丙交酯綜述

2023年12月12日發(作者：圖形圖像制作專業)

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前言

1.1 可降解生物材料的發展及研究現狀

高分子材料作為20世紀劃時代的材料，已在工農業生產、國防軍工、現代科學技術中發揮著巨大作用。隨著醫學、科技的進步，高分子材料在醫學領域中被廣泛使用，并已發展成為一個新的高分子材料分支—醫用高分子材料。在生物醫用高分子材料領域，生物可降解高分子材料的研究十分引人注目。

1.1.1 生物可降解高分子材料的定義

生物可降解高分子材料（biodegradable polymer）是指能在生物體內被水解或酶解成為能夠被生物體所吸收的無毒小分子的物質[1]。生物醫用高分子材料，也叫生物可吸收性高分子材料（bioabsothablePolymer），從生物降解的角度來說也叫生物可蝕性高分子材料（bioerodablePolymer）。Kimura提出應根據某些生物可降解高分子材料的降解產物在體內滯留時間長，難以從體內排泄或代謝掉的特點，將生物可降解高分子材料和生物可吸收高分子材料加以區分。

1987年，《生物材料的定義》一書把“生物降解”定義[2]為“特定的生物活動引起的材料逐漸被破壞”。以后，文獻中把可降解材料定義為“在生物體內逐漸被破壞最后完全消失的材料”。

1.1.2 可降解材料的分類

可降解材料按來源分為合成材料和天然材料[3]。合成材料按大分子主鏈的結構特征又分為聚酯類、聚酸酯類、聚酞胺類、聚原酸醋類等；天然材料主要有多糖和蛋白質兩大類。按降解方式可將降解材料分為化學降解材料、生物降解材料和物理降解材料三種。

1.1.3 可降解生物材料的發展概況

許多醫學植入裝置（如矯形裝置和藥物控釋制劑等）只需短期或暫時起作用，因此，若作為異物繼續留在體內，就有長期釋放毒性的危險，需要再次手術取出。此外，近年發展起來的組織工程，對與細胞構成復合體的生物材料要求更高。可降解生物醫用材料正是適應這類醫學應用的需要而發展起來的。這類材料在體內生理環境下可逐步降解或溶解并被機體吸收代謝，因此不需要再次動手術取出；此外，大部分可降解醫用材料的組成單元或降解產物是生物體內自身存在的小分子，比非降解材料具有更好的生物相容性和生物安全性。 生物降解材料是近30年迅速發展的新興材料，首先從可吸收縫合線開始[4]。第一個合成的可吸收縫合線是美國Davis&Geek公司在1970年以“Dexon”商品名上市的聚羥基乙酸（PGA）縫線。可降解的內植骨科固定裝置與可吸收縫合線幾乎是同時發展起來的。90年代初，開始應用植入體內的固定裝置進行復雜的外科手術，輔助機體自我修復。近十多年，隨著藥物控釋和組織工程技術的發展，可降解材料得到了迅速的發展，其應用范圍涉及到幾乎所有非永久性的植入裝置。

1.1.4 可降解材料的研究現狀

與非降解材料相比，降解材料要受到更嚴格的限制，特別是毒性問題。除了高分子材料本身可能具有的潛在滲出物(如殘留單體、引發劑等)毒性外，還有降解產物的毒性及其代謝，因此降解生物醫用材料的研究費用比非降解材料高得多。理想的可降解生物材料應具有多種綜合性能：（1）具有生物相容性和生物安全性，聚合物及降解產物均無毒；（2）具有需要的生物功能，如降解速度符合治療要求；（3）力學性能、物理化學性能和生物性能可調控，能通過調控分子結構達到指定的性能，不需要添加劑和輔料；（4）具有可加工性，可通過常規的加工方法制得需要的裝置；（5）原料來源和價格具有商品化的可行性。

80年代以來，雖然己經有幾十種聚合物被提出來作為可降解的生物材料，但迄今只有很少幾種被醫藥管理部門批準用于臨床。已商品化的合成可降解材料包括聚羥基乙酸、聚乳酸、聚二氧雜環己酮（PDS）和三次甲基碳酸酯（TMC）等。為了進一步滿足臨床要求，還需要開發更多有實際應用價值的降解材料。在今后10年內，設計和合成新的可降解生物材料仍是一項重要的具有挑戰性的工作。

1.2 聚乳酸概述

聚乳酸（Poly lactic acid，PLA）在自然界并不存在，一般通過人工合成制得，作為原料的乳酸則是由發酵而來。聚乳酸屬合成直鏈脂肪族聚酯[5]，通過乳酸環化二聚物的化學聚合或乳酸的直接聚合可以得到高相對分子量的聚乳酸。聚乳酸具有很好的生物降解性能，同時也具有良好的生物相容性和生物可吸收性，在降解后不會遺留任何環保問題，在醫用領域己被認為是最有前途的可降解高分子材料，因而對它的研究開發極為活躍。

聚乳酸作為一種高分子聚合物材料很早就引起了人們的注意，1913年，法國人就通過縮聚的方法合成了聚乳酸，但是產量低，分子量小，力學性能差，因此作為結構材料沒有實用價值。后來，由于難于降解的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等的使用，造成了日益嚴重的白色污染，人們開始設想利用可降解的PLA來代替一般通用聚合物產品。由于當時PLA生產技術的原因，所合成的PLA分子量很低，機械強度差，作為結構材料沒有可取之處。

1954年，DuPont[6]公司開始用間接的方法制備聚乳酸，即先制備出丙交酯，然后將純化好的丙交酯進行開環聚合，從而得到了高分子量的聚乳酸。當時DuPont公司制備聚乳酸的目的只是希望得到耐久性的聚酯纖維材料，而聚乳酸在潮濕的環境中會緩慢降解，使用價值遠不及性能優越的聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET），所以間接合成聚乳酸的成果未能引起廣泛重視。

1962年，美國Cyanamid[7]公司發現用聚乳酸酯做成的手術縫合線可被機體吸收，克服了以往用多肽制備的縫合線所具有的過敏性，其降解產物乳酸、CO2和水均是無害的天然小分子。1966年，Kulkarni等報道了可生物降解的聚左旋乳酸（PLLA）縫合線的合成。上述研究表明聚乳酸具有良好的生物相容性及可生物降解性。

70年代[8]，聚乳酸在人體內的降解性和分解產物的高度安全定得到確認。1971年，聚乳酸作為可吸收外科手術縫合線和可降解的體內植入材料及支撐材料等而受到人們的重視。Cutright等也陸續進行了可吸收性生物材料在骨折內固定的動物實驗研究，發現材料機械強度不夠，應用受到限制。1976年，Yolles等報道了聚乳酸可廣泛用作藥物抗釋體系的載體。

1987年，Leenslag等采用四苯基錫為催化劑，制備出高分子量的PLLA，其力學性能有了很大改善，聚乳酸作為骨折內固定材料的研究開始顯示出廣闊的前景。

90年代以來，由于環保意識越來越強，人們對可降解材料，特別是可生物降解的聚乳酸越來越重視，人們將注意力集中在聚乳酸的性能及合成技術和工藝改進方面，著重進行改性劑加工工藝的改進，這一時期的研究十分活躍，并取得了一定的成果。

目前，我國對聚乳酸的研究和開發尚處于實驗室研究階段，雖已取得一定的進展，但距工業化生產還有很大的距離。而國外多家公司長期致力于這一領域的研究和生產，部分產品己經工業化，但所應用的聚乳酸全部是采用丙交酯開環聚合法合成的。

1.2.1 聚乳酸的基本性能

聚乳酸的制備是以乳酸為原料[9]。乳酸分子是一種最簡單的手性分子，有兩種光學異構體，這兩種異構體形式如圖1-1所示：

圖1-1 乳酸分子的兩種異構體形

簡單地說，乳酸有D(+)和L(-)兩種旋光異構體，等量的D(+)和L(-)兩種異構體混合而成的D，L-乳酸不具有旋光性，因此有3種不同旋光性的乳酸。丙交酯從旋光性看有4種：（l）兩個L-乳酸分子脫水形成的丙交酯稱為L，L-丙交酯（或簡稱為L-丙交酯）：（2）兩個D-乳酸分子脫水形成的丙交酯稱為D，D-丙交酯（或簡稱為D-丙交酯）；（3）一個L-乳酸分子和一個D-乳酸分子脫水形成的丙交酯稱為內消旋D，L-丙交酯（又稱Meso-丙交酯）；（4）等量的L-和D-丙交酯（熔點均為96℃）混合，形成外消旋D，L-丙交酯（熔點127℃，以下簡稱D，L-丙交酯）。如圖1-2所示。

圖1-2 四種不同旋光性丙交酯

由石油化學途徑生產的乳酸為外消旋的，目前日本的Musashino是外消旋乳酸的主要生產商；發酵法制得的乳酸主要為L型的。由乳酸在適當條件下脫水縮合得到的聚乳酸也存在聚D-乳酸(PDLA)、聚L-乳酸(PLLA)和聚(D,L-)乳酸(PDLLA)等幾種。其基本性質[10]如表1-1。

表1-1 PLA的基本性能

1.2.2 聚乳酸的合成機理

聚乳酸一般通過兩種方法合成[11]，即（1）直接縮聚法；（2）間接法，即丙交酯開環聚合法。

（1）直接縮聚法

聚乳酸的直接聚合是一個典型的縮聚反應，反應體系中存在著游離乳酸、水、聚酯和丙交酯的平衡反應，其聚合方程式如下：

根據縮聚反應聚合度的計算公式：

DP=（K/nω）1/2

（1-1） DP-反應聚合度；

K-反應平衡常數；

nω-殘留水分。

從上式可以看出，在一定溫度下，由于K為常數，因此只有降低水分子的含量，才能達到提高聚合度的目的，得到較高相對分子質量的聚乳酸。有利于小分子水分排除的方法比較多，如增加真空度，提高溫度以及延長反應時間等等。總的說來，要獲得高相對分子質量的聚乳酸，反應過程中必須注意以下3個問題：動力學控制，水的有效脫除，抑制降解。

直接縮聚法是由乳酸或其它低聚物分子間脫水縮合聚合，單體轉化率高，工藝簡單，能合成價格較低的聚乳酸，但所得聚合物的分子質量較低，如何提高聚合產物分子質量是關鍵。目前很多研究者正致力于此方面的研究。利用乳酸的活性，通過分子間加熱脫水直接縮合制備聚乳酸的研究早在1913年就已開始，但一直只能獲得分子量低于2500的低聚乳酸，且產品性能差，易分解，沒什么實用價值。后來Okada采用分2次加入氯化亞錫和焦磷酸的方法，單步合成了分子量為10300的聚乳酸。美國Cargilu公司宣布他們采用單步法制備出可控分子量的聚乳酸。日本Mitsui Toatsu Chemical公司采用溶劑法直接縮合，反應過程用共沸蒸餾法不斷除去縮合產生的水，得到了高分子量的聚乳酸。Ajioka等采用連續共沸除水法直接縮聚生產工藝，所得聚乳酸的分子量達到了30萬。秦志中等用錫粉作催化劑，分階段升溫減壓除水，通過本體及溶液聚合制備了分子量達到20萬的高分子量聚乳酸。

直接聚合法的優點是：（1）產率高，能得到接近理論產率的聚乳酸。（2）以成品乳酸為起點的流程簡短，合成的聚乳酸不含催化劑。缺點是：（1）原料乳酸中不揮發性的雜質最終都留在聚乳酸成品中，因此只能使用純凈的乳酸為原料。乳酸發酵過程中涉及的糖類及蛋白質等都必須除去。純凈的乳酸至少外觀必須水白，否則在長時間加熱聚合過程中顏色將進一步變深。如果是作為醫學材料或食品包裝的聚乳酸，還要求原料乳酸中有害金屬離子不超標。因此提純乳酸的流程可能比較長。（2）所得聚乳酸的分子量仍處于可用范圍的中下限，還不能制得高分子量的聚乳酸（如可降解的手術縫線用）。直接縮聚法制備聚乳酸的研究目前較少，仍存在技術壁壘，反應條件十分苛刻，工藝要求高。

（2）間接法 目前聚乳酸及其共聚物的制備一般采用開環聚合法，即先由乳酸合成丙交酯(LA)，LA再開環聚合制備PLA及其共聚物，其途徑為：

近年來對引發LA等內酯開環聚合的催化劑體系的研究工作不斷深入，不同的催化劑體系，引發內酯開環聚合的反應機制不同，各有優劣：

（1）質子酸型催化劑。主要代表有羧酸、對甲苯磺酸、FSO3H、CF3SO3Me、CF3SO3H等，鹵化物型催化劑主要代表有AICl3、SnCl2、SnCl4、MnCl2等。這類催化劑引發內酯開環聚合，聚合按陽離子機制進行，即引發劑H+進攻內酯環外氧生成氧離子，烷氧鍵斷裂形成陽離子中間體進行鏈增長。但這類催化劑只能引發內酯本體聚合，且產物分子量不高。

（2）陰離子型催化劑。較典型的有醇鈉、醇鉀、丁基鋰等，負離子進攻內酯，引發內酯質子化形成活性中心內酯負離子，該負離子進攻內酯單體而進行增長。反應速度快，活性高，可進行溶液或本體聚合，但副反應極為明顯，不利于制備高分子量聚合物。鄧先模等[12]研究了環戊二烯鈉、聚乙二醇等對內酯的開環聚合，反應條件溫和，催活性高，但也存在一定的副反應。

（3）配位插入開環聚合。配位聚合也稱配位一插入(coordination-inrt-ion)聚合，研究最深，具有代表性的是辛酸亞錫、異丙醇鋁以及稀土化合物等。本實驗采用辛酸亞錫作為引發體系，其優點是單體轉化率高，產物消旋化低。辛酸亞錫本身已被美國FDA通過，允許作為食品添加劑，因此它是目前應用最多的體系之一，多用于本體聚合中。普遍認為辛酸亞錫是催化劑，真正的引發劑是體系內的痕量輕基類物質。WitzkeDR等研究了辛酸亞錫催化LLA本體聚合的動力學，認為聚合過程對于單體是一級動力學模型，計算出聚合反應的活化能、焓變、熵變分別為70.9KJ/mol、-23.3KJ/mol和-22.0±3.2)/(mol·K)。可以看出，用辛酸亞錫作催化劑已大大降低了反應的活化能。反應體系內的其它雜質（如痕量水和經基類化合物）對聚合物的分子量有影響（降低分子量，并使分子量分布變寬）所以在聚合中要注意提高單體的純度。

作為生物醫用材料，總是不希望在其中含有重金屬，聚合物中微量錫的去除將使其成本增加。Kricheldorf等以MgBu2為催化劑，以甲苯或二惡烷為溶劑，在低溫下引發丙交酯開環聚合，所得聚合物分子量高達3×l05。在聚合體系中加入冠醚可獲得分子量為百萬的PLA。產物中的催化劑通過沉淀或用水沖洗可以比較容易地除去，且鎂離子可以通過新陳代謝排出體外。他認為該催化體系是合成醫用PLA較好的催化劑。

近年來對稀土化合物催化劑的研究非常活躍，其反應機理與烷氧基鋁相似，但反應速度高得多。沈之荃等研究表明，Nd(Oi-Pr)3、NdCl3-環氧丙烷等是引發內酯開環聚合的高效催化劑。而鄧先模等對多種稀土化合物引發內酯開環聚合研究表明，這些催化劑具有活性高、反應速度快等特點，能用于制備高分子量聚合物。

間接聚合法的優點：（1）可得到高分子量的聚乳酸。（2）可使用純度不高的乳酸為原料，甚至可用下腳料、廢料，這是因為揮發性的丙交酯可與非揮發性雜質（蛋白質、多糖）分離。在用重結晶或蒸餾法提純丙交酯時還可進一步去除雜質。

間接聚合法的缺點是丙交酯必須提純才能聚合得到高分子量的產品。提純的方法有兩種：一是重結晶法，該法手續繁瑣且溶劑消耗大。二是減壓蒸餾法，設備投資大且技術要求高。

1.3 PLA的加工成型

PLA是熱塑性聚酯，其可塑性和聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)相似，可采用傳統的成型加工方法進行加工。因為PLLA的熔點在170℃以上，其熔融溫度和熱分解起始溫度比較接近，故加工時應嚴格控制成型溫度。在PLLA的分子鏈中，含有有序排列的光學活性中心，其結晶性和剛性都比較高，因為在制備纖維和薄膜時，可用定向拉伸的辦法增強其強度。通過雙向拉伸成型的薄膜，其透光率高達94%以上，抗張強度是PET薄膜的數倍，彈性與PET薄膜相當。而且即使在100℃溫度下，其幾何尺寸也不發生變化。其次PLLA還可用真空成型法或吹塑法加工成透明容器和泡沫體。

PLLA的成型加工性優良，除了要注意控制水分外，別無特殊要求。因此，可以采用擠出機制造薄膜、薄片、發泡制品、與其他材料的復合制品;采用注射成型制造各種成型品，采用中空成型機制瓶，通過紡絲加工纖維，而且還容易真空成型、壓力成型、制袋、印刷等二次加工。

1.4 聚乳酸的應用

1.4.1 生態學應用

聚乳酸在生態學上的應用是作為環境友好的完全生物降解性塑料可取代在塑料工業中廣泛應用的生物穩定的通用塑料。聚乳酸塑料對人體無毒無害，最適合加工成一次性飯盒及其它各種食品、飲料的包裝材料，也可用于休閑用品，如：釣魚、野外旅行用具等。聚乳酸塑料還可用于生產仿棉纖維以及紡羊毛、紡絲綢纖維，也可與其它天然纖維混紡。這種聚乳酸纖維織物抗皺性強、透氣性好、穿著舒適。聚乳酸塑料在工農業生產領域應用廣泛，由于聚乳酸塑料韌性好，故而適合加工成高附加值的薄膜。這種薄膜在使用后可自動降解，不會污染土地和水源。聚乳酸塑料還可用作林業木材、水產用材和土壤、沙漠綠化的保水材料。

1.4.2 醫學領域中的應用

聚乳酸在醫學領域中有著廣泛的應用：（1）可吸收縫合線如外科縫合線等；（2）修復材料，用于骨骼或軟骨組織修復材料和骨折內固定材料；（3）藥物控制釋放載體，目前，已被應用到多種藥物的控制釋放中，包括生物活性分子、抗癌藥、抗生素、麻醉劑、麻醉劑拮抗物、避孕藥以及其他藥物的釋放。

（1）外科手術縫合線

聚乳酸及其共聚物作外科縫合線，由于生物降解性，在傷口愈合后自動降解并吸收，無需二次手術，這也是要求聚合物具有較強的初始抗張強度且穩定地維持一段時間，同時能有效地控制聚合物降解速率，隨著傷口的愈合，縫線緩慢降解。

（2）聚乳酸在骨科固定及組織修復材料中的應用

聚乳酸在組織工程中的應用極為廣泛，在骨組織再生、軟骨組織再生、人造皮膚、周圍神經修復等方面均可作為細胞生長載體使用，并取得令人滿意的結果。這領域包括兩個方面，一是要求植入聚合物在創傷愈合過程中緩慢降解，主要用于骨折內固定材料，如骨夾板、骨螺釘等;另一類要求在相當時間內聚合物緩慢降解，在初期或一定時間內在材料上培養組織細胞，讓其生長成組織、器官，如軟骨、肝、血管、神經和皮膚等。 使用聚乳酸及其共聚物作支撐材料，移植上器官、組織的生長細胞，使其形成自然組織，同時支撐材料降解成無危害的小分子，僅僅只有新生長出來的組織，如圖1-3所示。

圖1-3 骨組織的再生過程

設計生物相容性的支撐材料是組織工程的主要研究，目前組織工程支撐材料主要分為兩類：自然材料如膠原蛋白，合成材料如PLA，PGA以及他們的共聚物。自然材料的優點是其含有特殊的氨基酸，可促進細胞粘附或引導細胞生長，但其物理性能較差不能廣泛使用[13]。合成材料就具有較好的力學性能和可加工性，而且這類材料的分子量和降解速率可通過制備過程來控制。

理想的組織工程合成高分子材料應滿足下列要求：（1）高分子材料表面應允許細胞黏附和生長，（2）高分子材料以及它的降解產物無毒或低毒。（3）高分子材料應可加工成多孔支架材料以利于細胞黏附和再生。（4）制備的多孔支架材料要有足夠的力學性能直到新組織完全生長出來。（5）高分子材料應可降解，且降解速率應和組織再生速率匹配。

PLA及LA和GA的共聚物在本體性質上基本符合要求，工藝上也能制成包覆纖維或多孔海綿體，作為第一代組織上工程用生物降解材料取得了一些進展。例如，軟骨細胞種植在PLLA基體內植入鼠體內，長成了軟骨組織自生的海綿狀骨髓的微粒填充在PLLA的網狀物中，在狗體內有效地支持了骨的長成。 （3）藥物緩釋材料

高分子量聚乳酸用作緩釋藥物制劑的載體可分成兩種：一是使用PLA制作藥物膠囊，可有效抑制吞噬細菌的作用，讓藥物定量持續釋放以保持血藥濃度相對平穩；另一種是作為囊膜材料用于藥物酶制劑、生物制品微珠及微球的微型包覆膜，作為每一粒珠的微型包覆，更有效控制藥物劑量的平穩釋放。近30年來，聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、穩定性差、易降解及毒副作用大的藥物控釋制劑的可溶蝕基材，有效地拓寬了給藥途徑，減少給藥次數和給藥量，提高藥物的生物利用度，最大程度減少藥物對全身特別是肝、腎的毒副作用。

聚乳酸(PLA)（包括PLLA、PDLA、PDLLA）、PGA以及共聚物PLGA都是較好的藥物緩釋材料[14]，藥物的緩釋機制如圖1-4所示。治療的藥物被可降解聚合物包覆或一起混合，聚合物的降解速率小于藥物的溶解速率，因此藥物的濃度就可保持在一定數值。

圖1-4 生物降解藥物緩釋體系的緩釋機制

PLA在體內代謝最終產物是CO2和H2O，中間產物乳酸也是體內正常糖代謝的產物，所以這種聚合物在體內使用是很安全的。雖然PLA在降解時會提高治療部位的酸度，但可通過加入堿性鹽來調節其pH值。在聚乳酸(PLLA)中，因PLLA具有更好的生物相容性，所以它的應用更廣泛。

1.5 聚乳酸研究開發中存在的問題

聚乳酸是一種性能優良的可生物降解材料，正處于不斷完善的過程，其市場前景是寬闊的，但是，聚乳酸的合成工藝和技術復雜，反應條件苛刻，產率低，造成聚乳酸的成本居高不下。同時，由于不同的用途，要求聚乳酸有不同的機械性能、降解性能等。基于上述原因使聚乳酸應用受到限制。因此，如何改進工藝、簡化生產過程和降低成本，是使聚乳酸得到更廣泛應用必須解決的問題。

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