移植替代物。隨著相關(guān)研究的 推進(jìn)，在20世紀(jì)90年代，骨組織工程發(fā)展成為獨(dú)立的研究 領(lǐng)域⑴。
骨組織工程圍繞支架材料、種子細(xì)胞和生長因子三 大要素展開探索，其中，支架材料作為種子細(xì)胞的生長載 體以及生長因子的附著體，扮演著重要的角色。按材料 屬性分類，用于骨組織工程的支架材料可以劃分為生物 陶瓷、金屬、聚合物及復(fù)合材料等。其中，生物陶瓷類材 料與自體骨移植物的引導(dǎo)骨再生能力相當(dāng)[21，因而其備受*國家自然科學(xué)基金(No. 81873716、No. 81901009)和泰山學(xué)者建設(shè)工 程專項基金(No. ts20190975)資助
A 通信作者，E-mail:***************** 關(guān)注。值得注意的是，與惰性生物陶瓷（Ti02、A1203、Si02)相比，經(jīng)基磷灰石(hydroxyapatite,HAp)作為一種 活性生物陶瓷材料，具有骨傳導(dǎo)性、可運(yùn)輸活性離子等優(yōu) 勢，更有利于與生物環(huán)境中的細(xì)胞和組織密切地相互作 用。然而，單純的HAp材料存在斷裂韌性不足、疲勞破 壞、脆性破壞等問題|31，且降解時間過長141以致無法達(dá)到 材料降解速度與骨再生速
度相匹配的理想效果。此外，單純的HAp也無法募集細(xì)胞、調(diào)控免疫、促進(jìn)血管再生|5_61。因此，這些性能上的不足極大地限制了HAp在骨 組織工程中的應(yīng)用。
為了克服這些不足，最常見的方法是將HAp與具有 互補(bǔ)特性并提供協(xié)同效應(yīng)的材料相結(jié)合，制備為多功能 復(fù)合材料。近年來，也有越來越多的學(xué)者聚焦于設(shè)計制 備HAp復(fù)合材料彌補(bǔ)單一材料性能的不足。本綜述對近 年HAp復(fù)合材料的代表性研究進(jìn)行分類回顧，列舉此領(lǐng) 域的研究熱點(diǎn)前沿及相應(yīng)的研究成果，并對HAp復(fù)合材 料未來的發(fā)展前景進(jìn)行了展望。
358四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)第52卷
1骨組織修復(fù)HAp復(fù)合材料分類
按化學(xué)成分的不同，骨組織修復(fù)HA p復(fù)合材料可分 為H A p與無機(jī)材料復(fù)合、H A p與有機(jī)高分子材料復(fù)合、HAp與無機(jī)材料及有機(jī)材料多元復(fù)合3種類型，見表1。1.1HAp與無機(jī)材料復(fù)合
無機(jī)材料種類繁多，具有多種不同的生物學(xué)性能。HAp與無機(jī)材料復(fù)合，可以顯著提升HAp的機(jī)械性能并 增強(qiáng)其功能性。骨組織工程領(lǐng)域研究中可與HAp復(fù)合的 無機(jī)材料類別包括生物陶瓷如(3-磷酸三鈣(P-tricaldum phosphate,(3-TCP)、碳基材料(如石墨燦、介孔二氧化 硅、碳納米管）、金屬（如T i、Zn、Ag)、金屬氧化物（如 Fe304、Ti02、MgO)、非金屬(如C、F、Si)等。
H A p與(3-TCP復(fù)合而成的雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，BCP)誘導(dǎo)人間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的作用優(yōu)于HAp171。有趣的是，HAp與P-TCP二者的比例 對BCP的生物學(xué)性能也有重要的影響。例如，F(xiàn)ARINA 等181將HAp與(3-TCP質(zhì)量比分別為85 : 15(BCP 1)和 15 : 85(BCP2)的兩種圓柱形植骨材料分別植人比格犬 的頜骨缺損，并于4、12和26周后對新骨形成進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，BCP2組的新骨形成相對更早且數(shù)量更多，這 表明B C P2具有更高的骨誘導(dǎo)潛能。KAMALALDIN 等191使用兩種質(zhì)量比(70 : 30和20 : 80)的HAp/p-TCP制 備成顆粒，并進(jìn)行了成骨細(xì)胞附著實(shí)驗。結(jié)果顯示，細(xì)胞 在兩種材料表面均可附著，但70 : 30的HAp/(3-TCP復(fù)合 材料能夠允許成骨細(xì)胞長人支架內(nèi)部，具有更好的骨傳 導(dǎo)性能。因此，調(diào)整HAp與(3-TCP二者的比例有可能成為 進(jìn)一步改善BCP材料性能的切人點(diǎn)。目前,BCP已成為骨 重建手術(shù)中骨替代物的金標(biāo)準(zhǔn)，被廣泛用作骨科和顱領(lǐng) 面外科的植骨材料|M|。
HAp與氧化石墨稀（graphene oxide,GO)或還原氧
表1骨組織修復(fù)HAp復(fù)合材料分類
Table 1Classification of HAp composite materials ud for bone tissue repair
Classification Example Preparation Functions Ref
Composite with
inorganic materials HAp/|3-TCP Sintering Incread osteogenic differentiation of stem
cells.
[7-9]
HAp/rGO Sintering Excellent mechanical properties; appreciate
degradation rate consistent with the
regeneration of bone defects; incread cell
adhesion and proliferation of stem cells.
U〇]
HAp/Ti Biomimetic mineralization Good biocompatibility and enhance
dosteoinduction.
[11]
HAp/Zn2+Ion substitution Enhanced proliferation and differentiation of
osteoblasts.
[12] HAp/Ag+Ion substitution Antibacterial, anti-infection andosteogenesis.[13] HAp/Co2+Ion substitution Corrosion resistance, angiogenesis
andosteogenesis.
[14]
Composite with
organic materials HAp/Col Freeze drying Facilitated cell attachment, reduced fibrous
tissue production and promoted bone
regeneration.
[15-16]
HAp/SF Layer solvent casting,freeze drying Good mechanical properties; promoted
osteogenic differentiation and reduced local
inflammation of menchymal stem cells.
[17-19]
HAp/CS Emulsion chemical cross-linking Promoted proliferation and osteogenic
differentiation of bone marrow
menchymal stem cells and reduced
chronic inflammation.
[20]
HAp/PLA Evaporative permeation,3D printing Preci repair of rat mandibular defects; high-
efficiency repair of critical bone defects.
[21-22]
HAp/PLGA Ultrasonic disruption, injection method Good biocompatibility, enhanced formation
and mineralization of new bone.
[23]
HAp/PCL Electrospinning, fud deposition
modeling,additive manufacturing
Antibacterial and promoted osteogenic
differentiation.
[24-26]
Multi-composite with organic/inorganic
materials HAp/CS/Si02Sol-gel method, 3D printing Controllable interconnected porous structure;
hybridization of the organic pha and
inorganic pha at manometer level; low
water absorption and high mechanical
strength； enhanced adhesion, proliferation
and differentiation of stem cells.
[27]
CS/Col/Fe504/HAp Chemical cross-linking, freeze-drying Good tissue compatibility and promoted bone
regeneration.
[28]
HAp：Hydroxyapatite; p-TCP: P-tricalcium phosphate; rGO: Reduced graphene oxide; Col: Collagen; SF: Silk fibroin； CS: Chitosan; PLA: Polylactic acid; PLGA: Polylactic-co-glycolic; PCL: Polycaprolactone.
第3期魏莉等：羥基鱗灰石復(fù)合材料在骨組織工程中應(yīng)用的研究進(jìn)展359
化石墨稀(reduced graphene oxide,rGO)制備的復(fù)合材料 能夠直接介導(dǎo)干細(xì)胞的附著、增殖和分化|5°彳并促進(jìn)相關(guān) 生長因子和激素的分泌|31]，在骨組織工程領(lǐng)域也非常具 有應(yīng)用前景。ZHOU等?制備了一種具有多孔結(jié)構(gòu)和納 米表面形態(tài)的HAp/rGO支架。HAp的加人降低了rGO的細(xì)胞毒性；同時,rGO的負(fù)載促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的 黏附、增殖和成骨分化。相比于單純的HAp支架，HAp/rGO 支架機(jī)械性能更佳，降解速率與新骨形成速率完全匹配, 極有可能成為臨床應(yīng)用骨組織工程支架的候選者。
HAp作為涂層與金屬材料復(fù)合時，能夠通過提供礦 物質(zhì)成核位點(diǎn)，促進(jìn)礦物質(zhì)的沉積和骨的形成。例如，YANG等|U1通過相轉(zhuǎn)移溶菌酶介導(dǎo)的仿生生物礦化在鈦 表面制備了HAp涂層，與單純鈦表面相比,HAp修飾的鈦 表面具有更高的生物相容性和骨誘導(dǎo)性，可用于改善金 屬材料的生物學(xué)活性。此外,HAp中的離子被金屬元素 取代時，根據(jù)金屬元素的不同，可分別賦予HAp促進(jìn)成 骨、促進(jìn)血管生成、抗菌和抗腐蝕等多種不同的性能。例如，Zn2<；取代的HAp可通過激活成骨細(xì)胞的增殖和分化 來刺激骨的形成U21,Ag+取代的HAp可用于預(yù)防骨科或牙 科植人物的感染|1S|，而Co2+取代的HAp能夠促進(jìn)血管的再 生并賦予復(fù)合材料抗腐蝕性能|141。
1.2 HAp與有機(jī)高分子材料復(fù)合
相比于無機(jī)材料，有機(jī)髙分子材料通常具有高的彈 性模量。HAp與有機(jī)高分子材料復(fù)合，可以仿生骨
組織 的有機(jī)、無機(jī)復(fù)合成分，在改善HAp固有的脆性和低斷裂 韌性等問題的同時，還能充分發(fā)揮HAp促進(jìn)成骨分化的 作用。根據(jù)來源不同，與HAp復(fù)合的有機(jī)高分子材料大 致可分為天然有機(jī)高分子材料和人工合成有機(jī)高分子材料。
1.2.1 HAp與天然有機(jī)高分子材料復(fù)合天然有機(jī)高分 子材料本質(zhì)上即具有生物相容性和生物可降解性，適于 組織工程應(yīng)用。骨組織工程領(lǐng)域研究較多的天然有機(jī)高 分子機(jī)材料主要包括膠原(collagen,Col)、絲素蛋白(silk fibroin,SF)和殼聚糖(chitosan,CS)等。
由于Col與HAp皆是天然骨的主要成分，選擇二者復(fù) 合開發(fā)支架材料具有合理性。不僅如此，Col還含有精氨 酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，能夠提供細(xì)胞識別位點(diǎn)，有利 于細(xì)胞附著1151，是細(xì)胞進(jìn)一步增殖、分化的先決條件。UEZONO等116設(shè)計了 HAp/Col復(fù)合涂層鈦棒并通過大鼠 顱骨骨膜下植人實(shí)驗證明了 HAp/Col復(fù)合材料的快速骨 整合能力：將欽棒、HAp涂層欽棒和HAp/Col復(fù)合涂層欽 棒分別植人大鼠顱骨骨膜下，于4周后進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)檢 査。結(jié)果顯示，鈦棒及HAp涂層鈦棒周圍形成了大量的 纖維組織；而HAp/Col復(fù)合涂層鈦棒周圍幾乎完全被新生骨組織包裹，并且植體和周圍組織的結(jié)合強(qiáng)度最高。
SF易于獲得和加工，具有優(yōu)異的力學(xué)性能。在與 HAp復(fù)合后，SF主要以(3-折疊構(gòu)象存在，整個SF膠體相 當(dāng)于一張網(wǎng)，對HAp顆粒具有網(wǎng)捕作用，二者接觸面積大 且混合均勻，因而得到的SF/HAp復(fù)合
材料具有優(yōu)良的應(yīng) 力分散的特性，且能顯著改善HAp晶體的脆性〃71。并且，SF與HAp的復(fù)合材料還支持間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分
化|181、減輕炎癥反應(yīng)|19]，是骨組織工程的理想材料。通過 層溶劑澆鑄和冷凍干燥技術(shù)可以成功地制備多孔HAp與SF的復(fù)合材料用于組織工程。對材料進(jìn)行表征發(fā)現(xiàn)，質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為5%的SF與HAp的復(fù)合支架中形成的孔更均勻 和規(guī)則；體外實(shí)驗中，與空白培養(yǎng)板上的細(xì)胞相比，骨髓 間充質(zhì)干細(xì)胞在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的SF/HAp復(fù)合支架上附 著并向四周鋪展，且對細(xì)胞活力無影響；體內(nèi)實(shí)驗中，將 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的SF/HAp復(fù)合支架埋人大鼠背部皮下以 評估植人材料相關(guān)的免疫反應(yīng)，結(jié)果顯示，無論短期 (1周）還是長期(4周），實(shí)驗組淋巴細(xì)胞數(shù)量與對照組相 比均無明顯增加|321。
CS具有良好的生物相容性、生物可降解性和抗菌活 性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與骨的細(xì)胞外基質(zhì)成分相似，被廣泛應(yīng)用 于骨組織工程。LI等^通過乳液化學(xué)交聯(lián)法制備了一種 協(xié)同抗炎和促進(jìn)成骨的多功能HAp/白藜蘆醇/CS復(fù)合微 球，用于加速骨質(zhì)疏松狀態(tài)下骨缺損的愈合：在釋放實(shí)驗 中，微球中負(fù)載的白藜蘆醇在急性炎癥期快速釋放，隨后 持續(xù)、緩慢釋放；在體外實(shí)驗中，復(fù)合支架有效地促進(jìn)了 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的附著、增殖和成骨分化，減少了巨噬 細(xì)胞中活性氧及一氧化氮合酶的表達(dá)，具有保護(hù)細(xì)胞和 減輕慢性炎癥的作用；在體內(nèi)實(shí)驗中，植人HAp/白藜蘆 醇/CS復(fù)合微球的分組顯示出更強(qiáng)的骨骼重建能力。
1.2.2 HAp與人工合成有機(jī)高分子材料復(fù)合相比于天然有機(jī)高分子材料，人工合成有機(jī)高分子材料的最大優(yōu) 點(diǎn)是可通過化學(xué)修飾選擇性地合成具有目標(biāo)性能的支架 材料。骨組織工程領(lǐng)域應(yīng)用較多的人工合成有機(jī)高分子 材料主要有聚乳酸(polylacticacid,PLA)、聚乳酸-輕基 乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA)和聚己內(nèi) 醋(卩〇1)^卩1'〇13<：1：01^，？0^)等。
PLA完全降解產(chǎn)物為二氧化碳和水，對人體無任何 毒副作用。HAp與PLA的復(fù)合材料對成纖維細(xì)胞、牙周 膜干細(xì)胞、成骨細(xì)胞前體細(xì)胞等均具有良好的相容性|331。我們課題組1211將PLA涂覆在HAp膜單側(cè)表面，制備了“雙 面神”復(fù)合膜：復(fù)合膜的HAp面具有納米結(jié)構(gòu)，能夠促進(jìn) 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化并促進(jìn)骨再生；而涂覆 PLA的一面光滑、疏水不利于細(xì)胞的黏附生長，能夠抑制
360四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)第52卷
術(shù)后粘連。這種結(jié)構(gòu)可用于骨組織的精確、定向修復(fù)。此外，也有研究將HAp與PLA通過均勻混合的方式制備 復(fù)合材料用于骨修復(fù)|271。
PLGA具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，但單一使 用缺乏骨誘導(dǎo)性，對骨組織修復(fù)效果不理想。有研究表 明，相比于PLGA支架材料，在PLGA基體中混入質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為30%的HAp顆粒能夠明顯地提高有機(jī)物支架材料的抗 壓強(qiáng)度134丨。CIESLIK等1231對PLGA、PLGA/HAp、PLGA/碳 纖維(carbon fiber,CF)3種復(fù)合材料的體外性能、體內(nèi)性 能進(jìn)行了全面的評估：體外實(shí)驗結(jié)果表明，3種支架材料 的
細(xì)胞毒性值都在允許范圍之內(nèi)，但相比于PLGA、PLGA/CF支架,PLGA/HAp支架引發(fā)的細(xì)胞毒性反應(yīng)更 低，這可能與生物活性納米HAp粒子對細(xì)胞的刺激相關(guān)。在體內(nèi)實(shí)驗中，將PLGA/HAp、PLGA/CF復(fù)合支架分 別植人兔下頜骨缺損處，于3周后行組織病理學(xué)檢查，結(jié) 果表明，PLGA/HAp復(fù)合支架具有良好的細(xì)胞相容性，能 夠提高成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)新骨形成及礦化。
PCL也是一種可生物降解的高分子聚合物，具有出 色的力學(xué)性能。早在1980年，PCL就已作為手術(shù)縫線在臨 床手術(shù)中應(yīng)用。FURTOS等1241通過靜電紡絲技術(shù)制備了 基于PCL、HAp和阿莫西林的復(fù)合材料，用于牙科和組織 工程中減少細(xì)菌污染和促進(jìn)組織再生。結(jié)果顯示，PCL/ HAp/阿莫西林復(fù)合支架不僅具有良好的細(xì)胞相容性和 促進(jìn)成骨分化的作用，還可以緩釋阿莫西林以達(dá)到抗菌 效果。除靜電紡絲技術(shù)之外，也有學(xué)者通過熔融沉積成 型|251、增材制造1321等方法制備HAp和PCL的復(fù)合材料。
1.3 HAp與無機(jī)材料及有機(jī)材料多元復(fù)合
HAp多元復(fù)合材料能夠結(jié)合無機(jī)材料的多功能性與 有機(jī)材料的高彈性模量，充分發(fā)揮不同類別材料的優(yōu)勢，為骨組織工程材料設(shè)計提供了新的思路。DONG等1271結(jié) 合溶膠-凝膠法和3D打印技術(shù)制備了新型生物活性HAp/CS/Si02復(fù)合支架：復(fù)合支架具有可控的互連多孔結(jié) 構(gòu)，且支架組分中的有機(jī)相和無機(jī)相實(shí)現(xiàn)了納米級的均 勻雜交。相比于CS/Si02支架，HAp/CS/Si02支架吸水率 低、機(jī)械強(qiáng)度高，并且支持小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的黏 附、增殖和成骨分化。近年來，一些研究利用“第四因素”(外界磁
場、電場、光)的作用配合體內(nèi)植人材料，共同促 進(jìn)成骨。ZHAO等1281將原位結(jié)晶和冷凍干燥技術(shù)制備的 磁性Fe304納米粒子和HAp摻人CS/Col有機(jī)基質(zhì)中，制備 了CS/Col/Fe304/HAp復(fù)合支架。在體外實(shí)驗中，該復(fù)合 支架顯示了優(yōu)異的促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖以及成骨分化的 作用；在以顱骨缺損為模型的體內(nèi)實(shí)驗中，CS/C ol/ Fe304/HAp復(fù)合支架與對照組相比具有更好的組織相容 性和更強(qiáng)的促進(jìn)骨再生能力。CS/Col/Fe304/HAp復(fù)合支架的骨再生效應(yīng)可歸因于地磁場和磁性Fe304納米粒子的 相互作用，但關(guān)于磁效應(yīng)的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。多元復(fù)合材料涉及因素復(fù)雜，尤其是在涉及聯(lián)合“第四因 素”共同作用時，需要進(jìn)行更加深人的研究。
2研究熱點(diǎn)前沿
2.1通過制備仿生材料促進(jìn)骨修復(fù)
有關(guān)天然骨的成分和納米結(jié)構(gòu)的深入研究為生物材 料設(shè)計提供了重要的生物學(xué)基礎(chǔ)|35_M|。HAp和Col作為骨 的主要成分，如僅將二者簡單地混合，并無法復(fù)制天然骨 中礦化膠原蛋白的納米級組裝。而通過分子模板誘導(dǎo)生 物礦化的方法能夠?qū)崿F(xiàn)HAp晶體在膠原纖維內(nèi)部和之間 的可控沉積，以模擬天然骨的生物學(xué)特性，減少骨組織工 程材料對純生物提示（例如活細(xì)胞或生長因子）的依賴 性|37_381，從而支持骨的再生。模板誘導(dǎo)的生物礦化已被證 明是制備具有改善的骨傳導(dǎo)性甚至骨誘導(dǎo)性的納米復(fù)合 生物材料的有效途徑。此外，很多研究也通過在HA p中摻雜微量離子[39]、復(fù)制天然
骨表面的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征^及 利用骨組織固有的壓電性1411等方式構(gòu)建仿生生物材料。這些進(jìn)步將使基于支架的骨組織工程療法更加安全、便 捷并降低成本，從而更加滿足臨床轉(zhuǎn)化的需求。
2.2通過控制材料的孔性質(zhì)促進(jìn)骨修復(fù)
支架材料的孔隙控制關(guān)系到血管形成和營養(yǎng)交換，適當(dāng)?shù)目讖健⒖紫堵屎突ヂ?lián)性有利于血管向內(nèi)生長。在 臨界骨缺損修復(fù)中，血管的形成更為重要。LEE等1421將孔 徑為250 pm或500 pm的HAp/Col/CaSKV聚多巴胺復(fù)合 支架植人大鼠的臨界骨缺損區(qū)，并在8周后通過影像學(xué)和 組織學(xué)檢査評估新骨形成。結(jié)果顯示，支架孔徑為500 nm的分組新骨形成更為明顯。但是，這一最佳孔徑 數(shù)據(jù)可能不適用于其它材料，因此，在將每種材料用作骨 組織工程支架之前，應(yīng)具體研究其孔徑的最佳大小。HAN等1431設(shè)計了聚多巴胺/聚賴氨酸涂層功能化的HAp復(fù)合支架用于骨組織的再生：復(fù)合支架具有分層且 互聯(lián)的多孔結(jié)構(gòu)，孔隙率約為66.5%，體外細(xì)胞培養(yǎng)和體 內(nèi)異位骨形成實(shí)驗均證明了這種多孔結(jié)構(gòu)復(fù)合支架具有 優(yōu)異的生物學(xué)性能。
2.3通過調(diào)控材料降解促進(jìn)骨修復(fù)
致密羥基磷灰石塊的降解可能需要數(shù)年甚至數(shù)十年|4'A很難實(shí)現(xiàn)材料吸收速度與新骨生長速度相匹配的 理想目標(biāo)。SU等1451合成了 H A p/Col復(fù)合支架，并將負(fù)載 或不負(fù)載骨形態(tài)生成蛋白-2(bone morphogenetic protein- 2, BM P-2) 的 H A p/C ol 復(fù)合支架分別植人兔股骨缺損 處。結(jié)果顯示，BM P-
2不僅促進(jìn)了骨的形成，還加速了 HAp/Col復(fù)合支架的降解。還有研究表明，溶酶體或癌
第3期魏莉等：羥基磷灰石復(fù)合材料在骨組織工程中應(yīng)用的研究進(jìn)展361
細(xì)胞附近的HAp有快速降解的能力1461，這可能會成為未 來構(gòu)建智能降解材料的研究基礎(chǔ)。
另外，一些聚合物(如聚乳酸)的降解產(chǎn)物為酸性，不 利于局部礦物離子的沉積。ZHANG等[47|通過調(diào)整 PLA/HAp復(fù)合材料中二者的比例改善材料降解部位的 pH值，以創(chuàng)造有益于礦化的局部微環(huán)境。結(jié)果表明，隨 著HAp含量的增加，pH值逐漸升高，當(dāng)PLA與HAp的質(zhì)量 比為2 : 8時，pH值升高到7.39，在體液的正常pH波動范圍 (7.35~7.45)之內(nèi)，可以更好地促進(jìn)骨組織的修復(fù)。
2.4通過3D打印技術(shù)制備材料促進(jìn)骨修復(fù)
口腔頜面部骨組織在解剖形態(tài)與生理功能方面存在 一定的特殊性，傳統(tǒng)的組織工程支架制備方法(冷凍干 燥、靜電紡絲等)難以制備出個性化的骨支架材料。借助 于計算機(jī)輔助設(shè)計以及制造技術(shù)，3D打印既可以制備外 部結(jié)構(gòu)與缺損形狀相匹配的生物材料，也可以打印預(yù)設(shè) 計的表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)。MA等1481根據(jù)兔骨 缺損模型的實(shí)際骨缺損輪廓，通過3D打印技術(shù)構(gòu)建了個 性化的HAp/Col/Ti6Al4V支架。機(jī)械性能測試顯示，HAp/Col/Ti6Al；V^^架具有類似骨骼的楊氏模量，可用于 承重部位的大骨缺損修復(fù)；組織學(xué)評估顯示，HAp/Col/ Ti6Al4V復(fù)合支架顯著促進(jìn)了血管生成和骨整合。
2.5通過改善材料力學(xué)相容性促進(jìn)骨修復(fù)
在負(fù)荷狀態(tài)下，生物材料與周圍組織的彈性形變相 匹配的性質(zhì)和能力稱為力學(xué)相容性1491。骨替代材料應(yīng)具 備力學(xué)相容性，否則有可能導(dǎo)致材料承載作用不足或應(yīng) 力遮蔽性骨吸收。眾所周知，單純的HAp存在斷裂靭性 不足和脆性破壞等問題，極大地限制了其在組織修復(fù)中 的應(yīng)用。因此，一些學(xué)者通過構(gòu)建HAp復(fù)合材料，以改善 HAp的力學(xué)相容性從而提高骨修復(fù)效率。例如，LIAO 等131通過原位合成方法制備了 HAp/藻酸鈉/CS復(fù)合材料，并使用萬能試驗機(jī)對其機(jī)械性能進(jìn)行了評估。結(jié)果顯 示，HAp/藻酸鈉/CS復(fù)合材料的抗壓強(qiáng)度為34.3 MPa，與 在天然松質(zhì)骨組織中觀察到的強(qiáng)度相匹配，符合負(fù)重骨 要求。楊輝等1171制備了SF/HAp復(fù)合材料，其抗壓強(qiáng)度可 達(dá)63 MPa，符合骨組織工程支架機(jī)械強(qiáng)度要求。此外，與 金屬及有機(jī)材料不同，HAp及其復(fù)合材料的納米結(jié)構(gòu)具 有一定特殊性。在植人體內(nèi)后，新生骨組織可向HAp 內(nèi)部的孔隙中生長，導(dǎo)致其強(qiáng)度、剛度逐漸增加|<91。因此，對于HAp及其復(fù)合材料，不僅要考察植人體內(nèi)前的靜 態(tài)力學(xué)相容性，對于植人后的動態(tài)力學(xué)相容性的考察同 樣重要。
3骨組織工程用羥基磷灰石復(fù)合材料產(chǎn)品Collagmft?是一種臨床使用的自體骨移植物的替代品，于1994年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。它是 由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%的HAp、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%的(3-TCP和高 度純化的Col-I組成的混合物，并以無菌凍干的形式提 供。CORNELL等151)1報道了一項Collagraft*用于治療急性 長骨骨折的臨床研究：自1986至1991年共有267例患者進(jìn) 人此項臨床試驗，
所有患者均被隨機(jī)分配接受松質(zhì)骨自 體移植或Collagraft?移植。6個月和12個月的隨訪數(shù)據(jù)表 明，Collagraft?在用于治療急性長骨骨折時與自體移植骨 功能相當(dāng)。
Ossceram? nano是由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6〇%的HAp和質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為40%的(3-TCP組成的安全、可吸收的骨替代材料。組分中的P-TCP分解迅速而HAp卻不易降解1291。若(3-TCP加快了新骨置換速度，HAp仍可維持支架的體積。此外，Ossceram? nano的微孔結(jié)構(gòu)有利于生物材料的離子 交換，大孔結(jié)構(gòu)有利于血管長人，而納米結(jié)構(gòu)可支持骨骼 形成。
Geistlich Bio-Oss?骨填充材料是從天然牛骨中提取 的高純度HAp基生物材料被廣泛地應(yīng)用于牙周骨缺損和頒面外科骨缺損的修復(fù)。在化學(xué)成分上，Bio-Oss?可 與人體骨無機(jī)結(jié)構(gòu)相匹配。此外，Bio-Oss?骨填充材料與 人類多孔骨的宏觀與微觀多孔結(jié)構(gòu)相似，有助于植人處 新骨的形成與生長。
骼金?骨修復(fù)材料由約質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %的HAp和質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為55%的Col-I組成，是骨科和牙科常用的骨替代 材料。通過在體外模擬生物礦化和自組裝過程，骼金*模 仿了天然骨的成分和微結(jié)構(gòu)特征，其中的HAp晶體有序 生長在膠原纖維的間隙。此外，骼金?的力學(xué)性能與松質(zhì) 骨類似，降解速率與新生骨組織的生長速度相匹配，具有 良好的生物學(xué)性能。
其它商品化的HAp復(fù)合材料的名稱、成分、用途已 在表2中列出。雖有一些臨床研究報道了特定HAp復(fù)合 材料用作骨移植替代產(chǎn)品的療效，但這些基本都是觀察 性研究，總的來講，仍然缺乏針對某種產(chǎn)
品的高質(zhì)量的臨 床證據(jù)'
4總結(jié)與展望
目前,HAp材料在骨組織工程中已顯示出不可替代 的地位。但是，由于其固有的脆性、低強(qiáng)度、功能單一等 弊端，極大地影響了HAp材料的骨修復(fù)的效果。通過將 HAp與其它材料復(fù)合，可以極大地提升材料性能。本綜 述不僅分類闡述了用于骨再生的HAp復(fù)合材料的研究現(xiàn) 狀，還聚焦于提升H A p復(fù)合材料骨修復(fù)效率的研究熱點(diǎn)。在未來的研究中，還需更加關(guān)注HA p復(fù)合材料植人 體內(nèi)后引發(fā)的免疫反應(yīng)，從而為促進(jìn)傷口愈合和組織再
