真實(shí)世界大數(shù)據(jù)分析系列聯(lián)合模型的R語言實(shí)現(xiàn)與解讀——以分析PBC2數(shù)據(jù)

真實(shí)世界?數(shù)據(jù)分析系列聯(lián)合模型的R語?實(shí)現(xiàn)與解讀——以分析PBC2數(shù)據(jù)集

為例

公眾號(hào)：醫(yī)學(xué)?數(shù)據(jù)挖掘分析

本系列上?期我們已經(jīng)簡(jiǎn)單介紹了聯(lián)合模型的相關(guān)原理（往期推?：真實(shí)世界?數(shù)據(jù)分析系列|聯(lián)合模型的簡(jiǎn)單介紹），

本期我們從實(shí)例出發(fā)，看如何使?R語?實(shí)現(xiàn)聯(lián)合模型，如何解讀聯(lián)合模型的結(jié)果。

數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)為JM程序包中的1974年到1984年Mayo原發(fā)性膽汁肝硬化（Mayo Clinic Primary Biliary Cirrhosis Data, PBC2）數(shù)

據(jù)集，包含了312例患者，總計(jì)1945個(gè)觀測(cè)值，包含患者編號(hào)、死亡或刪失時(shí)間、?存狀態(tài)、?藥情況、年齡、性別、

觀測(cè)時(shí)間、?清膽紅素等20個(gè)變量。其中140例患者死亡，29例接受移植?術(shù)，143例患者存活。由于死亡和刪失，該

研究對(duì)患者平均進(jìn)?6.2次隨訪，中位?存時(shí)間為9.43年。具體數(shù)據(jù)如下圖所?。

本研究的?的為：探討縱向指標(biāo)rBilir與肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。下?構(gòu)建聯(lián)合模型。

?、構(gòu)建聯(lián)合模型

library(JMbayes)

pbc2$status2 <- c(pbc2$status != "alive")

$status2 <- c($status != "alive")

（1）構(gòu)建縱向?模型：

為了滿?擬合線性混合模型的因變量分布（服從正態(tài)分布）要求，對(duì)?清膽紅素進(jìn)?對(duì)數(shù)變換得到log(rBilir)，并以

log(rBilir)為因變量，選擇觀測(cè)時(shí)間（year）、?藥情況（drug）、觀測(cè)時(shí)間和?藥情況的交互作?為固定效應(yīng)部分，

患者標(biāo)識(shí)影響下的觀測(cè)時(shí)間作為隨機(jī)效應(yīng)，構(gòu)建線性混合模型：

1 <- lme(log(rBilir) ~ drug * year, data = pbc2,

random = ~ year | id, method = "ML")

summary(1)

（2）構(gòu)建?存?模型：

以?藥情況、年齡、?藥情況和年齡的交互作?為基線變量，構(gòu)建cox模型：

1 <- coxph(Surv(years, status2) ~ drug * age, data = , x = TRUE)

summary(1)

（3）聯(lián)合模型的參數(shù)估計(jì)：

構(gòu)建聯(lián)合模型：

1 <- jointModelBayes(1, 1, timeVar = "year")

summary(1)

我們看聯(lián)合模型的結(jié)果，縱向?模型部分，觀測(cè)時(shí)間對(duì)log(rBilir)的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），隨著觀測(cè)時(shí)

間的增加，log(rBilir)也逐漸增加（β=0.2313，P<0.001）；?存?模型部分，患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P<0.001），患者年齡每增加?個(gè)單位，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.0358倍（95% CI: 1.0089-1.0618）。另外，聯(lián)合模型的

共享參數(shù)（Assoct）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明log(rBilir)每縱向增加1個(gè)單位，患者發(fā)?死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.8675倍（95% CI:

3.2619-4.6856）。

?、模型預(yù)測(cè)效能與評(píng)價(jià)

我們可以計(jì)算出模型的AIC、BIC、LogLikelihood值，分別為4761.51、4855.935、-2350.755。這些評(píng)價(jià)指標(biāo)可?于模

型間的對(duì)?，我們挑選值AIC/BIC最?或?qū)?shù)似然函數(shù)值最?的模型為最佳模型。

利?到起始時(shí)間點(diǎn)的可?縱向信息，基于聯(lián)合模型可以計(jì)算指定時(shí)間點(diǎn)的ROC曲線和AUC估計(jì)值。下圖為起始時(shí)間為

5，預(yù)測(cè)到時(shí)間點(diǎn)為13的ROC曲線及其對(duì)應(yīng)的AUC值，AUC值越接近1預(yù)測(cè)效果越好。

plot(rocJM(1, pbc2, Tstart = 5, Thoriz = 8))

aucJM(1, pbc2, Tstart = 5, Thoriz = 8)

三、個(gè)體化動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)

根據(jù)建?的聯(lián)合模型，我們可以對(duì)任?患者的?存概率和縱向結(jié)果進(jìn)?動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)，如對(duì)2號(hào)患者進(jìn)?預(yù)測(cè)：

ND <- pbc2[pbc2$id == 2, ] # the data of Subject 2

survPreds <- vector("list", nrow(ND))

for (i in 1:nrow(ND)) {

survPreds[[i]] <- survfitJM(1, newdata = ND[1:i, ])

}

par(mfrow = c(2, 2), oma = c(0, 2, 0, 2))

for (i in c(1,3,5,7)) {

plot(survPreds[[i]], estimator = "median", = TRUE,

include.y = TRUE, main = paste("Follow-up time:",

round(survPreds[[i]]$, 1)), ylab = "", ylab2 = "")

}

mtext("log rum bilirubin", side = 2, line = -1, outer = TRUE)

mtext("Survival Probability", side = 4, line = -1, outer = TRUE)

上圖為2號(hào)患者在隨訪期間的動(dòng)態(tài)?存概率。垂直虛線表?最后?次?清膽紅素測(cè)定的時(shí)間點(diǎn)。垂線左邊描述了擬合的

縱向軌跡，垂線右邊的實(shí)線為?存概率中位數(shù)估計(jì)量，虛線對(duì)應(yīng)其95%置信區(qū)間。我們觀測(cè)到，在第三次測(cè)量后，2號(hào)

患者的對(duì)數(shù)?清膽紅素?平明顯增加，?存概率的下降速率變得更為陡峭，表明她的病情正在惡化。

參考?獻(xiàn)：

[1] 翟映紅, 陳琪, 韓賀東, 趙欣欣, ?永晴, 周詳, 賀佳. 聯(lián)合模型介紹及在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)?. 中華流?病學(xué)雜志, 2019,

40(11): 1456-1460.

[2] 肖宇飛,馮佳寧,王曉璇,?倩,?福艷,王素珍, XIAO Yufei, FENG Jianing, WANG Xiaoxuan, MAO Qian, SHI Fuyan,

WANG Suzhen. 利?數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)采?聯(lián)合模型動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)312例肝硬化患者預(yù)后的觀察分析[J]. ?東?學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,

2020, 58(9):7.

[3] Dimitris, Rizopoulos, Laura, et al. Combining Dynamic Predictions From Joint Models for Longitudinal and Time-to-

Event Data Using Bayesian Model Averaging[J]. Journal of the American Statistical Association, 2014, 109(508):1385-

1397.

[4] Rizopoulos D. Joint models for longitudinal and time-to-event data:with applications in R[M]. Boca Raton: CRC

Press, 2012.

[5] Kan L , Sheng L . Dynamic predictions in Bayesian functional joint models for longitudinal and time-to-event data:

An application to Alzheimer's dia[J]. Statistical Methods in Medical Rearch, 2017, 28(2):217.

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