維生素K作用新探
北京協和醫院 邢小平
現任北京協和醫院內分泌科主任，中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長。長期從事內分泌常見病多發病即糖尿病、甲狀腺病及內分泌疑難雜癥，尤其是代謝性骨病的臨床診治工作。
骨質疏松和糖尿病是老年人中常見的兩種內分泌代謝性疾病，隨著我國人口的老齡化，這兩種疾病的發病率不斷增高。疾病預防是疾病管理中的一個重要組成部分。通過預防降低骨質疏松和糖尿病的發病風險，將顯著改善老年患者的生活質量。
20世紀30年代，丹麥生物化學家達姆（Henrik Dam）發現一種可以影響凝血酶原合成和凝血過程的活性物質，該物質被命名為維生素K。維生素K族化合物屬于脂溶性維生素，天然存在的維生素K根據其側鏈不同分為維生素K1和維生素K2（MK-n）兩種。其中，具有高活性及藥用價值的是維生素K2（MK-4）。維生素K1在綠色植物與動物肝臟中含量豐富，維生素K2主要來自奶酪。
除具有經典的促凝血作用外，維生素K2在骨代謝的多個環節也有重要作用。維生素K2促進骨形成主要通過兩個途徑：一是將骨鈣素中的谷氨酸殘基羧化成γ-羧化谷氨酸殘基，跟羥基磷灰石結合，促進骨礦化；二是參與異生素受體（SXR）介導的轉錄調節，上調細胞外基質蛋白TSK、MATN2，增加骨膠原聚集。維生素K2四烯甲萘醌（固力康）在亞洲多個國家和地區16年的臨床用藥經驗證明其能有效預防骨質疏松癥。在日本骨質疏松癥防治指南中，維生素K2被列為改善骨密度、降低椎體骨折和非椎體骨折的B級推薦藥物。
近年來，隨著研究的不斷深入，研究者逐漸發現糖尿病患者骨質疏松及骨折的危險增高，維生素K在預防糖尿病以及糖尿病性骨病方面也積累了一些證據。本文將通過一些基礎及臨床研究證據，使讀者更加深入全面地了解維生素K對糖尿病及糖尿病所致骨質疏松及骨折的預防作用。
維生素K對糖尿病的預防作用
機制探討
維生素K對糖尿病預防作用的發現源于糖尿病的病因學研究。
在2012年歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會上，荷蘭布倫斯（Joline Beulens）教授發表了題為“維生素K：2型糖尿病的重要病因”的演講。Beulens教授在報告中指出，維生素K是一種輔助因子，在以維生素K為輔助因子的羧化酶作用下，谷氨酸殘基可被羧化成γ羧基谷氨酸，故能激活多種維生素K依賴性蛋白，如骨骼中的骨鈣素。維生素K可使骨鈣素羥化，使其具有活性，參與骨代謝，促進骨形成。
基礎研究結果顯示，維生素K通過使骨鈣素羧化，還可促進胰島素分泌，調控胰島素信號及β細胞增殖相關基因表達，改善胰島素敏感性與糖代謝，使2型糖尿病得以緩解，這為維生素K用于防治糖尿病提供了重要的理論基礎。
橫斷面的社區研究得出了與基礎研究一致的結果，證實總的和游離的骨鈣素水平均與胰島素敏感性及2型糖尿病發生風險顯著相關。
上述研究結果均提示，攝入維生素K可能會降低2型糖尿病的發生風險。
研究證據
維生素K攝入改善胰島素敏感性 維生素K對血糖自穩調節具有有益作用。美國學者一項研究
評估了維生素K1攝入量與胰島素敏感性及血糖狀態之間的相關性。結果顯示，校正年齡、性別、腰圍、生活方式及飲食量等因素后，維生素K1攝入量越高，胰島素敏感性越高，受試者的血糖狀態越好。與維生素K1攝入量在最低五分位間距組相比，最高五分位間距組受試者的餐后2 h胰島素水平顯著降低、餐后2 h血糖較低，提示維生素K1可能對血糖自穩調節具有潛在益處。
近期發布的兩項研究也探討了飲食維生素K攝入與胰島素敏感性的關系。一項納入2719名受試者的觀察性研究顯示，維生素K1攝入量與胰島素敏感性及血糖控制相關。隨后的隨機對照研究顯示，男性服用維生素K1 500 μg/d， 3年后胰島素敏感性明顯改善。
補充維生素K延緩胰島素抵抗進展 維生素K對胰島素抵抗（IR）有潛在益處。2008年《糖尿病護理》（Diabetes Care）雜志發表的一項隨機對照、雙盲研究結果顯示，維生素K補充治療對于胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的影響存在性別差異。與男性對照組相比，男性干預組在進行基線HOMA-IR、體質指數和體重變化校正后，36個月時的HOMA-IR顯著降低（P=0.01）；而女性對照組和干預組在HOMA-IR或其他結果均無顯著差異。因此，研究者指出，老年男性通過飲食補充維生素K 36個月可能延緩IR進展。
攝入維生素K降低2型糖尿病風險 荷蘭學者一項前瞻性隊列研究評估了飲食中維生素K1及維生素K2攝入與2型糖尿病風險的相關性。對38094名受試者隨訪10.3年的結果顯示，維生素K1和維生素K2的攝入可能都與2型糖尿病的風險降低相關，每增加10 mg維生素K2，2型糖尿病發生風險降低7%。西班牙學者一項臨床研究也證實了維生素K對糖尿病的預防作用，飲食中增加維生素K攝入的受試者，在中位隨訪5.5年中，糖尿病的發生風險降低了51%。
隨著發病率的不斷增高，糖尿病預防成為了一個重要課題。上述研究結果為維生素K對糖尿病的預防作用提供了證據，也為糖尿病的預防提供了一種新的策略。
維生素K對糖尿病骨質疏松及骨折的預防作用
機制探討
糖尿病是骨質疏松和骨折的危險因素，其通過胰島素功能缺乏、晚期糖基化終末產物聚集增加以及微血管病變等多種機制影響骨重建，最終導致骨質量和微結構破壞。既往研究顯示，血糖控制不佳使骨轉化降低，從而導致骨脆性增加，但不影響骨礦密度。因此，糖尿
病性骨病的發病機制似乎與骨質量的關系更加密切。骨質量是骨強度的一個指標，膠原交聯是骨質量的決定因素之一，包括生理交聯和非生理交聯，其中，生理交聯（酶性交聯）屬“好的交聯”，對骨強度的改善起促進作用，且促進鈣化。研究表明，維生素K2可促進酶性交聯，抑制非生理交聯，這可能是其改善骨質量、促進骨礦化，最終提高骨強度的機制之一。
此外，骨鈣素在骨骼中含量很高，主要生理功能是維持骨的正常礦化速率，抑制異常羥磷灰石結晶的形成和生長軟骨的礦化速率。在維生素K依賴性羧化酶的作用下，骨鈣素分子中谷氨酸轉化為γ-羧化谷氨酸，從而具有了鈣結合活性。若缺乏維生素K或有華法林存在，骨鈣素不能正常合成，則形成異常骨鈣素（ucOC，髖骨骨折的一個獨立危險因子）。研究表明，維生素K不僅通過這種經典途徑合成骨礦化相關蛋白，還通過成骨細胞內的核受體SXR在轉錄水平上調骨形成相關基因的表達，促進骨形成。
研究證據
維生素K2對高血糖及骨質疏松的預防作用 日本學者一項研究選用27只12周齡的SD大鼠，將其隨機分為對照組、脲鏈佐菌素（STZ）和STZ+維生素K2組，以評估維生素K2對1型糖
尿病大鼠松質骨及皮質骨的影響。
結果顯示，STZ能夠誘發高血糖并顯著減輕股骨重量，表現為松質骨骨量減少而皮質骨骨量無變化。維生素K2則能預防高血糖及股骨重量的減輕，可在不影響骨吸收相關指標的前提下通過抑制成骨細胞/骨表面數量（N.Ob/BS）及成骨細胞表面（ObS）/BS的降低發揮預防松質骨骨量減少的作用，但并不增加皮質骨骨量。
該結果提示，維生素K2能有效預防STZ誘導的1型糖尿病大鼠高血糖及松質骨骨量減少的發生，為維生素K2治療骨質疏松癥提供了新證據。
維生素K降低髖部骨折危險 糖尿病患者最先出現骨質疏松的部位是髖部，最嚴重的后果是髖部骨折。研究表明，維生素K可預防骨質疏松患者的髖部骨折。薩拉（Sarah）等對1998年以來部分試驗進行薈萃分析，探討維生素K預防骨折的效果，結果顯示，對于髖骨、椎骨或非椎骨骨折，維生素K都有顯著的預防療效。另有學者的研究同樣顯示，應用維生素K后，髖部骨折的危險因子——ucOC水平顯著下降，骨骼強度改善，且骨折發生率顯著降低。
綜上所述，在糖尿病發病率日益增高的今天，應用維生素K來預防糖尿病及糖尿病所致骨質疏松和骨折，無疑具有重要意義。
