格列衛（特異性的酪氨酸激酶抑制劑）

更新時間:2025-12-24 00:10:32 閱讀：評論：0

格列衛（特異性的酪氨酸激酶抑制劑）

格列衛（特異性的酪氨酸激酶抑制劑）次瀏覽 | 2022.08.29 11:40:42 更新來源：互聯網精選百科本文由作者推薦格列衛特異性的酪氨酸激酶抑制劑

格列衛，其能夠用來治療慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，cml）。是特異性的酪氨酸激酶抑制劑，也是甲磺酸伊馬替尼為苯胺嘧啶的衍生物。中國人群數據有限。用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。-用于治療嗜酸細胞過多綜合癥(HES)和／或慢性嗜酸粒細胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。-用于治療骨髓增生異常綜合癥／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生長因子受體基因重排的成年患者-用于治療侵襲性系統性肥大細胞增生癥(ASM)，無D816V c-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者-用于治療不能切除，復發的或發生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤。用于Kit(CDll7)陽性GIST手術切除后具有明顯發風險的成人患者的輔助治療。極低及低復發風險的患者不應該接受該輔助治療。

通用名

甲磺酸伊馬替尼片

商用名

格列衛

英文名

Imatinib Mesylate Capsules

分子式

C29H31N7O· CH4SO3

分子量

589.7

主要成分

甲磺酸伊馬替尼

性狀

黃色至橘黃色片劑

適應癥

用于治療費城染色體陽性的慢性粒細胞白血?。–ML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）的成人患者。

包裝規格

100mg*120粒

批準文號

進口藥品注冊證號：H20050023

作用原理

伊馬替尼競爭性抑制ATP與TK受體如KIT的結合位點，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導，并可抑制與激酶活性相關的KIT突變(引起KIT受體活化)和野生型的KIT。通過功能獲得性KIT突變引起不依賴干細胞因子的激活作用來減少來自GIST的細胞系(GIST882)的激酶磷酸化，當濃度達到1μmol/L時，可完全抑制激酶磷酸化。

用法用量治療CML格列衛

成人：慢性期患者400mg/日；急變期和加速期患者600mg/日。

3歲以上兒童及青少年：慢性期260mg(最大劑量：400mg)；加速期和急變期：340mg(最大劑量：600mg)。

尚無3歲以下兒童治療的經驗。

治療GIST

對不能切除和/或轉移的惡性GIST患者，該品的推薦劑量為400mg/日。在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有藥物不良反應，劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日。對于GIST病人，該品應持續治療，除非病情進展。

不良反應

多數患者在服用該品期間會出現一些不良反應，但絕大多數屬輕到中度?？紤]到疾病本身也會產生癥狀，常難以明確它們的因果關系。

在CML的臨床試驗過程中，因藥物相關的不良反應而停藥者，在α-干擾素治療失敗的慢性期患者中僅占1%，加速期中約占2%，急變期占5%。

在GIST臨床試驗中，因藥物相關的不良事件而停藥者占3.4%。

CML和GIST病人發生的不良反應相似，只有兩種例外：GIST病人發生骨髓抑制較少，腫瘤內出血僅在GIST病人中觀察到。

注意事項

在CML和GIST病人中，最常見報告的與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心（50%-60%），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容易處理。

所有研究中均報告有浮腫和水潴留，發生率分別為47%~59%和7%~13%，其中嚴重者分別為1%~3%和1%~2%。大多數患者的浮腫表現為眶周和下肢浮腫。曾有青光眼的個別報告，與水潴留有關。也有胸水、腹水、肺水腫和體重迅速增加的報告。這些事件通?？刹捎脮和Ｊ褂迷撈?、使用利尿劑或給予其它支持治療而得以緩解。但是個別患者情況嚴重，甚至威脅生命。有1例急變期患者因并發胸水、充血性心力衰竭和腎功能衰竭的復雜臨床情況而死亡。這些不良事件的發生率與劑量有一定關系，多見于劑量>600mg/天時。

當伊馬替尼與高劑量的化療藥聯合使用時，可發生一過性的肝毒性，如轉氨酶升高及高膽紅素血癥。

藥物相互作用影響

CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加（平均最高血漿濃度（Cmax）和伊馬替尼曲線下面積（AUC）可分別增加26%和40%，尚無與其它CYP3A4抑制劑（如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素）同時服用的經驗。

CYP3A4誘導劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍（90%可信區間=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低。其它誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和含有St?John麥汁浸膏制劑等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。

被影響

甲磺酸伊馬替尼使辛伐他丁的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG－CoA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環孢素、匹莫齊特）時應謹慎。

在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。

甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶原時間。

藥理毒理臨床前安全性數據

在經伊馬替尼長期治療后，大鼠機會性感染的發生率增加，并且猴子體內通常被抑制的瘧疾感染病情加重。

致突變性

在一項體外哺乳細胞基因碎片（clastogenicity）分析中?(中國地鼠卵巢細胞染色體畸變），當代謝激活時，發現伊馬替尼有陽性的基因毒作用。

生殖毒性

對雄性動物精子的產生有輕度到中度降低；孕鼠活胎數降低。

致癌性

尚未進行致癌研究。

臨床試驗

慢性髓性白血病臨床研究

對費城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經α-干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三項開放、非對照性的II期臨床研究。

在一項大規模、開放、對照的III期臨床試驗中，病人為新診斷的費城染色體陽性的慢性白血病（費城+CML）。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進行。臨床研究病例中，38%-40%患者的年齡≥60歲，10～12%≥70歲。

新診斷的慢性期：一項在之前6個月內首次診斷為CML的1106名患者入組的III期臨床試驗中，比較甲磺酸伊馬替

尼400毫克/天和α-干擾素（INF）5百萬IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的療效。80%的病人在服用試驗

藥物前曾接受羥基脲的治療，在試驗的最初6個月，50%服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同時繼續服用羥基脲（平均分別為15和30天）。

在12個月后的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C組的完全血液學反應（CHR）分別為94.4%和54.6%，主要細胞遺傳學反應為82.6%和20.3%，完全細胞遺傳學反應為67.8%和7.4%。

采用經驗證的FACT-BRM問卷評價生活質量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于?IFN-Ara-C?組，　生活質量數據表明，　接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。

a-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克，每日一次）60%的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，42%獲得了完全緩解，93%獲得了完全血液學反應。

加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。結果70%患者獲得確切的血液學反應，28%患者獲得完全血液學反應，25%患者獲得主要的細胞遺傳

學反應（即分裂中費城染色體陽性細胞減少到<35%）18%獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400毫克和600毫克劑

量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600毫克劑量組的至疾病出現進展時間明顯不同。

急變期（髓性原始細胞危象）：（260例，95例[37%]在進入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克，每日一次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31%的患者獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為36%，經過治療的患者為22%），15%患者觀察到主要細胞遺傳學反應。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分別為7.7和4.7個月。

兒童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病（16人）共31名兒童患者入組一項劑量逐漸增大的I期試驗，其中28%的CML患者年齡在2-12歲，50%在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克/m2/天

?(n=6)、340毫克/m2/天?(n=11)、440毫克/m2/天?(n=8)?和570毫克/m2/天?(n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML病人中，7人?(54%)獲得完全細胞遺傳學反應，　4人（31%)獲得部分細胞遺傳學反應，其相當于85%的主要細胞遺傳學反應率。另有8名患兒（3名CML,　4名急性白血?。┻M行另一項I期試驗，3人接受的劑量為173-200毫克/m2/天，4人接受的劑量約為260毫克/m2/天，1人接受360毫克/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。

胃腸道間質腫瘤（GIST）的臨床研究

對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤（GIST）病人進行了一項開放、隨機、多國家參加的II期臨床試驗。在這項

試驗中，共入選147例病人并隨機接受口服伊馬替尼400?毫克或600?毫克治療，每日一次，平均治療6-12個月（不超過24個月）。這些病人的年齡在18-83歲范圍內，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST），且不能手術切除和/或為轉移性。

400?毫克組的緩解率為37%，600?毫克組為43.2%，沒有完全緩解病例。

截止到平均隨訪7個月（7天-13個月）時，所有緩解的病人未出現病情進展。

藥代動力學

該品藥代動力學是單劑量口服及達穩態后評價的，劑量范圍在25-1000mg。

該品劑量在25-1000mg范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量穩態時在1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可略而不計。

吸收

膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服一次該品后血漿AUC的變異系數波動在40%~60%之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，tmax延后），AUC略減少（7.4%）。

分布

約95%與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.91/千克體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。

代謝

人體內主要循環代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝。

消除

甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產物，在糞便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。

特殊病人群

給予同樣的劑量（400mg/天），GIST患者其穩態時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據初步的GIST病人的人群藥代動力學研究，伊馬替尼的藥代動力學有3項指標的變化（白蛋白、WBC和膽紅素）在統計學上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除（CL/f)，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調整。

兒童用藥

兒童和青少年260mg和340mg的使用劑量會產生同樣的藥物暴露，分別相當于成人的400mg和600mg。以340mg/天的劑量經每日一次重復給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。

肝腎功能衰竭

對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現問題。

貯藏

30℃以下保存。

包裝

0.1g／片：PVC-鋁泡罩包裝，60片／盒

0.49／片：PVC／PE／PVDC-鋁泡罩包裝，30片／盒

有效期

36個月。

執行標準