地舒單抗注射液生物類(lèi)似物臨床試驗(yàn)(惡性腫瘤適應(yīng)癥)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)

2023年12月27日發(fā)(作者：恥辱的意思)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

附件1

地舒單抗注射液生物類(lèi)似藥（惡性腫瘤適應(yīng)癥）臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

一、概述

地舒單抗（Denosumab）是在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)的全人單克隆免疫球蛋白G2 (IgG2) 抗體，作用于核因子κB受體激活因子（RANK）配體。該品種由美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)上市，根據(jù)適應(yīng)癥不同，有兩個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品，商品名分別為：XGEVA?（70mg/ml，120mg:1.7ml）和PROLIA?（60mg/ml，60mg:1ml）。在全球范圍內(nèi)，地舒單抗以商品名XGEVA?（以及在日本以商品名RANMARK?）獲批用于多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件（skeletal-related

event，SRE）的預(yù)防，以及骨巨細(xì)胞瘤 (giant cell tumor of bone，GCTB) 成人和骨骼成熟的青少年患者的治療。在一些國(guó)家，XGEVA?還被批準(zhǔn)用于雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥的治療[1]。地舒單抗以商品名稱(chēng)PROLIA?獲批用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

2019年5月地舒單抗在中國(guó)大陸獲批上市[2]，商品名為安加維?，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長(zhǎng)骨且體重≥45 kg）的青少年患者。

地舒單抗序列的中國(guó)專(zhuān)利將于2022年到期，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)紛紛加入其生物類(lèi)似藥的研發(fā)。本文在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指導(dǎo)原則”）基礎(chǔ)上，結(jié)合地舒單抗的特點(diǎn)，重點(diǎn)探討當(dāng)前普遍關(guān)注的臨床研究策略和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題，以期為國(guó)內(nèi)地舒單抗生物類(lèi)似藥的臨床研發(fā)提供參考。本文僅討論應(yīng)用于腫瘤患者的XGEVA?生物類(lèi)似藥的研發(fā)考慮。

1

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

二、地舒單抗生物類(lèi)似藥臨床研究策略

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，生物類(lèi)似藥研發(fā)總體思路是通過(guò)系統(tǒng)的比對(duì)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，證明候選藥與原研藥的相似性，支持其安全、有效和質(zhì)量可控等方面與原研藥的相似性。依據(jù)逐步遞進(jìn)的原則，分階段進(jìn)行藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)研究。進(jìn)行地舒單抗生物類(lèi)似藥臨床研發(fā)的首要前提是已通過(guò)前期藥學(xué)和非臨床比對(duì)試驗(yàn)證明候選藥與原研藥相似，在此基礎(chǔ)上方可按照生物類(lèi)似藥的路徑開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)（PK）比對(duì)試驗(yàn)和臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)。

原則上，藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)需要進(jìn)行1項(xiàng)健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究，驗(yàn)證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對(duì)研究需選擇國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批適應(yīng)癥人群，與原研藥進(jìn)行1項(xiàng)“頭對(duì)頭”比較的臨床等效性研究以支持其注冊(cè)上市。按此臨床研發(fā)思路，完成單個(gè)適應(yīng)癥的臨床比對(duì)研究，可尋求外推其它相同作用機(jī)制適應(yīng)癥，同時(shí)應(yīng)考慮其與原研藥的整體相似性。

三、地舒單抗臨床研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)

生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計(jì)。臨床研究中應(yīng)采用與國(guó)內(nèi)進(jìn)口相同來(lái)源的原研藥作為對(duì)照。如果選擇其他來(lái)源的原研產(chǎn)品，應(yīng)提供與國(guó)內(nèi)進(jìn)口地舒單抗原研藥的可比性證據(jù)。

（一）藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)研究

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：地舒單抗半衰期較長(zhǎng)，平均消除半衰期為28天，且具有潛在免疫原性等特征，建議采用單次給藥的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)其PK特征的相似性。

研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間PK特征的一致性，僅選擇健康成年男性志愿者是可行的。由于地舒單抗的清除率和分布容積受體重影響，建議盡量控制受試者體重在相對(duì)較窄的范圍內(nèi)。

劑量及給藥途徑：選擇的給藥劑量應(yīng)能敏感地分辨候選藥和原研藥PK特征差異。地舒單抗劑量低于60 mg時(shí)呈非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，但在更高劑量下地舒單2

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

抗暴露與劑量呈大致的比例性升高。因此，推薦采用實(shí)際應(yīng)用中的給藥劑量，即：120mg/1.7ml/次，皮下注射。建議選擇統(tǒng)一的注射部位。

終點(diǎn)指標(biāo)與界值：PK比對(duì)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇是等效性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，AUC0-∞和Cmax是判斷生物等效性的主要參數(shù)。但是在生物類(lèi)似藥的生物等效性評(píng)價(jià)中，選擇AUC0-t還是AUC0-∞作為終點(diǎn)尚未形成一致意見(jiàn)。FDA在其生物類(lèi)似藥指導(dǎo)原則中靜脈給藥傾向于選擇AUC0-∞作為主要研究終點(diǎn)[5]。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為AUC0-t是通過(guò)實(shí)際測(cè)量值計(jì)算獲得的，考慮到生物類(lèi)似藥藥代動(dòng)力學(xué)的特性和實(shí)際研究過(guò)程中取血點(diǎn)設(shè)置的相關(guān)性，推薦AUC0-t和Cmax作為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)，AUC0-∞、、tmax、Vd和t1/2作為次要研究終點(diǎn)重點(diǎn)進(jìn)行比較分析。等效性界值建議設(shè)定為80%-125%。

樣本量：通常90%置信區(qū)間可接受的等效性判斷界值為80%-125%，估算樣本量時(shí)把握度可以取80%及以上。還應(yīng)結(jié)合原研藥既往信息及藥代參數(shù)變異情況綜合考慮。

（二）臨床有效性比對(duì)研究

XGEVA?在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為：1、多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件的預(yù)防；2、不適合手術(shù)的骨巨細(xì)胞瘤成人和骨骼成熟的青少年患者的治療；3、雙膦酸鹽難治的惡性腫瘤高鈣血癥的治療。目前安加維?在中國(guó)僅獲批用于骨巨細(xì)胞瘤適應(yīng)癥，但考慮骨巨細(xì)胞瘤患者數(shù)量較少，進(jìn)行臨床有效性比對(duì)研究實(shí)施困難較大，建議在實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行地舒單抗生物類(lèi)似藥臨床比對(duì)研究。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床比對(duì)研究的主要目的是證明生物類(lèi)似藥與原研藥臨床療效的相似，推薦采用等效性設(shè)計(jì)，以進(jìn)口原研藥為對(duì)照，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)。

給藥方案/劑量：建議按原研藥境外說(shuō)明書(shū)中批準(zhǔn)的給藥方案和劑量給藥，即：120mg/1.7ml/次，每四周一次，皮下注射。主要終點(diǎn)指標(biāo)：主要研究終點(diǎn)的選擇應(yīng)基于能敏感甄別出候選藥與參照藥的臨床療效差異。多種骨代謝生化指標(biāo)，如I型膠原C端肽（CTx）、I型膠原N端肽（NTx）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）3

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

等，可用于評(píng)價(jià)骨代謝狀態(tài)。在多項(xiàng)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床研究中，經(jīng)尿肌酐校正的尿NTx（uNTx/uCr）已被證明與骨相關(guān)事件的發(fā)生具有相關(guān)性[6-9]。XGEVA?的注冊(cè)研究選取的主要終點(diǎn)為至首次SRE時(shí)間。由于觀察到該終點(diǎn)差異的觀測(cè)周期長(zhǎng)，所需樣本量較大，因此在地舒單抗生物類(lèi)似藥研發(fā)的研究中可采取療效替代終點(diǎn)，即骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)uNTx/uCr距基線(xiàn)值變化的百分比作為主要終點(diǎn)。參考原研藥臨床研究資料，在地舒單抗給藥后，uNTX/uCr快速、持續(xù)降低，尤其在第13周左右時(shí)，uNTX/uCr降幅最大。由此推薦選擇第13周uNTx/uCr距基線(xiàn)值變化的百分比作為主要終點(diǎn)。

不同原發(fā)部位的實(shí)體瘤患者uNTX/uCr基線(xiàn)值可能存在較大差異，由此導(dǎo)致主要終點(diǎn)測(cè)量值變異大。因此，如III期研究入組多種瘤種，應(yīng)關(guān)注主要終點(diǎn)測(cè)量值的變異情況。等效性界值和樣本量：生物類(lèi)似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的效應(yīng)量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區(qū)間進(jìn)行估算，并結(jié)合臨床意義進(jìn)行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據(jù)于原研產(chǎn)品與標(biāo)準(zhǔn)治療（或安慰劑）隨機(jī)對(duì)照優(yōu)效性研究的Meta分析結(jié)果得出。納入Meta分析文獻(xiàn)的選擇、分析結(jié)果的利用等需要綜合考慮目標(biāo)適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐、種族差異、樣本量可行性等因素。

根據(jù)XGEVA?臨床研究數(shù)據(jù)中XGEVA?與唑來(lái)膦酸兩組第13周uNTx/uCr（對(duì)數(shù)化）較基線(xiàn)變化的結(jié)果，結(jié)合臨床意義以及實(shí)踐操作的可行性，建議等效性界值取值為0.135。考慮到臨床比對(duì)研究中公共標(biāo)準(zhǔn)差相對(duì)XGEVA?研究的公共標(biāo)準(zhǔn)差可能較小，因此在計(jì)算樣本量時(shí)可以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，把握度一般設(shè)置在80%以上，基于上述參數(shù)對(duì)樣本量進(jìn)行合理的估算。

（三）其他需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題

1. 安全性和免疫原性研究

免疫原性研究應(yīng)貫穿在生物大分子藥物整個(gè)研發(fā)過(guò)程中。免疫原性主要通過(guò)檢測(cè)抗藥抗體（anti-drugs antibodies, ADA）和中和抗體（Nab）的發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)。

免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測(cè)方法的敏感性、特異性及藥物耐受性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時(shí)間、合并用藥以及合并的疾病等。通常，臨床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）與臨床有效性比對(duì)4

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

研究在同一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行。推薦所有受試者均應(yīng)進(jìn)行免疫原性的考察，采樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)至少包括首次給藥前，第4周或/和第12周，及末次給藥后一個(gè)月，進(jìn)而證實(shí)候選藥在抗體陽(yáng)性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時(shí)間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于原研藥。同時(shí)，所涉及研究應(yīng)證明生物類(lèi)似藥與原研藥在免疫原性方面應(yīng)不具有臨床意義的差別。

地舒單抗原研產(chǎn)品的免疫原性較低，參考原研產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)：“采用電化學(xué)發(fā)光橋接免疫分析，接受劑量范圍為30-180 mg每4周一次或每12周一次長(zhǎng)達(dá)3年的地舒單抗治療，少于1%(7/2758)的患者結(jié)合抗體試驗(yàn)呈陽(yáng)性。采用一種體外基于細(xì)胞的化學(xué)發(fā)光生物分析方法評(píng)估時(shí)，結(jié)合抗體試驗(yàn)陽(yáng)性的患者中無(wú)1例中和抗體試驗(yàn)呈陽(yáng)性”。建議對(duì)地舒單抗生物類(lèi)似藥免疫原性的考察至少持續(xù)1年。

安全性考察在藥代和有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中均應(yīng)進(jìn)行考察，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的類(lèi)型、嚴(yán)重性和頻率等進(jìn)行比較，尤其是特定的重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。

2. 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究

通常，在進(jìn)行患者臨床比對(duì)研究時(shí)應(yīng)同步開(kāi)展多次給藥PK研究，進(jìn)而評(píng)估候選藥與原研藥在患者中的PK相似性趨勢(shì)。PK采樣點(diǎn)設(shè)置以能夠較清晰地反映兩者整體PK特征為原則。考慮到皮下注射給藥的吸收過(guò)程，推薦患者多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究在吸收到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)進(jìn)行采樣，比較候選藥和原研藥之間藥物暴露量（Ctrough,ss）的相似性。

（四）適應(yīng)癥外推

適應(yīng)癥外推（extrapolation）是指在生物類(lèi)似藥研發(fā)中批準(zhǔn)一個(gè)沒(méi)有與原研藥進(jìn)行直接臨床比對(duì)研究的適應(yīng)癥。如果在原研藥已批準(zhǔn)適應(yīng)癥某一個(gè)人群中完成了生物類(lèi)似藥的系統(tǒng)比對(duì)研究，那么候選藥就有可能基于已有的數(shù)據(jù)和信息尋求原研藥已批準(zhǔn)其他相同作用機(jī)制適應(yīng)癥的獲批。適應(yīng)癥外推的前提是生物類(lèi)似藥與原研藥的生物相似性已經(jīng)被證實(shí)。適應(yīng)癥外推主要基于生物類(lèi)似藥比對(duì)研究所有可獲得的數(shù)據(jù)和信息、原研藥其他批準(zhǔn)適應(yīng)癥臨床研究在安全性和療效方面的重要發(fā)現(xiàn)和對(duì)原研藥每個(gè)適應(yīng)癥作用機(jī)制科學(xué)認(rèn)知的綜合考慮。申報(bào)單位必須提供充分的科學(xué)證據(jù)以支持適應(yīng)癥外推的申請(qǐng)。

5

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

四、小結(jié)

地舒單抗生物類(lèi)似藥臨床相似性研究應(yīng)遵循生物類(lèi)似藥臨床相似性評(píng)價(jià)的一般原則，即應(yīng)當(dāng)在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下盡可能的簡(jiǎn)化，以能證實(shí)候選藥與原研藥相似性為目標(biāo)，同時(shí)兼顧該品種的特性，進(jìn)行有針對(duì)性的臨床比對(duì)研究設(shè)計(jì)。鼓勵(lì)研發(fā)企業(yè)與管理部門(mén)進(jìn)行溝通，探索更加簡(jiǎn)便高效的研究設(shè)計(jì)方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]XGEVA?美國(guó)說(shuō)明書(shū)。

/drugsatfda_docs/label/2020/

[2] 安加維?中國(guó)說(shuō)明書(shū)。

[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。/WS04/CL2138/.

[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

/?method=largePage&id=227

[5] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Data to

Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product [EB/OL]. (2016-12-29).

/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/

[6] Coleman R E, Major P, Lipton A, et al. Predictive value of bone resorption and formation

markers in cancer patients with bone metastas receiving the bisphosphonate zoledronic acid. [J].

Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(22):4925-4935.

[7] Saad F, Gleason D M, Murray R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic

acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma.[J]. J Natl Cancer Inst,

2002, 94(19):1458-1468.

[8] Lipton A, Steger G G, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled pha II study of

denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastas.[J]. Journal

of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2007,

25(28):4431.

[9] Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. Randomized Pha II Trial of Denosumab in Patients

6

167

168

With Bone Metastas From Prostate Cancer, Breast Cancer, or Other Neoplasms After

Intravenous Bisphosphonates [J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(10):1564-1571.

7