槲皮素治療肺間質纖維化作用機制研究進展

2024年4月2日發(作者：又見一簾幽夢)

第23卷第2期

2021年2月

5X

寧中醫藥大學學報

JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM

Vol. 23 No. 2

Feb., 2021

DOI

： 10.13194/

j

.

issn

. 1673-842

x

.2021.02.027

槲皮素治療肺間質纖維化作用機制研究進展

李珂珂1,葛春蕾1,張興彩2

(1.山東中醫藥大學，山東濟南250014:2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東濟南250014 )

摘要

：肺間質纖維化是一種慢性、進行性間質性肺疾病，以彌漫性肺泡炎及肺泡結構破壞為特征肺纖維化病

因復雜，發病機制尚不明確，尚未有明確、有效的治療手段，為呼吸系統難治性疾病槲皮素是自然界廣泛存在的天

然黃酮類化合物，具有多種生物活性各項研究表明，槲皮素能夠對抗肺間質纖維化的形成，有安全性高、價格低廉、

簡便易得等優點該文旨在整理、歸納近年來槲皮素治療肺纖維化作用機制，以期能夠為肺纖維化的治療提供資料

關鍵詞：槲

皮素；肺間質纖維化；作用機制；氧化應激；炎癥因子；轉化生長因子

P

細胞凋亡；基質金屬蛋白

酶/基質■金屬蛋白酶抑制劑體系

中圖分類號：丨{563 文獻標志碼

：A

文章編號：1673-842

X

(2021) 02-0126-04

Mechanism and Rearch Progress of Quercetin on Pulmonary Fibrosis

IJ

Keke

1,

GE

(^

Imnlei

1,

ZHANG

Xingcai

'

(1.

Shandong

University

of

Traditional

Chine

Medicine

,

Jinan

250014,

Shandong

,

China

; 2.

Affiliated

Hospital

of

Shandong

University

of

Traditional

Chine

Medic

-

ine

,

Jinan

250014,

Shandong

,

China

)

Abstract:

Pulm(mary

fil

、

ro‘sis

is

a

rhronir

an(l

progressive

interstitial

lung

dia

(

liimuMerized

4

diffu

alveolitis

and

destruction

of

alveolar

struclure

.

The

etiology

of

pulmonary

fibrosis

is

complex

,

and

the

pathogenesis

is

not

clear

.

"Fliere

is

no

clear

and

effective

treatment

,

which

is

a

refractory

dia

of

respiratory

system

.

Quercetin

is

a

kind

of

natural

flavonoid

widely

existing

in

nature

,

which

has

a

variety

of

biological

activities

.

Various

studies

show

that

<|uercetin

ran

resist

the

formal

ion

of

pulmonaiy

interstitial

fibrosis

,

witli

the

advantages

of

high

safety

,

low

price

anrl

easy

access

.

This

paper

aims

to

summarize

the

mechanism

of

quercetin

in

the

treatment

of

pulmonarr

fibrosis

in

recent

years

,

in

order

to

provide

information

for

the

treatment

of

pulmonaiy

fibrosis

.

Keywords

：

quercetin

;

pulmonary

fibrosis

;

mechanism

;

oxiriative

stress

;

inflammatory

respon

;

TGF

-

p

,;

apoptosis

;

MMP/TIMP

system

我國人口老齡化問題日益突出.肺纖維化患者

數量也逐年增加。我國尚無肺纖維化流行病學資料，

在美國，肺間質纖維化的患病率和年發病率分別力

14~42.7/10萬人口和6.8~丨6.3/10萬人口⑴。其整體

病情呈不可逆性發展，中位數生存期(1|確診之日僅

有2.5~3.5年|21。肺纖維化是一種?后極差的難治性

疾病，特發性肺纖維化

（IPF

)是其中最常見的形式。

有證據表明，在過去的20年里丨

PK

的病死率明顯增

加|31。

IPF

主要癥狀是進行性加重的呼吸困難、千咳、

肺功能下降141,隨著疾病的進展忠者活動能力大幅

基金項目

：W

家

丨

'

彳然科學基金（

81641

丨

90

);山東竹醫藥衛生科技發展計劃項

0( 2015WS0139

);泰山學荇崗位專項褪金（

IS2017I20% )

作者

簡介：李珂珂（

1994-

),女，山東濟南人，碩

丨

:

研究生,研究方向：中

K

肺病專業研究

D

通訊作者：

張興彩（

1974-

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23卷

遼寧中醫藥大學學報

度受限，生活質量明顯下降，并容易在肺纖維化的基

礎上變生他病，預后不良。

IPF

病理學改變是普通型間質性肺炎

（UIP

)，

以彌漫性肺泡炎、肺泡結構紊亂最終導致彌漫性

肺纖維化為特征

。IP

F

的形成原因復雜，發病機

制尚不能完全明確，現仍沒有臨床療效確切且不

良反應小的治療手段，而中醫中藥在纖維化治療

中有可以進一步挖掘的優勢。經過歷代醫家經

驗總結，肺間質纖維化從“肺痿”“肺痹”“咳嗽”

論治，并基于氣虛、痰阻、血疲辨證論治，療效顯

著，使肺纖維化患者受益頗多。多種中藥單體、

提取物及復方被研究證實具有抑制肺纖維化形

成的作用。槲皮素屬天然多羥基黃酮類化合物，

廣泛存在于自然界中，蔬菜、瓜果、中草藥等均存

在，現已知逾百種中草藥中含有此成分，如旋覆

花、魚腥草、敗醬草、車前子、槐花等；具有抗氧化

應激、減輕炎癥反應、抗腫瘤、保護心血管、降壓、

抗血栓、抗黏附、抗動脈粥樣硬化作用等多種生

理活性|4_61。近年來有學者經實驗研究證實，槲皮

素有明確治療肺纖維化的作用，其作用是多靶點

的。現通過整理既往文獻資料及研究進展總結槲

皮素治療肺間質纖維化的主要作用機制，以期能

夠找到新的藥物應用于肺纖維化治療。

1 改善氧化與抗氧化系統功能

氧化與抗氧化系統失衡在

IPF

的早期發揮重

要作用

m

。肺通氣換氣過程直接與外界相連，接

觸氧濃度較其他組織器官要高，且受嚴重的大氣

污染影響，更易被有害因素影響。各種致病因素

作用于機體，引起的免疫應答反應稱為氧化應激。

氧化應激產生活性氧（

ROS

),具有強氧化性。同

時，體內具有多種抗氧化物質，如高超氧化物歧化

酶

（SOD

)、谷胱甘肽還原酶

（GR

)、脂質過氧化酶

(GPx

)和過氧化氫酶

（CAT

),能及時清除體內多余

的

ROS

。正常情況下，體內氧化與抗氧化能力趨

于平衡，則機體不至于受到損害。但當

ROS

過多

或抗氧化物質不足、活性下降均會打破這種固有

平衡，使機體受到氧化損傷。

ROS

可通過促進炎

癥因子合成釋放擴大炎癥反應，使

DNA

斷裂，促進

膠原合成沉積，加速肺纖維化形成|81。有研究發現，

肺纖維化患者病變肺組織氧化與抗氧化系統失

衡，同時肺泡上皮細胞凋亡嚴重，肺纖維化的程度

與氧化程度呈正相關的關系[91。有研究者觀察43

例肺纖維化患者6個月后血清氧化標志物水平、用

力肺活量

（FVC

)和一氧化碳擴散量

（DLCO

)，發

現其氧化應激水平高于對照組，與

FVC

、

DLCO

呈

負相關，且未經治療的患者氧化程度明顯加重[1°]。

這些研究均證明氧化與抗氧化系統失衡是肺纖維

化發生的重要機制之一。

基于氧化與抗氧化的失衡能導致肺組織纖維

化，諸多研究者希望通過尋找有效的氧化藥物來實

現治療肺纖維化的目的。胳明旭等lm總結近年來

槲皮素相關藥理研究，指出槲皮素具有良好的抗氧

化特性，并分析槲皮素抗氧化作用主要3種方式：直

接清除

ROS

,保護生物被膜；提高清除

ROS

的酶活

性；螯合金屬離子

Fe

、

Cu

等抑制

ROS

產生。還有研

究人員發現槲皮素含量最高的物質具有明顯的細胞

內抗氧化活性，可以抑制過氧化氫誘導的小鼠成纖

維細胞內

ROS

的產生，減輕氧化應激導致的疾病，

達到保健防病目的

M

21。

VERMA

等1131觀察博來霉素

誘導大鼠肺纖維化模型發現其肺組織抗氧化能力顯

著降低

，

使用槲皮素干預后病理學纖維化有明顯轉

好趨勢。劉楠等?1通過實驗研究觀察槲皮素對二

氧化硅致小鼠肺纖維化的作用，比較小鼠肺組織病

理及血清學抗氧化能力的變化，發現肺纖維化小鼠

肺組織的抗氧化酶作用明顯受到抑制，而使用槲皮

素干預的小鼠纖維化癥狀較輕，且血清學抗氧化酶

作用得到良好保護。這些文獻及研究證明槲皮素可

以恢復組織的氧化與抗氧化系統平衡來延緩肺纖維

化發展。

2 抑制炎癥反應

IPF

炎癥形成機制雖有一定爭議，但仍有明確

的證據表明，慢性炎癥在

IPF

中持續存在|15]。各

種致病因素作用于肺泡導致肺泡炎，多種炎性細

胞（如中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒

細胞）浸潤、肺泡巨噬細胞活化，并釋放各種炎癥

因子，炎癥損傷造成毛細血管內皮和肺泡上皮細

胞脫落，上皮的異常修復導致膠原增生沉積發生

肺纖維化。同時大量炎癥因子的合成及釋放則使

炎癥進一步惡化，并誘導各種促纖維化因子高表

達，催動纖維化發展

n61。

眾多致纖維化的炎癥因

子中，腫瘤壞死因子

a

(

TNF

-

ot

)的作用受到諸

多關注。

TNF

-

cx

主要由活化的單核巨噬細胞、成

纖維細胞、腫瘤細胞等產生，具有廣泛的生物學效

應。

TNF

-

o

(貫穿了肺纖維化發生及發展的各個時

期。肺纖維化早期，大量

TNF

-

a

由聚集在損傷肺

組織周圍的活化巨噻細胞分泌，加重炎癥反應^71;

隨后通過兩種途徑直接參與肺纖維化形成

，一

是促

進成纖維細胞增殖，分泌膠原增加；二是促進肺泡

上皮細胞凋亡和壞死并抑制修復；

TNF

-

a

還與抗

因子

-

k

B

(

NF-

k

B

)信號通路產生協同作用并相

互促進，分泌包括轉化生長因子

（TGF

)、白細胞介

素（1

L

)在內的多種促纖維化因子刺激肺纖維化發

展謝鵬等H91發現肺纖維化大鼠肺組織中中性

粒細胞、淋巴細胞數量較健康對照組明顯升高，證

明肺纖維化病程中炎癥作用劇烈，而給予槲皮素

治療可以減少膠原蛋白含量，鏡下可發現肺纖維

化程度明顯改善。有研究表明，當槲皮素達到治

療濃度后可以大幅降低支氣管肺泡灌洗液中性粒

細胞總數和巨噬細胞數量，并使

TNF

-

ot

、

IL

-丨（

i

、

IL

- 6等炎癥因子顯著降低，進而使促纖維化因子

TGF

- (3 ,表達減少，膠原沉積和肺纖維化改善12nI。

IM

PELUZZER

1等1211證實槲皮素在博來霉素誘導

的小鼠肺損傷中具有抗炎作用，能減輕炎性細胞浸

潤所致損傷，炎癥因子數量下降，對實驗性肺纖維

化有保護作用。

VE

1

TH

等1221研究發現槲皮素能減

少

IPF

患者血液中炎癥因子

TNF

-?

、

II

.-8產生，減

輕肺纖維化患者炎癥所致損傷。上述研究證明了

槲皮素可以通過抑制肺纖維化組織中炎癥細胞、因

子表達來減輕膠原蛋白的沉積，進而減輕肺纖維

化。

3

影響

TGF

-

P

,作用

各種致纖維化的細胞因子和生長因子在其發

遼寧中醫藥大學學報

23卷

生、發展過程中具有催化作用。

TGF

- (3 ,是被證明

的與肺纖維化發生密切相關的關鍵

W

子，是近年來

研究藥物治療的熱門靶點=：

TGF-P

,主要由肺中肺

泡巨噬細胞、上皮細胞、成纖維細胞等分泌|231。它

能夠趨化成纖維細胞增殖，向肌成纖維細胞聚集

分化1M|,促進成纖維細胞過度合成分泌大量膠原

蛋白|251,加速細胞外基質沉積；同時抑制基質金屬

蛋白酶

（MMPs

)等基質降解酶的產生，阻礙基質降

解同時還能協調啟動其他細胞

W

子致纖維化，

例如通過與受體結合將信號傳導至下游

SmaA

家

族1271,誘導結締組織生長因子

（CTGF

)表達上調，促

進肺纖維化的發展|281。

吳微等1291通過研究發現槲皮素能減輕

TGF

- (3 ,

誘導的人臍靜脈內皮細胞發生的內皮-間質轉化

以控制纖維化。彭海兵等1

W

|的研究證實，槲皮素可

以減少人胚肺成纖維細胞

TGF

- (3 ,的表達從而減

輕肺纖維化。陳將等1311通過體外實驗研究證明：槲

皮素可通過抑制

TGF

-(3 ,信號誘導的小鼠肺泡

II

型上皮細胞

N

丨

H

3

T

3細胞增殖，減少膠原蛋白與透

明質酸分泌，抑制肺纖維化進展。有研究者發現桷4

皮素可能通過影響

SphKl

或

SlP

3/

SPhK

信號通路抑

制

TGF

- (3誘導的

a

-平滑肌肌動蛋

A

(

SMA

)、纖維

連接蛋白和膠原蛋白的表達改善肺纖維化|121。魏

萍等1331研究證明，槲皮素可以使肺組織

TGF

- (3 ,和

〇

i

-

S

M

A

的表達下調并接近正常大鼠體內的表達水

平，同時大鼠肺纖維化的程度也明?緩解。上述研

究證明，槲皮素通過影響

TGF

-

p

,的作用達到延緩

肺纖維化的目的。

4 調節成纖維細胞凋亡與增殖

細胞凋亡與細胞增殖的不平衡參與肺損傷后

肺組織的重塑過程。成纖維細胞異常增生或凋亡不

足是肺纖維化的中心環節|M|。肺組織受到異常刺激

時，靜息狀態下的成纖維細胞被活化，數目驟增并發

生功能及表型的變化，轉化為可以表達

a

-S

M

A

的

肌成纖維細胞，肌成纖維細胞具有成纖維細胞和平

滑肌細胞的特性，能取代正常組織，使肺組織順應性

下降1351,失去原有的結構功能。

FAS

及其配體

FASL

是在細胞凋亡與增殖中具有雙重調節作用的細胞

膜分子。有學者研究發現，

FasL

達到一定濃度時可

促進成纖維細胞增殖和膠原表達，而其凋亡受到抑

制％1。有研究表明，[

PF

患者成纖維細胞對

Fasi

?秀導

的凋亡存在抵抗，而槲皮素能上調

FasL

受體表達，

逆轉纖維化細胞對凋亡的抵抗性，從而減輕博來霉

素誘導的小鼠肺纖維化|371。李雪蓮等1 %研究發現，

槲皮素能抑制心肌細胞凋亡，阻止心肌纖維化。研

究表明，槲皮素能抑制人乳腺癌、肝癌細胞的增殖并

促進其凋亡|394nl。

5 影響MMPs/TIMP體系

肺纖維化以肺組織重構、細胞外基質

（ECM

)過

度沉積為基本特征。現代研究表明，

ECM

代謝與

基質金屬蛋白酶/基質金屬蛋白酶抑制劑（

MMPs

/

TIMP

)系統失衡密切相關

D

MMPs

是一組

Zn

2+依賴

性內肽酶家族，目前共發現有23種

MMPs

，分為5個

亞型：膠原酶、明膠酶、熔解素、膜型基質金屬蛋白

酶和其他類型基質金屬蛋白酶|411,主要功能是降解

ECM

,減少膠原沉積，抑制纖維化。有研究者通過

分析74例丨

PF

患者、53例正常者外周血蛋白信號發

現，丨

PF

患者

MMP

-1、

MMP

-7較正常人明顯升高，且

無癥狀患者

MMP

-7升高與

FVC

、

DLCO

呈負相關

|421,

盧靈靈等1431梳理

IPF

生物學標記物指出

MMP

-丨、

MMP

-7可作為診斷、鑒別診斷的標志物并能反映

1

PF

預后。任培中等1441發現肺纖維化大鼠肺組織中

存在

MIV

1

P

-9/

T

1

MP

-1分泌失衡。越質金屬蛋白酶組

織抑制劑

（TIMP

)是

MMPs

的特異性抑制劑，現共發

現4個亞型，其中

T

1

M

P

-1活性最強，能抑制大多數

MMP

.

s

1451。楊潤秀等1461研究發現百草枯致

IPF

形成

階段是由于

TIMP

_ 1表達持續升高抑制

MMPs

降解

ECM

。故而，

MMPs

/

TlMP

體系平衡維持基質的正常

代謝保護機體正常修復過程，但當機體受到損傷時，

該體系失衡則

ECM

降解失調，造成基質反復積聚，

肺纖維化形成。

研究發現槲皮素可以降低

M

M

P

-2

、

M

M

P

-9蛋

白表達，從而抑制多種腫瘤細胞轉移|47491。彭海兵

等15"1研究發現槲皮素促進人胚肺成纖維細胞分泌

MMPs

使

MMP

-

l

/

TlMP

-丨恢復平衡以減輕肺纖維

化。趙欣等1?發現槲皮素能競爭性抑制

MMP

-9活

性促進肺癌細胞的凋亡。研究發現槲皮素治療可以

降低小鼠肺組織

MMP

-9、

MMP

-12的表達阻止小鼠

肺氣腫的進展|521。

6 結語與展望

肺間質纖維化是一種頑同的慢性進行性疾

病，發病機制尚不能完全明確，病死率高。但遺憾

的是到目前為止，除肺移植外尚無真正有效的治

療手段。西藥治療不良反應大且患者長期生存

率、臨床癥狀未見明顯的好轉。新晉的治療藥物

如吡啡尼酮、尼達尼布等臨床效果不明顯

1511，

并且

價格高昂，患者常因消化道不良反應劇烈而停止

服用

|M|,

目前未能廣泛應用于臨床。因此，新藥物

的研發至關重要。中藥提取物槲皮素存在于多種

抗肺纖維化的中草藥中，來源廣泛、藥用價值高、

價格低廉，具有重要的研究和藥用價值。本文總

結近年來的研究，槲皮素通過影響氧化應激、炎癥

細胞因子、細胞凋亡與增殖、

TGF

- (3 ,、

MMPs/TIMP

等治療纖維化可取得良好效果，可能會為肺纖維

化患者帶來福音。但現有的研究仍較少，仍不能

直接完全明確槲皮素抗肺纖維化的具體療效及作

用靶點，仍需進一步加大科研力度力求為肺纖維

化提供更多的理論支撐。?

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