乙烯雌酚（人工合成的非甾體雌激素物質）

乙烯雌酚（人工合成的非甾體雌激素物質）

乙烯雌酚 （人工合成的非甾體雌激素物質） 次瀏覽 | 2022.08.13 12:33:51 更新 來源 ：互聯網 精選百科 本文由作者推薦 乙烯雌酚人工合成的非甾體雌激素物質

乙烯雌酚（stilbestrol）是人工合成的非甾體雌激素物質，能產生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。主要用于雌激素低下癥及激素平衡失調引起的功能性出血、閉經，還可用于死胎引產前，以提高子宮肌層對催產素的敏感性。【英文名】Diethylstilbestrol【別名】乙底酚，己烯雌酚，人造求偶素，Stilbestro1【性狀】無色結晶或白色結晶性粉末，幾乎無臭。

外文名

Diethylstilbestrol

化學式

C18H20O2

分子量

268.36

CAS登錄號

56-53-1

通用名

乙烯雌酚

英文名

Diethystilbestrol

性狀

無色結晶或白色結晶性粉末

藥品類別

雌激素類

用法用量

口服，一次0.25mg,一日0.25—6mg

注意事項

孕婦禁用

水溶性

幾乎不溶

基本含義

（1）為芪衍生物的一群合成的發情激素類物質的總稱。效率都很強，與甾體系物質不同，幾乎不溶于水，為了不被肝臟破壞，可通過口服方式，二乙基己烯雌酚、己雌酚（hexestrol）、苯雌酚等在臨床上已廣為使用。

（2）是二乙基己烯雌酚的簡稱。

（3）即3，4-雙（對羥基苯酚）－3-己烯。可單稱雌酚．縮寫為DES，是不具甾體骨架的合成的女性激素之一。與雌（甾）二醇-17β可同樣地顯有出發情激素的作用。因為口服有效，所以除用于發情激素療法外，也用于治療前列腺肥大癥。

藥理作用

為人工合成的非甾體類雌激素物質，能產生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。?主要用于雌激素低下或缺乏癥及激素平衡紊亂引起的功能性出血、閉經，還可用于死胎引產前，以提高子宮肌層對催產素的敏感性，以及前列腺癌的故息療法。

作用與用途

①促使女性性器官及副性征正常發育；②促使子宮內膜增生和陰道上皮角化；③減輕婦女更年期或婦科手術后因性腺功能不足而產生的全身性紊亂；④增強子宮收縮，提高子宮對催產素的敏感性；⑤小劑量刺激、而大劑量抑制垂體前葉促性腺激素及催乳激素的分泌；⑥抗雄激素作用。口服吸收良好，經肝緩慢滅活，代謝物從尿和糞便排泄。

臨床用于卵巢功能不全或垂體功能異常引起的各種疾病、閉經、子宮發育不全、功能性子宮出血、絕經期綜合征、老年性陰道炎及退奶等。也用于前列腺癌。

藥品使用適應癥

用于卵巢功能不全或垂體功能異常引起的各種疾病、閉經、子宮發育不全、功能性子宮出血、絕經期綜合征、老年性陰道炎及退乳等。

用量用法己烯雌酚

1.閉經：口服小劑量可刺激垂體前葉分泌促性腺激素，1日不超過0．25mg。

2.用于人工月經周期：每日服0．25mg，連服20日，待月經后再用同法治療，共3周期。

3.用于月經周期延長及子宮發育不全，每日服0．1～0．2mg，持續6個月，經期停服。

4.治療功能性子宮出血：每晚服0．5～1mg，連服20日。

5.用于絕經期綜合征：每日服0．25mg，癥狀控制后改為每日0．1mg（如同時每日舌下含服甲基睪丸素5～10mg，效果更好）。

6.退乳：每次服5mg，1日2～3次，連服3日；或肌注每日1次4mg，連用3～5日，同時緊束雙乳，少進液體。

7.老年性陰道炎：陰道噻藥，每晚塞入1～2片（每片0．2mg），共用7日。

8.配合手術用于前列腺癌：每日6～10mg，3次分服，連用2～3個月。

9.用于因子宮發育不良及子宮頸分泌物粘稠所致不育癥：以小劑量促使宮頸粘液稀薄，精子易透入，于月經后每日服0．1mg，共15日，1療程為3～6個月。

10.用于稽留流產（懷孕7個月以內死胎，經2個月或2個月以上仍未娩出）：每次服5mg，1日3次，5～7日為1療程，停藥5日，如無效可重復1療程。

注意事項己烯雌酚酵母菌

1.可有惡心、嘔吐、厭食、頭痛等不良反應。長期應用可使子宮內膜增生過度而導致子宮出血與子宮肥大。

2.應按指定方法服藥，中途停藥可導致子宮出血。

3.肝、腎疾病病人及孕婦禁用。

4.癌癥病人（除前列腺癌病人）忌用。

5.少數病人有心窩部疼痛。還有性欲增強。

6.乳腺病、子宮內膜炎、出血傾向及更年期濾泡過多期禁用。

7.長期大量應用可誘發生殖系統惡性腫瘤；孕期用藥有致胎兒先天缺陷危險，女嬰成年后發生陰道腺病或宮頸癌(DES綜合征)的危險增加。

不良反應

孕婦服用此藥，其女性后代在青春期后宮頸和陰道的腺病及腺癌發生率升高，男性后代生殖道異常和精子異常發生率也增加。其他參見雌激素。可有惡心，嘔吐，食欲不振，頭痛，長期使用可使子宮內膜增生過度而致子宮出血和肥大。

禁忌

1、妊娠期間不要使用雌激素，全身用藥可能導致胎兒畸形，陰道用藥也應注意。用藥后女胎可發生生殖道異常，青春期患陰道腺病，罕見病例在育齡期有發生陰道癌或宮頸癌；男胎女性化，睪丸發育不良。雌激素可經乳腺進入乳汁而排出，并可抑制泌乳，哺乳期婦女禁用。

2、下列情況應禁用：①已知或懷疑患有乳腺癌，用來作為治療晚期轉移性乳腺癌時例外；②已知或懷疑患有雌激素依賴腫瘤；③急性血栓性靜脈炎或血栓栓塞；④過去使用雌激素時，曾伴有血栓性靜脈炎或血栓栓塞史，用以治療晚期乳腺癌及前列腺癌時例外；⑤有膽汁郁積性黃疸史；⑥未明確診斷的陰道不規則流血。

3、下列疾患雌激素應慎用：①哮喘；②心功能不全；③巔癇；④精神抑郁：⑤偏頭痛；⑥腎功能不全，雌激素可使水潴留加劇；⑦糖尿病；⑧良性乳腺疾病；⑨腦血管疾患；⑩冠狀動脈疾患；⑩子宮內膜異位癥；⑩膽囊疾患或膽囊病史，尤其是膽結石；⑩肝功能異常；⑩血鈣過高，伴有腫瘤或代謝性骨質疾患；⑩高血壓；⑩妊娠時黃疸或黃疸史，雌激素有促使肝損復發的危險性；⑩急性、間歇性或復雜性肝的紫質癥；⑩腎功能異常；⑩甲狀腺疾患；⑩子宮肌瘤。肝腎病患者及孕婦禁用。

相互作用

1、與抗凝藥同用時，雌激素可降低抗凝效應，必須同用時，應調整抗凝藥用量。與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、利福平等同時使用，可減低雌激素的效應，這是由于誘導了肝微粒體酶，增快了雌激素的代謝所致。

2、與三環類抗抑郁藥同時使用，大量的雌激素可增強抗抑郁藥的不良反應，同時降低其應有的效應。與抗高血壓藥同時用，可減低抗高血壓的作用。降低他莫昔芬的治療效果。增加鈣劑的吸收。

藥物制備

以苯酚為起始原料，以多聚磷酸(PPA)為催化劑，和正丙酸經Firedd,C-Crafts.J.M.反應制得對一羥基苯丙酮，再和乙酐反應，將酚羥基酯化保護，然后在四氫呋喃溶液中用TiCl4/Zn還原一偶合，再經氫氧化鉀水解，脫去醋酸根，最后經鹽酸酸化，即得產品。

藥片制劑

己烯雌酚片主要用于補充體內雌激素不足，如萎縮性陰道炎、女性性腺發育不良、絕經期綜合征、老年性外陰干枯癥及陰道炎、卵巢切除后、原發性卵巢缺如。[2]2.乳腺癌、絕經后及男性晚期乳腺癌、不能進行手術治療者。3.前列腺癌，不能手術治療的晚期患者。4.預防產后泌乳、退（或回）乳。

用法用量：口服①用于補充體內不足，一日0.25~0.5mg，21天后停藥一周，周期性服用，一般可用3個周期（自月經第5天開始服藥）；②用于乳腺癌，一日15mg，6周內無改善則停藥；③用于前列腺癌，開始時一日1~3mg，依據病情遞增而后遞減；維持量一日1mg，連用2-3個月；④預防產后泌乳、退乳，一次5mg，一日3次，連服3天。

注意事項：下列患者慎用：心功能不全、癲癇、糖尿病、肝腎功能障礙、精神抑郁等。2.長期使用應定期檢查血壓、肝功能、陰道脫落細胞，每年一次宮頸防癌刮片。3.診斷干擾：①減低美替拉酮試驗。②增加去甲腎上腺素導致的血小板凝集試驗。③BSP試驗滯留增加。禁用。易引起鈉潴留和高血鉀癥，應慎用。

藥品鑒別

(1)?取本品約10mg，加硫酸1ml?溶解后，溶液顯橙黃色（己烷雌酚為淡黃色）；加水10ml稀釋后，顏色即消失。

(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。

(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致。

含量測定概述己烯雌酚油劑

照高效液相色譜法（附錄Ⅴ?D）測定。色譜條件與系統適用性試驗?用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(75:25)為流動相；檢測波長為254nm?。取己烯雌酚對照品約10mg，加氯仿50ml使溶解，在暗處放置不少于5小時，量取5.0ml，揮干氯仿，殘渣（已烯雌酚的順式體和反式體）加乙醇-水(1:1)25ml使溶解，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，已烯雌酚反式體峰與順式體峰的相對保留時間分別為1:1.33。理論板數按已烯雌酚反式體峰計算應不低于1000?，己烯雌酚反式體峰與順式體峰的分離度應大于3.0。?測定法?取己烯雌酚對照品適量，精密稱定，加乙醇-水(1:1)溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取本品適量，同法測定，按外標法以已烯雌酚反式體峰面積和順式體峰面積的總和（已烯雌酚順式體峰的面積與1.26相乘）計算，即得。

測定方法

方法名稱

己烯雌酚原料藥－己烯雌酚－高效液相色譜法

應用范圍

本方法采用高效液相色譜法測定己烯雌酚原料藥中己烯雌酚的含量。

本方法適用于己烯雌酚原料藥。

方法原理

供試品經乙醇-水（1：1）溶解并定量稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長254nm處檢測己烯雌酚的峰面積，計算出其含量。

試劑

1.?甲醇

2.?乙醇

儀器設備

1.?儀器

1.1?高效液相色譜儀

1.2?色譜柱

十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論塔板數按己烯雌酚反式體峰計算應不低于1000，己烯雌酚反式體峰與順式體峰的分離度應大于5.0。

1.3?紫外吸收檢測器

2.?色譜條件

2.1?流動相：甲醇/水=80/20

2.2?檢測波長：254nm

2.3?柱溫：室溫

試樣制備

1.?對照品溶液的制備

精密稱取己烯雌酚對照品適量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀釋制成每1mL中約含己烯雌酚0.1mg的溶液，即為對照品溶液。

2.?供試品溶液的制備

精密稱取供試品適量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀釋制成每1mL中約含己烯雌酚0.1mg的溶液，即為供試品溶液。

注：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

操作步驟：?分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定，按外標法以己烯雌酚順式體峰面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峰面積的和計算出含量。

參考文獻：?中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，中國醫藥科技出版社，2010版，二部，p.39。

環境危害性

己烯雌酚在上世紀七八十年代作為類雌激素藥物廣泛運用于口服避孕，以及防止流產。它可以促使女性性器官及副性征正常發育，使子宮內膜增生和陰道上皮角化，減輕婦女更年期或婦科手術后因性腺功能不足而產生的內分泌功能紊亂，增強子宮收縮，提高子宮對催產素的敏感性。

像臭名昭著的沙利度胺（反應停）一樣，己烯雌酚剛一問世就受到大量的歡迎。許許多多的人不用再擔心孩子的出生，以及孩子的無法出生。然而，也正如沙利度胺一樣，當時人們完全沒有認識到它的危害性。

直至大量使用己烯雌酚的那一代女性的孩子出生之后，問題發生了，而且在他們青春期之后更加集中嚴重表現出來：

服用過己烯雌酚的人生下的女孩，其陰道和宮頸細胞都有不同程度的病變。研究表明，陰道透明細胞腺癌近幾年在少女和年輕婦女中的發病率有增加趨勢。據調查，這些病人在出生前就受到過己烯雌酚的影響。胎兒期接觸過己烯雌酚的婦女，年齡到24歲時患本病的累積危險性是0.14%～1.4%。還有相當多的人有子宮頸和陰道的良性組織改變，稱為腺瘤病。通過對胎兒期接觸過己烯雌酚的婦女常規檢查發現，約有1/3的人有上述異常。

在胎兒期接觸過己烯雌酚的男性中，生殖系統異常的發生率也很高，4.33%有睪丸異常，3%睪丸發育不全，2.1%有隱睪歷史，1.1%睪丸硬結。這些病人與相同年齡組、在胎兒期未接觸過已烯雌酚的人相比，睪丸異常的發生率有顯著增加。病人的精液檢查表現為精子計數減少和精子活力下降，從而說明病人生育力的損害可能是應用己烯雌酚治療后的另一個后果。

這些病例，我們稱之為“DES綜合癥”。

同時，懷孕期間服用己烯雌酚還可造成胎兒畸形，使女性男性化、男性女性化，出現尿道下裂、附睪、睪丸和精子異常，甚至引起腦積水、腦脊膜膨出等。同時，對孕婦還可能造成肝臟和腎臟的損害，使哮喘的發病率明顯上升，還可能促使膽汁中的膽固醇飽和而形成結石，誘發胰腺炎和血栓栓塞性疾病。

這時人們才發現，己烯雌酚是一種環境激素，與雌激素受體結合后會干擾人的內分泌，誘發生殖器病變與腫瘤。

可是，就像歷史上許許多多的“藥品事故”，想要彌補時，為時已晚。

相關術語安全術語

S36/37/39Wear?suitable?protective?clothing,?gloves?and?eye/face?protection.

穿戴適當的防護服、手套和護目鏡或面具。

S45In?ca?of?accident?or?if?you?feel?unwell,?ek?medical?advice?immediately?(show?the?label?whenever?possible.)

若發生事故或感不適，立即就醫(可能的話，出示其標簽)。

S53Avoid?exposure?-?obtain?special?instructions?before?u.

避免接觸，使用前須獲得特別指示說明。

S60This?material?and?its?container?must?be?dispod?of?as?hazardous?waste.

該物質及其容器須作為危險性廢料處置。

S61Avoid?relea?to?the?environment.?Refer?to?special?instructions?/?safety?data?sheets.

避免釋放至環境中。參考特別說明/安全數據說明書。

風險術語

R40?Limited?evidence?of?a?carcinogenic?effect.

少數報道有致癌后果。

R45May?cau?cancer.

可能致癌。

R61May?cau?harm?to?the?unborn?child.

可能對胎兒造成傷害。

R36/37/38Irritating?to?eyes,?respiratory?system?and?skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

R51/53?Toxic?to?aquatic?organisms,?may?cau?long-term?adver?effects?in?the?aquatic?environment.

對水生生物有毒，可能對水體環境產生長期不良影響。

參考資料