VAPB與肌萎縮側索硬化癥

腦與神經疾病雜志2018年第26卷第9期

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·綜 述·

VAPB與肌萎縮側索硬化癥

宋彬彬 李 闊 徐 暢 馬正君 金 哲 王進堂 白旭晶 楊 璇 于 佳

中圖分類號：R744.8 文獻標識碼：A 文章編號：1006-351X（2018）09-0587-06

肌萎縮側索硬化（amyotrophic?lateral?sclerosis，ALS）是

一種主要累及大腦皮質、腦干和脊髓等區域的運動神經元的

。ALS發病率約為2/10萬~4/10萬，中老年；②中間的卷曲螺旋結構域（central?coiledcoil?domain，

神經變性疾病

［1］［9］

發病多見，臨床上主要表現為進行性加重的骨骼肌無力、萎CCD，158-211AA），可能與VAMP結合，參與調控囊泡運輸

縮、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征等癥狀，生存期通常為

［2］

。絕大多數ALS病例為散發性，病因不明；僅5%~10%

3~5年

種含有FFAT結構域（酸性區中2個苯丙氨酸小基序）的蛋

白之間的相互作用，且可被剪切后分泌到細胞外發揮配體功

能

［10］

；

③C末端跨膜結構域（transmembrane?domain，TMD，220-

243AA），該區域具有GXXXG基序，參與卷曲螺旋結構與細胞

。。已被發現的

雙層膜脂質的相互作用，并可能介導VAPB的二聚化

［11］［3］

3.?VAPB分布家族性ALS相關基因有數十個，其中包括囊泡相關膜蛋白相

除加州海兔中VAP主要表達于神經系統外，VAPB在腦、關蛋白B（vesicle?associated?membrane?protein?associated?protein?B,?

骨骼肌、肝臟、心臟和肺等多種組織中廣泛表達，且在內質VAPB）

網（endoplasmic?reticulum，ER）、高爾基體及內質網-高爾

基體之間（ER-Golgi?intermediate?compartment，ERGIC）和質

，但在不同物種中亞細胞定位稍有所不同：

膜上都有分布

［11］

人、鼠和哺乳動物細胞中中VAPB主要分布在內質網，也存

［12-15］［16］

；果蠅中富集于神經肌肉接頭；

在于ERGIC和高爾基體

的病例為家族性，且多為常染色體顯性遺傳

［4］

。本文將對VAPB的結構和功能及其與ALS的相關

性和可能致病機制方面的研究進展作一綜述。

一、VAPB的表達、結構與分布

1.?VAPB表達

VAPB屬于囊泡相關膜蛋白VAMP相關蛋白家族（VAP/

VAP33），VAP主要包含VAPA、VAPB和VAPC三種亞型，

VAPA和VAPB包含約60%相同序列，VAPC是VAPB的剪

接變體。VAPB及其同源蛋白存在于所有真核生物中，高度

保守，具有相似的結構和功能，但具有不同命名

［5］

。VAPB在不同物種中分布

植物擬南芥中主要定位于胞膜

［8］

差異提示其可能具有多種生物學功能。

二、VAPB的功能

VAPB不僅是與囊泡功能相關蛋白，還可調節內質網形

態結構及功能，且其MSP結構域可與大量含有FFAT修飾及

FFAT樣修飾的胞內蛋白相互作用，介導內質網與多種細胞內

膜結構形成緊密接觸，從而廣泛調節胞內多種結構形成及生

。。

理過程

［11,17］［8］

1.?調節囊泡運輸2.?VAPB結構

囊泡是細胞內物質（膜蛋白、脂類、神經遞質、激素、VAPB蛋白大小約為33KDa，主要由3個結構域組成：

酶和細胞因子等）定向運輸的載體。很多物質需要在特定位①N末端的主要精子蛋白結構域（major?sperm?protein，MSP，

置發揮功能，如膜蛋白需要轉運到結構位點，胞外葡萄糖需1-125AA），由于其與線蟲MSP蛋白相似而得名，高度保守，

要轉運到胞內，神經遞質需要擴散到鄰近的神經細胞，而這形成免疫球蛋白樣β層狀結構，該區域介導了VAPB與多

些物質一般不能直接穿過胞膜，主要通過囊泡運輸完成轉運。

VAPB可與囊泡轉運關鍵因子VAMP相互作用來調節細胞內

囊泡的運輸，主要表現為參與神經遞質的釋放和葡萄糖的轉

運。早在1995年Skehel等

［18］

研究發現，加州海兔中央神經

系統中VAP33與VAMP存在相互作用，將感覺神經元和運動

神經元體外共培養后在感覺神經元突觸前顯微注射VAP33特

異性抗體，可觀察到運動神經元興奮性突觸后電位減弱，說

明突觸囊泡神經遞質的釋放需要VAP33的調節。另外，細胞

對葡萄糖的攝入需要借助細胞膜上的葡萄糖轉運體（gluco?

transporter，GLUT），而VAPB可協助儲存GLUT的囊泡從

，一般

可在VAPB前加物種名縮寫以區分，如人中為hVAPB；大

，但也有部分其他命名方式，如果蠅中為

鼠中為rVAPB

［6］

DVAP-33A；秀麗隱桿線蟲為VPR-1

［7］

；酵母中為Scs2p；

植物擬南芥為甘露醇誘導的膜相關蛋白（membrane-associated?

mannitol-induced，MAMI-30）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81601117）；國家留學基金

國家公派訪問學者項目（2）；北京市自然科學基金資

助項目（7152077）；北京市百千萬人才工程資助項目（2017A14）；

北京市科技新星計劃資助項目（Z1811000）；北京市衛生系統高層

次衛生技術人才資助項目（2015-3-117）;北京老年醫院院內課題

（2016bjlnyy-青-5、2017b；Inyy-青-2）

作者單位：100095 北京，北京中醫藥大學附屬北京老年醫院老年病

臨床與康復研究所

通信作者：于佳，Email：jyu319@

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胞質轉移到細胞膜上來調節葡萄糖的轉運。Foster等發

［19］

現，大鼠骨骼肌肌原細胞L6和脂肪細胞3T3-L1中，過表達

VAP33可引起胰島素依賴的胞質中GLUT4到胞膜的囊泡運輸

減弱。

2.?調節內質網形態結構

內質網是胞質內精細的膜結構，可根據細胞生理需求發

生形態和結構的動態變化。VAPB主要位于內質網；脂質轉

移結合蛋白Nir家族蛋白高度保守，主要位于高爾基體，但

內質網中部分存在。VAPB可與Nir家族蛋白Nir2的FFAT

修飾結合后相互作用引起內質網結構的重排和完整性改變。

Amarilio等

［13］

研究發現，Hela細胞中過表達野生型VAPB

和Nir2會在細胞核附近產生較大的異構顆粒，其中VAPB

和Nir2及內質網伴侶分子-蛋白質二硫鍵異構酶（protein-

disulfide?isomera，PDI）明顯共定位，ER中蛋白輸出減弱，

提出VAPB-Nir2相互作用可誘導ER結構重塑，調節其形態

和結構。

3.調節內質網功能

脂質代謝，內質網中存在多種與脂類代謝相關酶，是脂

類代謝的重要場所，VAPB的MSP結構域與帶有FFAT基序

的脂類結合蛋白、脂類運輸蛋白和脂類感知蛋白相互作用，

參與調節內質網中脂類代謝和運輸的重要功能

［11］

。過氧化物

酶體（peroxisomes，PO）具有多種酶活性，是可調節細胞內

脂質代謝和活性氧平衡等功能的細胞器。PO與ER間相互作

用可調節不飽和脂肪酸、醚磷脂和甾醇的生物合成和代謝

［20］

。

Costello等

［21］

發現體外培養的HePG2和COS-7細胞中分別

共轉染VAPB和ACBD5可使PO定位于ER附近，增加PO與

ER的相互作用。HePG2細胞中同時敲減VAPB和ACBD5表

達會明顯減弱PO與ER間相互作用；成纖維細胞中單獨敲減

ACBD5可增加PO運動性，減弱PO-ER間作用，抑制脂質從

ER向PO運輸，從而減少PO膜的延伸性，影響PO結構形成。

而表達人工合成的PO-ER連接物可以恢復PO膜的延伸缺陷。

且ACBD4亞型2與VAPB相互作用也可調節PO-ER間相互

作用

［20］

。故VAPB可通過與PO膜蛋白ACBD5、ACBD4的

FFAT樣修飾區域相結合而調節PO-ER的直接相互作用，影

響PO膜結構的形成，進而可調節脂質代謝功能。

鈣穩態，內質網是胞內鈣庫，其儲備的鈣離子可以釋放

到細胞質中廣泛參與細胞的增殖、分化、發育和死亡等各

種生理和病理活動。而VAPB參與調節內質網-線粒體相

關的鈣穩態。研究發現，VAPB可與線粒體膜蛋白RMDN3/

PTPIP51（regulator?of?microtubule?dynamics?3）相結合，形成

內質網與線粒體間緊密聯系，并通過影響鈣離子通道IP3R

和VDAC1（voltage?（inositol?1,4,5-trisphosphate?receptor）

dependent?anion?channel）的活性調節內質網與線粒體間鈣離

子交換和細胞內鈣穩態

［22］

。HEK293細胞中敲減VAPB或

者PTPIP51后可減弱內質網-線粒體間聯系，使線粒體中

鈣離子水平減少而刺激自噬體形成，而過表達VAPB或者

PTPIP51會加強內質網-線粒體間聯系，使內質網中鈣離子

更多的進入線粒體后可抑制rapamycin或Torin1誘導的自噬，

腦與神經疾病雜志2018年第26卷第9期

而不能減弱饑餓誘導的自噬，說明VAPB可調節胞內鈣穩態，

且線粒體中鈣離子水平與自噬體形成有關，其具體機制有待

深入研究

［23］

。

內質網蛋白質內穩態，細胞中大部分蛋白質在內質網中

合成、加工及折疊，而蛋白質在翻譯、折疊和修飾過程中都

可能出現錯誤，使部分蛋白質不能形成正確構象和功能，錯

誤折疊蛋白可被識別并經內質網相關蛋白質降解途徑（ER-

associated?protein?degradation，ERAD）降解，此過程可稱為

內質網質量控制。而當胞質內錯誤折疊或未折疊蛋白的過

量積累和鈣紊亂時會發生內質網應激（endoplasmic?reticulum?

atress，ER?stress），引起未折疊蛋白反應（unfold?protein?

respon，UPR）。ERAD和UPR是細胞的一種自我保護機制。

而內質網蛋白VAPB可調節內質網質量控制過程和UPR

［24］

。

Moustaqim-Barrette等

［25］

研究發現果蠅中VAPB缺失使內質

網蛋白質量控制受損，表現為Chaoptin和CD8等蛋白在胞質

積累，內質網擴張，ER?stress標志蛋白XBP1和Bip表達增

加，內質網膜蛋白Osbp移位到高爾基體；而過表達野生型

VAPB可緩解VAPB缺失引起的ER?stress，提出VAPB對內

質網蛋白的質量控制調控可能是通過與脂質結合蛋白Osbp相

互作用使其定位改變進行的。Gkogkas等

［26］

研究發現VAPB

可通過調節UPR關鍵感受蛋白ATF6活性選擇性調控XBP1

及ERAD相關基因的表達。在HEK293和NSC34細胞中分別

過表達野生型VAPB可抑制ATF6的轉錄活性，敲減內源性

VAPB可增加ATF6/XBP1依賴的轉錄。而VAPB對ATF6的

活性抑制作用可能是通過負調控其從內質網向高爾基體的運

輸引起的

［26］［15］

。另外，Kanekura等發現NSC34細胞中過

表達野生型VAPB可以提高IRE1對XBP1的剪切活性，激活

XBP1的表達，引起UPR；敲減內源性VAPB可以抑制DTT?

或thapsigargin誘導的ER?stress。故VAPB可參與ERAD和

UPR對內質網蛋白質內穩態的調控過程。

4.調節細胞形態和結構

調節核膜形成，Tran等

［27］

研究發現HeLa細胞中

VAPB可維持ERGIC的形態及逆向運輸功能，調控核孔蛋白

emerin（EMD）等膜蛋白（nucleoporins，Nups）和核內膜蛋白

通過ERGIC從內質網向核膜的轉運，減弱VAPB使二者滯留

在ERGIC而影響核膜正常形成。Hantan等

［28］

進一步研究提

出VAPB可與Rab3?酶激活因子Rab3GAP1（GTPa?activating?

protein?1）的FFAT樣修飾區域直接結合，而Rab3GAP1又

可與ERGIC標志蛋白ERGIC-53相互作用，通過VAPB?

-Rab3GAP1-ERGIC53運輸核膜蛋白通路可調控核膜的形成。

調節高爾基體膜形成，細胞內脂質可通過囊泡和非囊泡

方式在細胞器間運輸，這對于維持細胞膜結構非常重要，如

內質網與高爾基體間脂質運輸對于高爾基體膜組成很關鍵。

而VAPB可以調節內質網和高爾基體之間的脂類轉移、膜蛋

白運輸及高爾基體膜形成。Peretti等

［29］

研究發現，VAPB

與高爾基體膜上Nir2結合后實現磷脂酰肌醇/磷脂酰膽堿

從內質網（phosphatidylinositol/?phosphatidylcholine，PI/PC）

到高爾基體的轉運，轉移到高爾基體上的PI磷酸化后生成

腦與神經疾病雜志2018年第26卷第9期

PI4P（Phosphatidylinositol?4-Phosphate），招募氧固醇結合蛋

白（oxysterol-binding?protein，OSBP）和神經酰胺轉運蛋白

（ceramide-transfer?protein，CERT），OSBP和CERT的FFAT

區域可與內質網上的VAPB相連，OSBP激活CERT，活化的

CERT可使神經酰胺從內質網轉移高爾基體，并在高爾基體

生成單酰甘油和鞘磷脂，這說明VAPB調節內質網與高爾基

體間脂質運輸以及高爾基體結構和功能的完整性

［30］

。

調節樹突形成，VAPB參與調控神經元內的膜成分由胞

體向樹突轉運及樹突形態。Kuijpers等

［31］

研究發現VAPB?

可與Yip1-interacting?factor?homologue?A（YIF1A）相互作用，

YIF1A主要位于ERGIC，可在內質網和高爾基體間循環，是

早期分泌通路中關鍵組分。VAPB跨膜區域可與YIF1A蛋

白?C端跨膜區域相結合，調控YIF1A在內質網、ERGIC和

高爾基體間定位。培養的大鼠海馬神經元中VAPB水平下降

時YIF1A在ERGIC和高爾基體定位增加；過表達VAPB時，

YIF1A分散于神經元胞體，且在ERGIC和高爾基體定位減

少。另外，VAPB和YIF1A表達水平可調控大鼠海馬神經元

胞體中膜蛋白向樹突的運輸，影響樹突發育，調節其長度和

分支的數量。體外培養5d的神經元中敲減VAPB或YIF1A時，

軸突和樹突長度都顯著減小；19d后，樹突長度和分支數量

下降更加明顯。

調節神經肌肉接頭形成，果蠅中VAPB主要位于神經肌

肉接頭，可以調節突觸的形成，影響神經肌肉接頭中終扣

（bouton）的大小和數量。VAPB表達減弱時突觸終扣數量下

降，體積增加，而VAPB表達增強則終扣數量增加，體積減小。

VAPB表達水平可能是通過影響微管結構和突觸前膜的出芽

引起突觸終扣數量和體積的變化。而且VAPB表達下降還可

負調控突觸后神經遞質受體成簇而減弱對神經遞質的敏感性，

影響神經肌肉接頭的生理功能

［16,32］

。

5.?VAPB的配體功能

VAPB的MSP結構域可被剪切分泌到細胞外發揮配體功

能。人、果蠅和線蟲中均可檢測到MSP片段。人血清中MSP

可與內皮細胞中Eph受體結合，參與調節血管生成

［33］

；果蠅

中MSP可調節神經肌肉接頭中谷氨酸受體成簇信號及細胞興

奮性

［32］［48］［49］［50］

；MSP可與Eph受體結合可誘導線蟲卵母細胞成熟、NSC34細胞、C2C12細胞等中都發現

和子宮肌肉收縮過表達VAPB?P56S可在胞質中形成不溶性聚集物，這是由于

［5,34］

。線蟲神經元分泌到胞外的MSP片段還

可通過與肌肉中SAX-3?Robo受體結合，抑制CLR-1?Lar受

體作用，進一步調節肌動蛋白相關蛋白Arp2/3（actin-related?

protein?2/3）的功能來影響橫紋肌中線粒體運輸定位、形態及

功能，對于肌肉能量代謝有重要作用

［7,35］

。

三、VAPB與神經退行性疾病的相關性

1.家族性ALS

ALS患者中10%具有遺傳性，為家族性ALS。目前發現

20多種基因突變與fALS發生相關

［36］

，其中主要包括VAPB

的三種突變型：P56S、T46I和V234I，也稱ALS8。ALS8患者

數量較少，主要為VAPB?P56S突變型，突變發生在VAPB?MSP

區域。2004年在一個巴西ALS8家系中首次報道VAPB?P56S

是其致病基因

［12］［37］［38］［39］

。隨后在德國、英國和日本的

589

ALS患者中均可發現來源于VAPB?P56S的ALS8。最近，Li等

［40］

通過全外顯子組測序技術首次在中國ALS患者中發現了以疼

痛或震顫起病的非典型ALS8家系，致病基因為VAPB?P56S。

Chadi等

［41］

調查來自巴西的39位fALS患者發現VAPB?P56S

突變類型具有較高的比例（43.6%），C9orf72突變占12.8%，

SOD1?L145S?突變占7.7%。Mitne-Neto等

［42］

研究發現來源于

P56S突變攜帶者的誘導多能干細胞（iPSC）中VAPB?mRNAs

水平沒有明顯變化，但VAPB蛋白水平明顯下降，說明VAPB

突變可能調節蛋白表達的轉錄后水平。

VAPB?T46I突變發生在MSP區域。Chen等

［38］

在英國

fALS患者中發現VAPB?T46I突變。

VAPB?V234I突變發生在TMD區域。Van?Blitterswijk

［43］

等發現1例VAPB?V234I的荷蘭fALS患者，且伴隨C9orf72

重復擴張序列。

2.散發性ALS

Anagnostou等

［44］

研究發現sALS患者脊髓運動神經元

中VAPB?mRNA及蛋白表達水平顯著下降。Deidda等

［45］

檢

測sALS患者外周血白細胞（peripheral?blood?leukocytes，PBL）

和腦脊液（cerebrospinal?fluid，CSF），發現CSF中VAPB剪

切分泌的MSP片段減少，而PBL中沒有明顯變化，說明延髓

發病sALS患者腦中VAPB加工和分泌過程異常。

3.其他神經退行性疾病

Kun-Rodrigues等

［46］

通過外顯子測序發現VAPB?ΔV25

突變型與帕金森病（Parkinson's?dia，PD）相關。研究發

現1位44歲白種英國人為VAPB突變攜帶者，41歲出現左

臂震顫、肩膀僵硬并且執行功能減弱，臨床檢查發現身體左

右不對稱震顫麻痹（左>右），且左邊突觸前多巴胺更加缺乏，

被診斷為青年型帕金森病（young-ont?Parkinson's?dia，

YOPD）。

四、VAPB參與ALS的可能機制

1.不溶性蛋白聚集和降解異常

細胞的正常生理功能需要蛋白合成與降解維持內穩態，

胞質中不溶性蛋白聚集體的出現是ALS標志性病變。研究發

現在人的脊髓運動神經元

［47］［24］［5］

、小鼠、果蠅和培養的

Hela細胞

VAPB?P56S突變蛋白因其空間構象易于發生寡聚化，并且招

募內源野生型VAPB使其陷落在聚集體內

［51］

，而后可能通過

VAPB功能缺失

［52］［53］

或毒性獲得而與ALS發生相關。而且

果蠅中發生VAPB同源蛋白DVAP?V260I突變也會引起不溶性

蛋白積聚，神經肌肉接頭異常，使果蠅活動和生存能力下降

［53］

。

泛素蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome?system，UPS）

和自噬-溶酶體系統是胞內蛋白質降解的主要途徑。ALS中

胞質內不溶性蛋白聚集體產生可能是由于蛋白降解水平異常。

Chattopadhyay等

［54］

發現N2A細胞中過表達VAPB?V234I雖

不能形成明顯積聚但泛素聚集，可能是UPS阻止了蛋白積聚

體的產生。而COS-7細胞中過表達VAPB?P56S會明顯增加泛

素積累，部分泛素與VAPB?P56S共定位，但蛋白酶體活性受

590

損可能減弱蛋白質降解。Larroquette等研究發現純合

［55］［56］

VAPB?P56S?knock-in?ALS小鼠模型脊髓運動神經元中出現泛

素化的VAPB?P56S蛋白積聚，且早期自噬體標志蛋白LC3和

P62表達水平提高，并與VAPB?P56S在胞質中共定位。Aliaga

等

［57］［47］

構建的VAPB?P56S轉基因小鼠模型皮質運動神經元胞。Hela細胞中敲減內源性VAPB會減少高爾

體中也發現泛素陽性和P62陽性積聚，且P62與VAPB?P56S基體膜上PI4P、單酰甘油（diacylglycerol，DAG）和鞘磷脂

積聚共定位，表達水平明顯增加。這提示VAPB突變產生異（sphingomyelin，SM）等蛋白水平，使高爾基體膜脂質組成受

常積聚，并伴隨UPS和自噬水平改變而與ALS發生相關。損，引起強烈的高爾基體片段化或分裂

2.內質網應激（ER?Stress）和未折疊蛋白反應（UPR）增強

一定條件下細胞質中出現未折疊或錯誤折疊蛋白積聚可

引起ER?stress和UPR。VAPB突變產生積聚可通過ER?stress

和UPR引起細胞凋亡。VAPB?P56S?knock-in?ALS小鼠模型

的脊髓運動神經元中，ER?Stress標志物PDI、GRP78/Bip和

p-eIF2α表達增加，提示內質網應激反應增強，可引起運動

神經元凋亡

［56］

。VAPB?P56S轉基因小鼠模型皮質運動神經元

中，ER?Stress和UPR明顯增強，引起促凋亡因子CHOP上

調，抗凋亡因子Bcl-2表達下降，細胞逐步變性損傷。而脊

髓運動神經元中VAPB?P56S突變引起C-bouton形態改變，細

胞興奮性異常

［57］

。果蠅腦中過表達DVAP?P58S后Bip表達

水平顯著增加，引起UPR

［5］

。培養的小鼠原代運動神經元中

用eIF2α抑制劑salubrinal處理后發現過表達野生型或突變

型VAPB引起的細胞死亡數量減少

［58］

。

3.線粒體異常和鈣紊亂

線粒體是胞內ATP產生的重要場所，可提供能量且維持

鈣穩態，調節細胞凋亡。線粒體被認為是高度動態的細胞器，

其形態、分布和數量時刻處于變化中，線粒體運輸過程需要

在小蛋白馬達幫助下沿著軸突完成，且VAPB可調節線粒體

順向運輸。線粒體Rho?GTP酶（1Miro1）是定位于線粒體外膜，

Miro1可以與驅動蛋白（kinesin-1）和微管蛋白（tubulin）相

結合使線粒體附著于微管，調節線粒體順行軸突運輸。Miro1

也是胞質鈣離子水平感受蛋白，VAPB可調控內質網、細胞

質及線粒體之間鈣離子內穩態而影響線粒體功能。大鼠皮質

神經元中過表達VAPB?P56S可提高靜息狀態下胞質鈣離子水

平，通過Miro1誘導線粒體與微管分離而干擾線粒體順行軸

突運輸

［59］

。線蟲神經元中VAPB?P56S突變使MSP分泌受阻，

會引起肌肉中線粒體體積變小或出現較大空泡，定位改變，

ATP產生受損

［7］

。故VAPB可通過影響線粒體功能而與疾病

發生相關。

4.高爾基體結構和功能異常

高爾基體是由數個扁平囊泡組成的獨特細胞器，主要將

內質網合成的蛋白質進行進一步加工，分類和包裝，并分泌

到細胞內外特定部位，可以組裝并運輸突觸囊泡前體。ALS

患者運動神經元中，高爾基體片段化（分裂、斷開）或萎縮

，這種病理變化出現在家族性和散發性患者的（膜含量減少）

脊髓、腦干和皮質運動神經元中。且高爾基體片段化發生在

ALS患者發病早期，損傷細胞內蛋白的加工、分類和運輸過程，

并且激活凋亡通路，引起軸突變性和細胞死亡

［60］

。而VAPB

可調節高爾基體結構和功能：運動神經元樣細胞NSC34中過

腦與神經疾病雜志2018年第26卷第9期

表達VAPB?P56S突變會引起VAPB積聚并且與高爾基體緊密

相連；大鼠海馬神經元中過表達VAPB?P56S會干擾ER-

［61］

ERGIC-Glogi間脂質和膜蛋白運輸

［31］

，且過表達VAPB?P56S

或敲減內源性VAP均可觀察到少量（15%或10~20%）高爾

基體片段化

［29］

，干擾其分泌功能，

使高爾基體向質膜、內體、溶酶體及內質網轉運蛋白質受到

抑制，但內質網向高爾基體轉運蛋白質沒有明顯影響，說明

VAPB對高爾基體運輸通路有多效調節作用。

小 結

內質網蛋白VAPB廣泛分布于真核細胞，且具有調控囊

泡運輸、脂質代謝、內質網結構和功能、神經肌肉接頭形成

及分泌MSP配體等重要功能。家族性和散發性ALS患者中可

發現VAPB突變或者表達水平改變。突變的VAPB在細胞質

中異常積聚，可能通過功能缺失或者毒性獲得而引發運動神

經元變性死亡，而且VAPB可通過MSP區域與含有FFAT序

列的蛋白結合，從而連接內質網與多種胞內結構的相互作用，

故VAPB表達異常可能會引起運動神經元或肌肉中線粒體和

高爾基體等亞細胞結構功能障礙而與ALS相關。隨著神經生

物學、遺傳學和電生理等研究技術發展可深入研究VAPB的

結構功能及其與ALS的關系，以期為ALS的臨床研究提供思

路和參考。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2018-01-10）