利用銅催化偶聯技術制備4-苯氧基苯甲酸的方法與流程
1.本發明涉及醫藥及醫藥中間體的合成技術領域，具體地，涉及利用銅催化偶聯技術制備4-苯氧基苯甲酸的方法。
背景技術：
2.4-苯氧基苯甲酸是重要的醫藥中間體，是重磅抗腫瘤藥物伊魯替尼的合成原料，同時在農藥、材料領域中應用也十分廣泛。
3.目前，4-苯氧基苯甲酸的工業化生產的合成路線主要有兩種：
4.路線一：二苯醚與乙酰氯經傅克反應合成4-苯氧基苯乙酮，再經次氯酸鈉氧化得到4-苯氧基苯甲酸。該合成路線使用到大量的三氯化鋁以及次氯酸鈉等原料，產生的廢物多，另外次氯酸鈉氧化這步產能低，導致生產成本高。
[0005][0006]
路線二：另外中國專利cn110407693a報道了以對氯苯甲酸和苯酚鈉為原料，生成4-苯氧基苯甲酸。該路線步驟短，但是反應溫度高(150-160℃)，需要特殊設備，并且反應溶劑為價格高的四氫萘，難以進行工業化生產。
[0007][0008]
因此，本領域迫切需要開發一種步驟少、反應條件溫和、催化劑廉價易得、產品質量高，適合工業化生產的4-苯氧基苯甲酸的新的制備方法。
技術實現要素：
[0009]
本發明的一個目的在于提供一種步驟少，反應條件溫和，催化劑廉價易得，產品質量高的適合工業化生產的4-苯氧基苯甲酸的制備方法。
[0010]
本發明的第一方面，提供了一種4-苯氧基苯甲酸的制備方法，所述制備方法包括步驟：
[0011]
(1)在第一惰性溶劑中，在銅催化劑、配體和堿的存在下，使得對氯苯甲酸與苯酚進行偶聯反應，得到4-苯氧基苯甲酸。
[0012][0013]
在另一優選例中，所述銅催化劑選自下組：cu粉、碘化亞銅(cui)、溴化亞銅(cubr)、氯化亞銅(cucl)、噻吩-2-甲酸亞銅(cutc)、氰化亞銅(cucn)、硫氰化亞銅(cuscn)、
氧化銅(cu2o)、醋酸銅(cu(oac)2)、硫酸銅(cuso4)、溴化銅(cubr2)、氯化銅(cucl2)、氧化銅(cuo)、乙酰丙酮銅(cu(acac)2)、8-羥基喹啉銅或其組合；較佳地，所述銅催化劑選自下組：cui、cu2o、cucl，或其組合；更佳地，所述銅催化劑為cucl。
[0014]
在另一優選例中，所述銅催化劑包括銅、銅鹽和/或銅氧化物。
[0015]
在另一優選例中，所述堿選自下組：堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、c1-c5烷醇鈉、c1-c5烷醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、四丁基氫氧化銨，或其組合。
[0016]
在另一優選例中，所述堿選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、四丁基氫氧化銨，或其組合。
[0017]
在另一優選例中，所述堿選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀，或其組合。
[0018]
在另一優選例中，所述堿為氫氧化鈉。
[0019]
在另一優選例中，所述第一惰性溶劑選自下組：水、n,n-二甲基甲酰胺(dmf),n,n-二甲基乙酰胺(dmac),二甲基亞砜(dmso)、環丁砜、甲苯、乙腈、醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑，或其組合。
[0020]
在另一優選例中，所述醚類溶劑選自下組：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二苯醚，或其組合。
[0021]
在另一優選例中，所述酮類溶劑選自下組：丙酮、丁酮、甲基異丁酮，或其組合。
[0022]
在另一優選例中，所述醇類溶劑為選自下組的c1-c8的醇：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其組合。
[0023]
在另一優選例中，所述酯類溶劑選自下組：醋酸異丙酯、醋酸異丁酯，或其組合。
[0024]
在另一優選例中，所述的第一惰性溶劑不是四氫萘，或不含四氫萘。
[0025]
在另一優選例中，所述第一惰性溶劑選自下組：水、dmso、dmf、dmac、正丁醇、乙醇、異丙醇，或其組合。
[0026]
在另一優選例中，所述第一惰性溶劑為水和c1-c5醇的混合溶劑。
[0027]
在另一優選例中，所述c1-c5醇選自下組：丙醇、丁醇、戊醇、或其組合。
[0028]
在另一優選例中，所述第一惰性溶劑為水和丁醇的混合溶劑，較佳地為水和正丁醇的混合溶劑。
[0029]
在另一優選例中，所述的水和c1-c5醇的混合溶劑中，水和c1-c5醇的體積比為1：2至2:1；更佳地，所述混合溶劑中，水：正丁醇的體積比為1:1。
[0030]
在另一優選例中，所述配體具有如式i所示的結構：
[0031][0032]
式i中，
[0033]
ra選自下組：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的c3-c20的環烷基，或取代或未取代的3-至20-元
的雜環基；其中，所述的雜芳基或雜環基中具有1-5個選自下組的雜原子：n、o或s；所述的環烷基或雜環基為單環、多環、螺環或橋環結構；
[0034]
rb選自下組：h、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c7-c25的芳基-烷基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的3-至20-元的雜芳基-c1-c5烷基、取代或未取代的c3-c20的環烷基，或取代或未取代的3-至20-元的雜環基；其中，所述的雜芳基或雜環基中具有1-5個選自下組的雜原子：n、o或s；所述的環烷基或雜環基為單環、多環、螺環或橋環結構；
[0035]
所述的取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、c1-c6烷基、鹵代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c10的芳基、c6-c10的芳基-氧基、c2-c10的酯基(烷基-coo-)、c2-c10的酰基-烷氧基(烷基-ooc-)、c2-c10的酰基(烷基-co-)、c2-c10的酰胺基(烷基/芳基nhc(o)-)、-cooh、硝基、羥基、氨基、被1個或2個c1-c6的烷基取代的氨基。
[0036]
在另一優選例中，較佳地，所述配體選自表a中所示配體(l1-l99)中的一種或多種：
[0037]
表a
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042][0043]
在另一優選例中，所述配體選自下組配體中的一種或多種：
[0044][0045]
在另一優選例中，所述制備方法具有下述一個或多個特征：
[0046]
(i)所述銅催化劑的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的0.1-20mol％；較佳地，0.2-10mol％；更佳地，0.5mol％；
[0047]
(ii)所述堿的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的1-20mol％；較佳地，1-10mol％；更佳地，1.5mol％；
[0048]
(iii)所述苯酚的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的1-20mol％；較佳地，1-10mol％；更佳地地，1.5mol％；
[0049]
(iv)所述配體的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的0.05-10mol％；較佳地0.1mol-5mol％；更佳地，0.5％mol；
[0050]
(v)所述第一惰性溶劑與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比3-10。
[0051]
在另一優選例中，所述偶聯反應在加熱條件下進行。
[0052]
在另一優選例中，所述偶聯反應的反應溫度為60-180℃，較佳為90-140℃，更佳地110-130℃。
[0053]
在另一優選例中，所述偶聯反應的反應時間為0.5-72小時，較佳地，2-24小時；較佳地，8-10小時。
[0054]
在另一優選例中，所述制備方法還包括后處理：
[0055]
(2)反應結束后，將反應液降溫、調節ph，過濾得到4-苯氧基苯甲酸粗品；
[0056]
(3)將4-苯氧基苯甲酸粗品溶于異丙醇至溶液澄清，降溫析出，過濾得到4-苯氧基苯甲酸產品。
[0057]
在另一優選例中，在步驟(3)中，通過加熱使溶液澄清。
[0058]
在另一優選例中，在步驟(3)中，析出溫度為30-40℃。
[0059]
在另一優選例中，在步驟(2)中，用酸(或酸溶液)調節ph。
[0060]
在另一優選例中，所述的酸為選自下組的質子酸：鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸，或其組合。
[0061]
在另一優選例中，所述的酸選自下組：鹽酸、硫酸，或其組合。
[0062]
在另一優選例中，在步驟(2)中，所述的酸與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比為2-20。
[0063]
在另一優選例中，在步驟(2)中，所述的酸與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比為2-10。
[0064]
在另一優選例中，在步驟(3)中，所述的異丙醇與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比為1-20。
[0065]
在另一優選例中，在步驟(3)中，所述的異丙醇與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比為1-10。
[0066]
應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實施方式
[0067]
本發明人經過長期而深入的研究，意外地發現一種制備流程簡單，反應條件溫和的4-苯氧基苯甲酸的制備方法。在堿性條件下，在銅催化劑/配體的存在下，使對氯苯甲酸與苯酚在一定溫度下偶聯生成4-苯氧基苯甲酸。基于此，發明人完成了本發明。
[0068]
術語
[0069]
如本文所用，術語“鹵素”指氟、氯、溴、碘。
[0070]
術語“鹵代”指基團上的一個或多個氫原子被鹵素所取代。
[0071]
除非另有表述，術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，c
1-6
表示1-6個碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
[0072]
術語“環烷基”指具有飽和的或部分飽和的單元，二環或三環(并環、橋環或螺環)環系。所述的環烷基可以具有3-20個碳原子。當某個環烷基前具有碳原子數限定(如c3-c20)時，指所述的環烷基含有3-20個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、環庚基、或類似基團。所述的環烷基可以是單環、多環、螺環或橋環形式。
[0073]
如本文所用，術語“烷氧基”指通過氧原子相連的烷基(例如，-o-烷基，其中烷基如上所述)，例如(但并不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。當烷氧基前具有碳原子數限定(如c1-c6)時，指所述的環烷基含有1-6個碳原子。
[0074]
術語“芳基”指單環，二環或稠環的芳香族碳氫基團，所述的芳基可以是取代或未
取代的。當一個芳基前具有碳原子數限定(如c6-c20)時，指所述的芳基含有6-20個碳原子。芳基的例子例如(但并不限于)：苯基、聯苯基、萘基、或類似基團(其中的每個碳原子均可以被任意取代)。
[0075]
術語“雜芳基”指單環，二環或稠環的芳香族基團，所述基團包括至少一個選自n、o或s的雜原子。所述的雜芳基可以是3-至20-元的，具有1-5個各自獨立地選自n、o或s的雜原子的芳香環基。雜芳基的例子例如(但并不限于)：吡啶、嘧啶、吡咯、吲唑、吲哚、呋喃、苯并呋喃、噻吩，或類似基團。
[0076]
術語“雜環基”指單環或稠環的飽和或部分飽和取代基，所述基團包括至少一個相同或不同的選自n、o或s的雜原子。所述的雜環基可以是3-至20-元的，具有1-5個各自獨立地選自n、o或s的雜原子的雜環基。雜環基的例子例如(但并不限于)：氮雜環基、氧雜環基、硫雜環基、氮氧雜環基等。
[0077]
術語“酯基”指具有“烷基-coo
?”
結構的基團，其中，烷基定義如上所述。
[0078]
術語“酰基”指具有“烷基-co
?”
結構的基團，其中，烷基定義如上所述。
[0079]
術語“酰胺基”指具有“烷基nhc(o)
?”
或者“芳基nhc(o)
?”
結構的基團，其中，烷基、芳基定義如上所述。
[0080]
在本文中，除非特別說明，當一個基團名和化合物名可代表多個異構體時，這些異構體均在本發明范圍內，例如，當使用術語“丙基”時，該術語包括正丙基和異丙基；類似地，術語“丙酯”，單獨使用或作為化合物的一部分使用時，該術語包括：正丙基酯、異丙基酯，或其組合。
[0081]
制備方法
[0082]
本發明提供一種步驟少，反應條件溫和，催化劑廉價易得，產品質量高的適合工業化生產的4-苯氧基苯甲酸的制備方法。
[0083]
具體地，本發明提供了一種以對氯苯甲酸為起始原料，經銅催化偶聯反應得到4-苯氧基苯甲酸的方法。
[0084]
典型地，本發明方法包括步驟：
[0085]
(1)在第一惰性溶劑中，在銅催化劑、配體和堿的存在下，使得對氯苯甲酸與苯酚進行偶聯反應，得到4-苯氧基苯甲酸。
[0086][0087]
(2)反應結束后，將反應液降溫、調節ph，過濾得到4-苯氧基苯甲酸粗品；
[0088]
(3)將4-苯氧基苯甲酸粗品溶于異丙醇至溶液澄清，降溫析出，過濾得到4-苯氧基苯甲酸產品。
[0089]
在本發明方法的步驟(1)中，合適的堿包括(但并不限于)：堿金屬氫氧化物(較佳地，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，或其組合)、碳酸鹽(較佳地，碳酸鈉、碳酸鉀，或其組合)、碳酸氫鹽(較佳地，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其組合)、磷酸鹽(較佳地，磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉，或其組合)、c1-c5烷醇鈉(較佳地，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉，或其組合)、c1-c5烷醇鉀(較佳地，叔丁醇鉀)、氫化鈉、氨基鈉、四丁基氫氧化銨，或其組合；更佳地，所述的堿選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀，或其組合。
[0090]
合適的銅催化劑包括(但不限于)：cu粉、碘化亞銅(cui)、溴化亞銅(cubr)、氯化亞銅(cucl)、噻吩-2-甲酸亞銅(cutc)、氰化亞銅(cucn)、硫氰化亞銅(cuscn)、氧化銅(cu2o)、醋酸銅(cu(oac)2)、硫酸銅(cuso4)、溴化銅(cubr2)、氯化銅(cucl2)、氧化銅(cuo)、乙酰丙酮銅(cu(acac)2)、8-羥基喹啉銅或其組合；較佳地，所述銅催化劑選自下組：cui、cu2o、cucl，或其組合；更佳地，所述銅催化劑為cucl。
[0091]
本發明的步驟(1)中還包括下列特征：
[0092]
(i)所述銅催化劑的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的0.1-20mol％；較佳地，0.2-10mol％；更佳地，0.5mol％；
[0093]
(ii)所述堿的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的1-20mol％；較佳地，1-10mol％；更佳地，1.5mol％；
[0094]
(iii)所述苯酚的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的1-20mol％；較佳地，1-10mol％；更佳地地，1.5mol％；
[0095]
(iv)所述配體的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的0.05-10mol％；較佳地0.1mol-5mol％；更佳地，0.5％mol；
[0096]
(v)所述第一惰性溶劑與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比3-10。
[0097]
本發明還提供了一種以對氯苯甲酸為起始原料，經銅催化偶聯反應，高效制備高純度4-苯氧基苯甲酸的技術解決方案。
[0098]
在一個具體實施例中，所述方法包括步驟：
[0099]
將對氯苯甲酸與苯酚、氧化亞銅、配體、氫氧化鈉、水置于反應瓶中。加熱至110-130℃，反應10小時。降至室溫，加入鹽酸溶液，析出固體。過濾，將固體溶于異丙醇中升溫溶解，經降溫后重結晶，過濾得到提純的產物，即4-苯氧基苯甲酸。
[0100]
本發明的主要優點包括：
[0101]
(a)本發明的反應步驟少，成本低，收率和產品質量高。
[0102]
(b)本發明的反應條件溫和，催化劑廉價易得，適合工業化生產。
[0103]
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
[0104]
實施例1：
[0105]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水、10g(0.1mol)氯化亞銅、42g(0.1mol)配體l1，380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到960g的4-苯氧基苯甲酸，收率70％，純度99.1％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝8.5hz,2h),7.41(t,j＝7.7hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),7.09(d,j＝8.2hz,2h),7.01(d,j＝8.4hz,2h)。
[0106]
實施例2：
[0107]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水，10g(0.1mol)氯化亞銅，33g(0.1mol)配體l2，380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到891g的4-苯氧基苯甲酸，收率65％，
純度98.9％。
[0108]
實施例3：
[0109]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水、20g(0.2mol)氯化亞銅、78g(0.2mol)配體l3、380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到946g的4-苯氧基苯甲酸，收率69％，純度99.2％。
[0110]
實施例4：
[0111]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g水、10g(0.1mol)氯化亞銅、34g(0.1mol)配體l4、380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到1234g的4-苯氧基苯甲酸，收率90％，純度99.3％。
[0112]
實施例5：
[0113]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g的dmf、10g(0.1mol)氯化亞銅、34g(0.1mol)配體l4、380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至120-140℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸和2000ml水，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到957g的4-苯氧基苯甲酸，收率70％，純度99.6％。
[0114]
實施例6：
[0115]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g的dmso、10g(0.1mol)氯化亞銅、34g(0.1mol)配體l4、380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸和2000ml水，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到916g的4-苯氧基苯甲酸，收率67％，純度97.5％。
[0116]
實施例7：
[0117]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、2000g的dmac、10g(0.1mol)氯化亞銅、34g(0.1mol)配體l4、380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸和2000g水，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶得到752g的4-苯氧基苯甲酸，收率55％，純度99.0％。
[0118]
實施例8：
[0119]
向反應瓶中加入1000g(6.4mol)對氯苯甲酸、950g(10.1mol)苯酚、1000g水和1000ml的正丁醇、30g(0.3mol)氯化亞銅、102g(0.3mol)配體l4、380g(9.5mol)氫氧化鈉。加熱至110-130℃，反應10小時。然后降至室溫，加入630g的36％鹽酸和1000ml水，調節ph至3-5，析出固體。過濾，得粗品。將粗品加入到異丙醇中，升溫至溶清，降溫析出，重結晶后得到683g的4-苯氧基苯甲酸，收率50％，純度98.4％。
[0120]
在本發明提及的所有文獻都在本技術中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可
以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本技術所附權利要求書所限定的范圍。
技術特征：
1.一種4-苯氧基苯甲酸的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括步驟：(1)在第一惰性溶劑中，在銅催化劑、配體和堿的存在下，使得對氯苯甲酸與苯酚進行偶聯反應，得到4-苯氧基苯甲酸。2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述銅催化劑選自下組：cu粉、碘化亞銅(cui)、溴化亞銅(cubr)、氯化亞銅(cucl)、噻吩-2-甲酸亞銅(cutc)、氰化亞銅(cucn)、硫氰化亞銅(cuscn)、氧化銅(cu2o)、醋酸銅(cu(oac)2)、硫酸銅(cuso4)、溴化銅(cubr2)、氯化銅(cucl2)、氧化銅(cuo)、乙酰丙酮銅(cu(acac)2)、8-羥基喹啉銅或其組合；較佳地，所述銅催化劑選自下組：cui、cu2o、cucl，或其組合；更佳地，所述銅催化劑為cucl。3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自下組：堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、c1-c5烷醇鈉、c1-c5烷醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、四丁基氫氧化銨，或其組合。4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一惰性溶劑選自下組：水、n,n-二甲基甲酰胺(dmf),n,n-二甲基乙酰胺(dmac),二甲基亞砜(dmso)、環丁砜、甲苯、乙腈、醇類溶劑、醚類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑，或其組合。5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一惰性溶劑選自下組：水、dmso、dmf、dmac、正丁醇、乙醇、異丙醇，或其組合。6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述配體具有如式i所示的結構：式i中，r
a
選自下組：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的c3-c20的環烷基，或取代或未取代的3-至20-元的雜環基；其中，所述的雜芳基或雜環基中具有1-5個選自下組的雜原子：n、o或s；所述的環烷基或雜環基為單環、多環、螺環或橋環結構；r
b
選自下組：h、取代或未取代的c6-c20的芳基、取代或未取代的3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的c7-c25的烷基-芳基、取代或未取代的c7-c25的芳基-烷基、取代或未取代的c1-c5烷基-3-至20-元的雜芳基、取代或未取代的3-至20-元的雜芳基-c1-c5烷基、取代或未取代的c3-c20的環烷基，或取代或未取代的3-至20-元的雜環基；其中，所述的雜芳基或雜環基中具有1-5個選自下組的雜原子：n、o或s；所述的環烷基或雜環基為單環、多環、螺環或橋環結構；所述的取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、c1-c6烷
基、鹵代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c6-c10的芳基、c6-c10的芳基-氧基、c2-c10的酯基(烷基-coo-)、c2-c10的酰基-烷氧基(烷基-ooc-)、c2-c10的酰基(烷基-co-)、c2-c10的酰胺基(烷基/芳基nhc(o)-)、-cooh、硝基、羥基、氨基、被1個或2個c1-c6的烷基取代的氨基。7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述配體選自下組配體中的一種或多種：8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法具有下述一個或多個特征：(i)所述銅催化劑的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的0.1-20mol％；較佳地，0.2-10mol％；更佳地，0.5mol％；(ii)所述堿的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的1-20mol％；較佳地，1-10mol％；更佳地，1.5mol％；(iii)所述苯酚的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的1-20mol％；較佳地，1-10mol％；更佳地地，1.5mol％；(iv)所述配體的用量為對氯苯甲酸總摩爾量的0.05-10mol％；較佳地0.1mol-5mol％；更佳地，0.5％mol；(v)所述第一惰性溶劑與對氯苯甲酸的體積(ml)/質量(g)比3-10。9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述偶聯反應的反應溫度為60-180℃，較佳為90-140℃，更佳地110-130℃。10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括后處理：(2)反應結束后，將反應液降溫、調節ph，過濾得到4-苯氧基苯甲酸粗品；(3)將4-苯氧基苯甲酸粗品溶于異丙醇至溶液澄清，降溫析出，過濾得到4-苯氧基苯甲酸產品。
技術總結
本發明提供了一種利用銅催化偶聯技術制備4-苯氧基苯甲酸的方法。具體地，本發明提供的制備方法，所述制備方法包括步驟：在第一惰性溶劑中，在銅催化劑、配體和堿的存在下，使對氯苯甲酸和苯酚反應，從而得到4-苯氧基苯甲酸。所述方法制備流程簡單，適于工業化生產。適于工業化生產。
