雅美羅（用于治療sJIA的生物制劑）

更新時間:2025-12-23 20:34:28 閱讀：評論：0

雅美羅（用于治療sJIA的生物制劑）

雅美羅（用于治療sJIA的生物制劑）次瀏覽 | 2022.08.07 18:59:06 更新來源：互聯網精選百科本文由作者推薦雅美羅用于治療sJIA的生物制劑

上海羅氏制藥有限公司11月29日宣布，根據國家食品藥品監督管理總局藥品審評中新的技術審評結果，羅氏集團旗下治療關節炎的生物制劑雅美羅又有一個新的適應癥“全身型幼年特發性關節炎”（以下簡稱sJIA），獲得免三期臨床試驗優先批準。雅美羅由此成為了中國目前首個獲批用于治療sJIA的生物制劑。

通用名

雅美羅

商用名

托珠單抗注射液

英文名

Tocilizumab Injection

適應癥

對改善病情的抗風濕藥物

簡介

警告：存在嚴重感染風險

接受托珠單抗治療的患者發生嚴重感染的風險升高，或導致住院或死亡，見【不良反應】。發生這類感染的患者大多合并使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。如發生嚴重感染，應中斷托珠單抗治療，直至感染得到控制。

報告的感染包括：

活動性結核，可表現為肺部疾病或肺外疾病。患者應在托珠單抗使用前和治療期間進行潛伏結核檢查。如結果呈陽性，應在開始托珠單抗治療前進行抗結核治療。

侵襲性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子蟲感染。患有侵襲性真菌感染的患者可表現為播散性而非局部感染。

l細菌感染、病毒感染和其他機會性感染。

應密切監測患者在使用托珠單抗治療期間和治療后出現的感染癥狀和體征，包括治療前潛伏結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核，見【注意事項】。

成份

主要活性成分：托珠單抗

托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，由中國倉鼠卵巢（CHO）細胞通過DNA重組技術制得。

分子式：C6428H9976N1720O2018S42(僅多肽部分)

分子量：144985Da(僅多肽部分)

【性狀】

澄清至半透明的無色至淡黃色液體。

適應癥

本品用于治療對改善病情的抗風濕藥物（DMARDs）治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎的成年患者。托珠單抗與甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs聯用。

【規格】

80mg/4ml

200mg/10ml

400mg/20ml用法用量

一般用法

托珠單抗的成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與MTX或其它DMARDs藥物聯用。出現肝酶異常、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低時，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg。需由醫療專業人員以無菌操作方法雅美羅將托珠單抗用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100ml。建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。

對于體重大于100kg的患者，每次推薦的滴注劑量不得超過800mg（見【藥代動力學】部分）。劑量調整建議：（見【注意事項】實驗室檢查部分）肝酶異常實驗室檢查值措施>1～3倍正常值上限（ULN）適當調整聯用的DMARDs的劑量；如果氨基轉移酶在此范圍內持續增加，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg或中止用藥，直至氨基轉移酶恢復至正常水平；如果臨床允許，可按4mg/kg或8mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗。>3～5倍ULN(需重復檢驗以證實)。

中止給予托珠單抗，直至恢復至<3倍ULN，然后按照上述>1~3倍ULN情況的建議進行給藥；若持續增加至>3倍ULN，則停止給予托珠單抗。>5倍ULN停止給予托珠單抗。中性粒細胞絕對計數（ANC）降低實驗室檢查值（細胞×109/L）措施ANC>1維持原劑量。ANC0.5～1中止給予托珠單抗；當ANC恢復至>1×109/L時，如果臨床允許，可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至8mg/kg。ANC<0.5停止給予托珠單抗。

血小板計數降低實驗室檢查值（細胞×103/ml）措施50～100中止給予托珠單抗；當血小板計數恢復至>100×103/ml時，如果臨床允許，可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至8mg/kg。<50停止給予托珠單抗。特殊用藥說明腎功能損傷患者：輕度腎功能損傷患者無需調整劑量（見【藥代動力學】特殊人群的藥代動力學部分）。尚未在中度至重度腎功能損傷患者中研究托珠單抗的用藥情況。肝功能損傷患者：尚未對托珠單抗在肝功能損傷患者的安全性和有效性進行研究（見【注意事項】的一般事項部分）。

使用特殊說明、操作及處置用藥前，應對注射藥物目檢是否含有顆粒物或出現顏色改變。只有藥物溶液呈澄清至半透明，無色至淡黃色，且無肉眼可見顆粒物時，才可以用于滴注。根據體重計算所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等量生理鹽水棄去，然后將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100ml。混勻溶液，小心倒置以避免產生氣泡。

未使用或過期藥物的處置：應將藥物在環境中的釋放減少到最低。藥物不可隨廢水一同處理，并避免和家庭垃圾一并丟棄。若當地已建立“回收系統”，請應用該系統進行處理。配好的注射液：用0.9%的生理鹽水配好的托珠單抗注射液，在30℃內，其理化性質可保持穩定24小時。從微生物學的觀點看，配好的液體應立即使用。如果不能立即使用，應由使用者負責控制存儲時間及存儲條件，即在2~8℃下不超過24小時。

不良反應

臨床試驗

對托珠單抗在5項III期雙盲對照試驗及其延長期的安全性進行了研究。

全部對照人群包括每項核心研究的雙盲期從隨機分組至首次改變治療方案或完成2年治療期的所有患者。其中4項研究的雙盲對照期為6個月，另一項雙盲對照期為2年。在這些雙盲對照研究中，接受托珠單抗4mg/kg聯用MTX的患者有774人，托珠單抗8mg/kg聯用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。單用托珠單抗8mg/kg的患者有288人。

全部暴露人群包括在臨床研究中雙盲對照期或開放性延長期內至少接受了一劑托珠單抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六個月的治療，有3296例至少治療了1年，2806例至少治療了2年，1222例治療了3年。

根據臨床上對患者的重要性列出了藥物不良反應。定義的頻率為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100）。

藥理毒理

藥效學特點

在托珠單抗的臨床研究中發現，CRP、ESR及血清淀粉樣蛋白A水平快速下降。同時還觀察到，托珠單抗通過降低IL-6刺激的鐵調素的生成，而使鐵的利用度升高，從而提高血紅蛋白水平。

健康受試者在2~28mg/kg托珠單抗給藥劑量下，其絕對中性粒細胞計數在給藥后3~5天內下降至最低，此后以劑量依賴性方式恢復至基線水平。類風濕關節炎患者在接受托珠單抗治療后中性粒細胞絕對計數表現出相似的變化方式（見【注意事項】實驗室檢查部分）。

作用機理

托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體。托珠單抗特異性結合可溶性及膜結合的IL-6受體（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介導的信號傳導。IL-6是一個多功能細胞因子，由多種類型的細胞產生，其具有局部的旁分泌功能，可以調節全身的生理和病理過程，如誘導分泌免疫球蛋白，激活T細胞，誘導分泌肝臟急性反應蛋白及刺激紅細胞生成。IL-6還與一些疾病的發病機理相關，包括炎性疾病、骨質疏松癥及腫瘤。

托珠單抗可能會影響宿主抵抗感染和惡性腫瘤的能力。IL-6受體抑制作用在惡性腫瘤發生中所起的作用還不清楚。

毒理研究

重復給藥毒性

在食蟹猴進行的毒性試驗結果表明，無論是最大給藥劑量達50mg/kg/天、多次靜脈給藥4周，還是最大給藥劑量達100mg/kg/周、多次靜脈給藥6個月，托珠單抗均可良好耐受。臨床病理學研究或組織病理學評價未見明顯異常。對比動物試驗中的谷濃度與臨床試驗中測定的最大濃度可以發現，這些猴試驗中的托珠單抗全身穩態暴露比人最大暴露高8~10倍。

致癌性

關于托珠單抗致癌性的研究尚未進行。現有的臨床前數據顯示，多效細胞因子IL-6可以導致多種類型的腫瘤惡化及阻止其自然凋亡。這些數據并沒有表明托珠單抗治療與腫瘤發生和發展有相關危險性。在為期6個月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未發現托珠單抗致惡性增殖的發生。

致突變性

關于托珠單抗在原核及真核細胞的標準遺傳毒性研究均為陰性。

生殖損害

臨床前研究數據未顯示接受托珠單抗類似物治療對生殖系統有影響。在食蟹猴的長期毒理研究中未見對內分泌器官及生殖系統的影響，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠時也未見對生殖能力有影響。

致畸性

在食蟹猴懷孕早期靜脈注射托珠單抗，未發現直接或間接的對孕猴及胚胎發育的損害。

其它

食蟹猴的胚胎毒理研究顯示，在接受50mg/kg/日高劑量的托珠單抗時，與安慰劑及其它低劑量組比較，其發生流產/胚胎停育的危險性略有增加，全身累計暴露量較高（大于人類暴露量的100倍）。但對于人工飼養的食蟹猴，該流產率仍在歷史數據范圍內，個別流產/胎死病例均未顯示出與托珠單抗給藥劑量或持續時間有關。盡管IL-6不被視為對胚胎發育及控制母體與胎兒之間免疫反應的關鍵因子，但仍不能排除托珠單抗與其的相關性。

已發現鼠源性托珠單抗類似物可轉移到泌乳小鼠的乳汁中。

使用鼠源類似物對幼鼠沒有毒性作用。特別是對骨骼生長、免疫功能和性成熟沒有損害。

藥代動力學

托珠單抗的藥代動力學來自于對包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg托珠單抗滴注一小時，每4周一次直至24周時的RA患者數據庫的群體藥代動力學分析結果。

托珠單抗的藥代動力學參數不隨時間而改變。在每4周給予托珠單抗4mg/kg和8mg/kg的曲線下面積（AUC）和最低血藥濃度（Cmin）呈超劑量成比例增加，最大血藥濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。穩態時，預測8mg/kg組的AUC和Cmin分別比4mg/kg組高2.7和6.5倍。

下列參數來自于每4周一次8mg/kg托珠單抗的數據。穩態AUC、Cmin、Cmax的預測平均值（±SD）分別是35000±15500h·μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄積率低，分別為1.22和1.06。而Cmin的蓄積率較高，達到2.35，可能是由于在低濃度時其清除方式為非線性清除。在初次用藥后及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分別達到穩態。隨著體重的增加，托珠單抗AUC、Cmin和Cmax也相應增加。

在體重≥100kg的患者中，托珠單抗穩態AUC、Cmin和Cmax的預測平均值(±SD)分別為55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和269±57mcg/ml，高于患者人群的平均暴露量。因此對于體重3100kg的患者，不建議每次滴注托珠單抗的劑量超過800mg（見【用法用量】部分）。

以下參數來自于每4周給予一次托珠單抗4mg/kg的數據。托珠單抗穩態AUC、Cmin和Cmax的預測平均值(±SD)分別為13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13mg/ml和88.3±41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄積率較低，分別為1.11和1.02；Cmin的蓄積率（1.96）較高。在第一次使用托珠單抗治療后，Cmax和AUC即可達到穩態，在治療16周后，Cmin可達到穩態。

分布

在接受托珠單抗靜脈注射后，托珠單抗通過血液循環進行雙相清除。在類風濕關節炎患者中，托珠單抗中央室分布容積為3.5L，外周分布容積為2.9L，故穩態分布容積為6.4L。

清除

托珠單抗的總清除率呈濃度依賴性，包括線性和非線性清除。采用群體藥代動力學分析估測的線性清除率為12.5mL/h。而在低托珠單抗濃度時，濃度依賴的非線性清除發揮了主要作用。一旦非線性清除通路達到飽和，在高托珠單抗濃度時，清除的主要表現為線性清除。

托珠單抗在類風濕關節炎患者的t1/2呈濃度依賴性，穩態下RA患者每4周一次給藥的濃度依賴性表觀t1/2在4mg/kg劑量組為11天，8mg/kg劑量組為13天。

特殊人群的藥代動力學

肝功能損傷

還沒有正式的關于托珠單抗對肝功能損傷患者的藥代動力學的研究。

腎功能損傷

在類風濕關節炎群體藥代動力學分析中的大部分患者腎功能正常或有輕度腎功能損傷。輕度腎功能損傷（Cockcroft-Gault方程計算的肌酐清除率<80ml/min并≥50ml/min）不會影響托珠單抗的藥代動力學特性。在輕度腎功能損傷患者中無需劑量調整。

其它特殊人群

在成年類風濕關節炎患者中進行的群體藥代動力學分析顯示，年齡、性別和人種對托珠單抗的藥代動力學無影響，因此無需劑量調整。