企鵝病（遺傳性小腦性共濟失調）

企鵝病（遺傳性小腦性共濟失調）

企鵝病 （遺傳性小腦性共濟失調） 次瀏覽 | 2022.09.10 11:24:43 更新 來源 ：互聯網 精選百科 本文由作者推薦 企鵝病遺傳性小腦性共濟失調

企鵝病即遺傳性小腦性共濟失調。遺傳性共濟失調(hereditary ataxia，HA)是一組以共濟失調為主要臨床表現的神經系統遺傳變性病。病變部位主要在脊髓、小腦、腦干，故也稱脊髓-小腦一腦干疾病，也稱為脊髓小腦共濟失調(spinocerehenar ataxia，SCAs)。多于成年發病（大于30歲）。表現為平衡障礙、進行性肢體協調運動障礙、步態不穩、構音障礙、眼球運動障礙等，并可伴有復雜的神經系統損害，還可伴大腦皮質功能損害如認知功能障礙和（或）精神行為異常等。也可伴有其他系統異常。

別名

企鵝病

中文名

遺傳性小腦性共濟失調

英文名

hereditary ataxia，HA

傳染病

否

病因

小腦性共濟失調(cerebellar?ataxia，CA)為常染色體顯性遺傳，近年來部分亞型基因已被克隆和測序，顯示致病基因三核苷酸(如CAG)重復序列動態突變，拷貝數逐代增加為致病原因。

常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟失調具有遺傳異質性，最具特征性的基因缺陷是擴增的CAG三核苷酸重復編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功能不明蛋白(ataxins)和神經末梢上發現的P/Q型鈣通道α1A亞單位上;其他類型突變包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重復序列擴增，在許多病例中這種擴增片斷的大小與疾病嚴重性有關，且發病年齡愈小，病情愈重。

Friedreich型共濟失調(FRDA)是9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區GAA三核苷酸重復序列異常擴增所致，正常GAA重復擴增42次以下，病人異常擴增(66～1700次)形成異常螺旋結構可抑制基因轉錄。

發病機制

三核甘酸動態突變

小腦性共濟失調病理改變主要表現小腦、脊髓和腦干變性，故又稱為脊髓小腦性共濟失調(SCA)，根據臨床特點和基因定位分為SCA1～21種亞型，屬于三核甘酸動態突變。

三核甘酸動態突變：是由于DNA中的堿基重復單位拷貝數不穩定擴增而導致。正常情況下重復單位拷貝數有一定限制，而在動態突變下，則大大增加。如在SCA一1中，重復單位拷貝數為39—91，而正常僅為6—44。動態突變中的重復單位片段大小從3個堿基到33個堿基長短不等。

動態突變有如下特點：重復單位拷貝數與發病年齡成反比，與疾病嚴重程度成正比，這是動態突變具有遺傳早現的特點的原因；動態突變根據是發生在外顯子和內顯子而分為兩類，前者如SCA，后者如FRAD，后者又根據是否在翻譯區而分為兩型，前一型擴增的重復單位拷貝數在一百以內，后一型則無限制，可達數千；重復順序均是(CAG)1'1。

CAG拷貝數異常擴增，由于這些擴增的CAG短串聯重復序列都編碼多聚谷氨酰胺鏈，且致病的重復次數約為40次，因此可推測不同的亞型有相似的發病機制。SCAs基因突變改變蛋白的性質，使之無法被正常加工，異常加工的片斷與一種參與非溶酶體降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)結合，共同以蛋白酶體(protea)的復合體形式轉運至核內，推測這種核內蛋白聚集可影響細胞核的功能。

每種SCA亞型基因位于不同的染色體，有不同的大小和基因突變部位，例如，SCA1基因位于染色體6q22-23，基因組跨度450Kb，cDNA長11Kb，含9個外顯子，編碼816個氨基酸殘基組成ataxia-1蛋白，該蛋白位于細胞核，CAG突變位于8號外顯子，擴增拷貝數為40～83，正常人為6～38。SCA3(MJD)是我國最常見的SCA亞型，基因位于14q24.3-32，至少含4個外顯子，編碼960個氨基酸殘基組成ataxia-3蛋白，分布在細胞質中，CAG突變位于4號外顯子，擴增拷貝數為61～89，正常人為12～41。

由于CAG重復擴增發生在基因的編碼區，這種突變使目的蛋白獲得了某種新的功能，導致目的蛋白在核內吸引多種成分形成包涵體。這些包涵體過度沉積，致多種細胞因子及代謝通路激活，最終導致細胞凋亡、神經元變性。病理觀察發現。核內包涵體中有蛋白水解酶、分子伴侶、半胱氨酸天冬氨酸酶等多種成分，因而推測蛋白水解酶通路、凋亡途徑均參與了此類疾病的發病，其中泛素一蛋白酶體系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此類疾病發病中的作用得到了證實。

Friedreich型共濟失調(FRDA)基因產物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細胞線粒體內膜，導致線粒體功能障礙而發病。重復擴增愈多，發病年齡愈早。肉眼可見脊髓變細，胸段明顯;鏡下顯示后索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性，后根神經節和Clarke柱神經元丟失，周圍神經膠質增生，腦干、小腦和大腦受累較輕。心臟因心肌肥厚而擴大。

DNA修復缺陷

遺傳性小腦共濟失調與DNA修復有關的共濟失調有毛細血管擴張共濟失調（AT）、著色性干皮病(xP)、Cockayne綜合征。AT有復雜的進展性神經綜合征，毛細血管擴張，免疫缺陷，其中體液免疫和細胞免疫都有缺陷。

在化驗中，發現有低丙種球蛋白血癥，血清中選擇性IgA、IgE、IgG減少或缺乏，外周血淋巴細胞數量減少及功能異常，有胸腺、淋巴結和扁桃體萎縮，說明該病有免疫器官的萎縮和為什么易于發生感染的原因。皮膚成纖維細胞培養后經射線照射證實DNA修復功能有缺陷，對AT具有確診意義。XP與AT一樣，屬于DNA修復缺陷所致的IAS綜合征。Cockayne綜合征有體格、精神發育延遲，共濟失調，耳聾，視網膜色素病，光感性皮炎，容貌具有體征性—鼻大、耳大、頜部突出、跟凹陷。

盡管SCA有共同的基因突變機制，導致各亞型臨床表現雷同，但仍有差異，如有的伴眼肌麻痹，有的伴視網膜色素變性，病理損害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也參與發病。

病理

部位

選擇性累及某一區域的神經元，往往是對稱性改變，及主要累及小腦、腦干、脊髓，但神經系統其他部位皆可能涉及，是IAS病理改變的部位的三大特點。

小腦改變廣泛，除FRDA、SPG外，大部分IAS的小腦病理改變明顯。ADCAS?I型的腦干病理改變明顯。FRDA及SPG的脊髓病理改變明顯。某些IAS伴有大腦皮層、丘腦、腦干運動核、視神經的病理改變。

大體所見

小腦萎縮，重量減輕，小腦溝回變寬；腦干變小，萎縮；脊髓萎縮，頸段及以上胸段明顯。

鏡下所見

①神經細胞脫失：小腦皮層的purkinje細胞、顆粒細胞脫失，齒狀核神經細胞脫失，小腦白質纖維及皮質脊髓束、脊髓小腦束、后索髓鞘脫失及軸索變性。橄欖小腦束、橋腦小腦束、橋橫纖維、小腦腳髓鞘脫失及軸索變性。由于軸索增生，軸索球形成。

SCA共同的病理改變主要是小腦、腦干和脊髓變性和萎縮，但各亞型也有其特點，如SCA1主要是小腦、腦干的神經元丟失，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質、基底核及脊髓前角細胞;SCA2以下橄欖核、腦橋、小腦損害為重;SCA3主要損害腦橋和脊髓小腦束;SCA7的特征是視網膜神經細胞變性。

除上述神經系統改變外，少數病例還可見到內分泌、皮膚、骨骼等方面的改變，如：心肌肥厚、糖尿病、魚鱗病和毛細血管擴張、脊柱側彎和弓型足。

臨床表現

1.多在３０-６０歲起病，少數在少年期或７０歲時發病。有常染色體顯性遺傳的家族史，常以共濟失調步態為首發癥狀，行走不穩，易跌倒。此后可逐漸出現雙上肢共濟失調。

2.部分病例可有吞咽困難、失音、言語障礙、情緒不穩、智慧衰退等，也可有復視、眼球活動障礙等。

3.雙下肢無力，肌張力增高，腱反射亢進或減退，可有病理反射陽性。

4.無弓形足及心臟異常。

診斷鑒別

診斷依據

1.發病年齡較遲，有常染色體顯性遺傳的家族史。

2.進行性加重的共濟失調，步態為醉酒樣。

3.無心臟異常及弓形足，骨骼Ｘ線照片常正常。

4.排除其他類型的共濟失調，排除腦癱和運動神經元疾病及癌性小腦共濟失調。

疾病治療

治療原則

目前尚無能夠完全阻止遺傳性共濟失調病情進展的治療，遺傳性共濟失調的臨床治療仍以經驗性對癥治療為主，主要目標是減輕癥狀、緩解病情進展，維持日常生活自理能力。

運動障礙的治療

（1）共濟失調癥狀：5?羥色胺1A（5?HT1A）受體激動藥丁螺環酮可部分改善輕度小腦共濟失調癥狀，坦度螺酮（Tandospirone）治療SCA3型部分有效。應用左旋5?羥色胺（5?HT前體）治療小腦共濟失調，療效尚不明確。D?環絲氨酸（NMDA受體變構激活藥）可用于治療共濟失調，能夠部分改善軀體共濟失調和構音障礙，而對四肢共濟失調和眼球運動障礙效果不明顯。支鏈氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸等能夠顯著改善脊髓小腦共濟失調患者的小腦癥狀，尤其對SCA6型患者療效顯著，而且中等劑量更為有效，但具體機制尚未闡明。

組蛋白去乙酰化酶抑制藥亦具有一定治療作用。此外，非藥物治療亦不失為輔助治療方法，例如：步態不穩可通過持續性神經肌肉鍛煉加以改善；共濟失調伴骨骼畸形可行擇期矯形手術。此外，可嘗試施行小腦血管搭橋手術通過改善小腦供血而減輕患者共濟失調癥狀，但療效不十分明顯；經顱磁刺激（TMS），可明顯改善患者軀干共濟失調癥狀，增加小腦血流量；慢性丘腦刺激（chronic?thalamic?stimulation）能夠部分改善SCA2型患者的臨床震顫癥狀。

遺傳性小腦共濟失調（2）錐體外系及痙攣癥狀：左旋多巴（Levodopa）可通過血?腦脊液屏障進入中樞神經系統，經多巴脫羧酶作用轉化為多巴胺從而改善肌強直、運動減少等癥狀；苯海索（Trihexyphenidyl）對中樞神經系統膽堿受體有阻斷作用，可改善肌強直、運動減少等癥狀；毒扁豆堿（Physostigmine）則具有抗膽堿酯酶作用；某些遺傳性共濟失調患者的中樞神經系統可通過補充丙酮酸脫氫酶，而改善腦組織乙酰膽堿的合成；乙苯哌丁酮（Myonal）能夠抑制脊髓內多突觸、單突觸反射傳遞，抑制脊髓γ?運動神經元的自發性沖動，具有松弛肌張力之作用。

共濟失調伴肌陣攣的患者可首選氯硝西泮，伴肌痙攣者適用氯苯氨丁酸，主要作用于γ?氨基丁酸B型受體。新型抗癲藥物加巴噴丁（Gabapentin）可改善患者的小腦癥狀，對肌痙攣和神經損傷后的疼痛效果也有較好療效。對于有肌張力障礙表現的患者可通過注射肉毒桿菌毒素治療。

（3）其他癥狀：抗癲藥物卡馬西平可較好控制患者的癲癇發作癥狀。目前，對于患者所伴隨的構音障礙癥狀尚無有效的對癥治療藥物，可通過言語矯正訓練進行改善。非藥物干預措施包括：改善生活環境、加強與患者交流、日常護理，以及對患者自我防護的行為訓練。

認知功能及精神障礙的治療

（1）認知功能障礙：目前尚無有效的藥物治療，對患者早期的心理治療策略包括認知行為干預治療，有助于癥狀出現后的積極應對。心理治療主要采取認知治療，以改變患者非理性信念，改善認知曲解及負性思維，喚起患者的正性情感，使其發揮自身能動性。除此之外，還應加強情感關懷，當患者出現對事物不感興趣、自我評價過低時，應給予積極的關愛，幫助其重樹信心。盡量使患者擺脫單調的生活方式，積極主動與患者溝通，同時可采取團體治療方法，定期舉行病友交流會，讓患者之間互相交流、鼓勵。

（2）抑郁癥：伴發抑郁癥的患者可首選選擇性血清再吸收抑制藥（SSRI），包括帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等；米氮平也有一定效果；喹硫平常用于并發幻覺者。伴有躁狂的患者，可選用心情穩定藥物如丙戊酸鈉、碳酸鋰；表現有強迫癥狀、易激惹的患者，應提供情感支持，同時輔以選擇性血清再吸收抑制劑類抗抑郁藥物。

營養保護治療

（1）擴張血管和改善循環：①煙酸（Nicotinic?acid）具有較強的周圍血管擴張作用，而且進入體內的煙酸可轉變為煙酰胺，后者是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內生物氧化過程。②維生素E煙酸酯（Vit?E，nicotinate）能夠直接作用于血管壁舒張周圍血管，促進腦組織血液循環。③環扁桃酯（Cyclandelate）具有直接擴張血管平滑肌，使血管擴張、增加局部腦血流量的作用。④己酮可可堿（Pentoxifylline）可擴張外周血管，改善血液循環。

（2）神經元活化藥：此類藥物均具有提高神經元活性、延緩遺傳性共濟失調進展之作用。①胞二磷膽堿（Citicoline）為核苷衍生物，可改善腦組織代謝，促進神經功能恢復。②吡硫醇（Pyritinol）為維生素B6衍生物，能夠促進腦組織葡萄糖及氨基酸代謝，改善腦血流量。③吡拉西坦（Piracetam）是一種γ?氨基丁酸衍生物，可直接作用于腦組織，具有保護和修復神經元作用。④都可喜（Duxil）具有抗缺氧、改善腦代謝和微循環的作用，從而增強神經元功能。⑤輔酶Q10（Ubidecarenone）可促進神經元代謝和呼吸功能，促進氧化磷酸化，具有抗氧化、保護生物膜結構完整性的功效。

（3）維生素類：對維持神經元正常代謝過程和改善功能有一定作用。盡管大多數遺傳性共濟失調患者可能并不缺乏維生素，但維生素具有保護神經元的作用，于改善患者病情有益。

①維生素B1（Vit?B1），參與體內葡萄糖代謝過程中的丙酮酸和α?酮戊二酸氧化脫羧反應，缺乏時氧化還原反應受阻，形成酮酸并使乳酸堆積，進而影響能量代謝。

②煙酰胺（Nicotinamide），為輔酶Ⅰ和Ⅱ的組成成分，為許多脫氫酶之輔酶，缺乏時可影響細胞的呼吸代謝。

③維生素B6（Vit?B6），經代謝后可轉變為具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，后者為某些氨基酸的氨基轉移酶和脫羧酶的輔酶，參與體內的多種代謝過程。

④維生素B12（Vit?B12），作為輔酶參與體內許多物質的代謝過程，如在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的過程中起甲基傳遞作用、胸腺嘧啶核苷酸合成中的四氫葉酸代謝、三羧酸循環代謝和巰基酶代謝等，因此具有神經元保護作用。

⑤維生素C（Vit?C），參與氨基酸代謝和神經遞質的合成，多巴胺、去甲腎上腺素和5?羥色胺在體內的代謝過程中均需羥化酶的羥化作用，而羥化作用則需要維生素C的輔助。

⑥維生素E（Vit?E），能夠增強細胞抗氧化作用，參與脫氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、芳香基硫酸酯酶等的代謝，對巰基酶具有保護作用。有益于伴選擇性維生素E缺乏性共濟失調、β脂蛋白缺乏癥患者補充維生素E。

治療前的注意事項

應進行遺傳咨詢。預防措施包括避免近親結婚、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。本病發展緩慢，如無嚴重的的心肺并發癥，多數不影響壽命。少數患者臥床不起而殘廢。

參考資料