2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的晶型的制作方法
2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的晶型
[0001]
本技術要求2020年1月22日提交的美國臨時申請號62/964,378的優先權權益，將所述臨時申請的內容通過引用以其整體并入本文。
[0002]
本文公開了2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(化合物(i))的晶型、使用所述化合物(i)的晶型的方法和制備化合物(i)(包括它的各種晶型)的方法。化合物(i)的晶型是布魯頓酪氨酸激酶(btk)的抑制劑。酶btk是非受體酪氨酸激酶的tec家族的成員。
[0003]
btk在大部分造血細胞(包括b細胞、肥大細胞和巨噬細胞)中表達。btk在b細胞的發育和激活中發揮作用并且牽涉跨廣泛免疫介導的疾病的多種信號傳導通路。btk活性牽涉若干種障礙和病癥(如b細胞相關的血液癌癥(例如，非霍奇金淋巴瘤和b細胞慢性淋巴細胞白血病)和自身免疫病(例如，類風濕性關節炎、干燥綜合征(sjogren’s syndrome)、天皰瘡、炎性腸病、狼瘡和哮喘))的發病機制。
[0004]
化合物(i)可以抑制btk并且可用于由btk活性介導的障礙和病癥。化合物(i)披露于wo 2014/039899的實施例31中并且具有以下結構：
[0005][0006]
其中*c是立體化學中心。產生化合物(i)的替代性程序描述于wo 2015/127310的實施例1中。
[0007]
生物活性化合物(如化合物(i))的固體形式(例如，晶型)在制藥行業中受到關注，其中具有特定物理、化學或制藥特性(如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、形態、壓實行為、粒度、流動特性或固態穩定性)的固體形式對于藥物研發可以是期望的或甚至是所需的。當相同組成的物質以不同的晶格排列方式結晶時就會形成晶型，導致每種晶型特有的不同的熱力學特性和穩定性。每種獨特的晶體形式稱為“多晶型物(polymorph)”。
[0008]
雖然給定的物質的多晶型物具有相同的化學組成，但它們在至少一種物理、化學和/或制藥特性(如溶解度、解離、真密度、溶解、熔點、晶體習性或形態、壓實行為、粒度、流動特性和/或固態穩定性)方面可能彼此不同。生物活性化合物的固態形式通常決定了其易于制備、易于分離、吸濕性、穩定性、溶解度、儲存穩定性、易于配制、在胃腸液中的溶解速度和體內生物利用度。
[0009]
目前還無法預測化合物可能的固體形式(例如，晶型)，任何此類形式是否都將適
用于藥物組合物的商業用途，或者哪種或哪些形式將顯示出期望特性。因為不同的固體形式(例如，晶型)可以具有不同的特性，對于旨在用作藥物的生物活性化合物，用于產生基本純的固體形式的可再現方法也是期望的。
[0010]
因此，需要可用于由btk活性介導的障礙和病癥的新型固體形式(包括其新型晶型)，例如化合物(i)，和制備所述新型固體形式的可再現、可規模化方法。
[0011]
本文公開了化合物(i)的新型晶型、包含所述化合物(i)的新型晶型的組合物、以及使用及制備所述化合物(i)的新型晶型的方法。在一些實施方案中，本文公開的新型晶型具有可用于大規模制造、藥物配制和/或儲存的特性。在一些實施方案中，本文公開的新型晶型由一種晶型組成。在一些實施方案中，晶型是基本上純的。
[0012]
本公開文本的一些實施方案涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：藥學上可接受的賦形劑；和選自化合物(i)的晶型的至少一種晶型。在一些實施方案中，所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型a。在一些實施方案中，所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型b。在一些實施方案中，所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型c。
[0013]
本公開文本的一些實施方案涉及通過向需要所述btk抑制的哺乳動物施用有效量的選自化合物(i)的晶型的至少一種晶型來抑制哺乳動物的btk的方法。在一些實施方案中，所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型a。在一些實施方案中，所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型b。在一些實施方案中，所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型c。
[0014]
在一些實施方案中，需要btk抑制的哺乳動物患有由btk介導的疾病。在一些實施方案中，btk介導的疾病選自：尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、免疫性血小板減少癥、皮膚狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、皮炎、斑禿、白癜風、壞疽性膿皮病、膜類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥、史-約綜合征、ten中毒性表皮壞死松解癥、藥疹、毛囊炎性脫發、須部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎(leucoclastic vasculitis)、化膿性汗腺炎、掌跖膿皰癥、苔癬樣皮炎、痤瘡、蕈樣真菌病、急性發熱性嗜中性細胞皮膚病(sweet syndrome)、炎性腸病、關節炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、幼年關節炎、干燥綜合征、多發性硬化、強直性脊柱炎、硬皮病、韋氏肉芽腫病(wegener'sgranulomatosis)、銀屑病、哮喘、結腸炎、結膜炎、皮炎、葡萄膜炎、濕疹、彌漫大b細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、b細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞性骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區b細胞淋巴瘤、結內邊緣區b細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大b細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血管內大b細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤樣肉芽腫病。
[0015]
在一些實施方案中，由btk介導的疾病是尋常型天皰瘡。在一些實施方案中，由btk介導的疾病是落葉型天皰瘡。在一些實施方案中，由btk介導的疾病是免疫性血小板減少癥。在一些實施方案中，由btk介導的疾病是狼瘡性腎炎。
[0016]
在一些實施方案中，需要btk抑制的哺乳動物是人。在一些實施方案中，需要btk抑制的哺乳動物是犬類。
[0017]
本發明還公開了制備選自化合物(i)的晶型的至少一種晶型的方法。本公開文本的一些實施方案涉及所述方法，其中所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型a。本公開文本的一些實施方案涉及所述方法，其中所述至少一種晶型是化合物(i)的晶型b。本公開文本
烯腈、(s)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(e)異構體、(z)異構體或(e)和(z)異構體的混合物，或2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(r)和(s)對映異構體的混合物，所述化合物具有以下結構：
[0036][0037]
其中*c是立體化學中心。
[0038]
當化合物(i)表示為(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈時，它可以含有相應的按重量計少于1％的(s)對映異構體作為雜質。相應地，當化合物(i)表示為2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(r)和(s)對映異構體的混合物時，(r)或(s)對映異構體在混合物中的量為按重量計大于1％。類似地，當化合物(i)表示為(e)異構體時，它可以含有相應的按重量計少于1％的(z)異構體作為雜質。相應地，當化合物(i)表示為2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(e)和(z)異構體的混合物時，(e)或(z)異構體在混合物中的量為按重量計大于1％。
[0039]
如本文所用，“包含[y]％(e)-異構體的化合物(i)的晶型[x]”意為在晶型中[y]％的化合物(i)是(e)異構體。
[0040]
本文中，化合物(i)可以稱為“藥物”、“活性劑”、“活性劑”或“api”。
[0041]
如本文所用，與幾何異構體形式相關的“基本上純的”是指化合物，如化合物(i)，其中按重量計多于70％的所述化合物以給定的異構體形式存在。例如，短語“化合物(i)的晶型a是化合物(i)的基本上純的(e)異構體”是指化合物(i)的晶型a中按重量計至少70％的化合物(i)的晶型a呈(e)異構體形式，并且短語“化合物(i)的晶型a是化合物(i)的基本上純的(z)異構體”是指化合物(i)的晶型a中按重量計至少70％的化合物(i)的晶型a呈(z)異構體形式。在一些實施方案中，按重量計至少80％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量計至少80％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些實施方案中，按重量計至少85％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量計至少85％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些實施方案中，按重量計至少90％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量計至少90％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些實施方案中，按重量計至少95％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量計至少95％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些實施方案中，按重量計至少97％或按重量計至少98％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量計至少97％或按重量計至少98％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些實施方案中，按重量計至少99％的化合
物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量計至少99％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。(e)與(z)異構體在固體混合物中的相對量可以根據本領域已知的標準方法和技術確定。
[0042]
如本文所用，“藥學上可接受的賦形劑”是指用于制備藥物組合物的載體或賦形劑。例如，藥學上可接受的賦形劑通常是安全的并且包括通常認為對哺乳動物藥用為可接受的載體和賦形劑。
[0043]
如本文所用，術語“多晶型物”、“晶體形式(crystal form)”、“晶型”和“形式(form)”可交換地指代在晶格中具有特定分子堆積排列的固體。晶型可以通過至少一種表征技術來鑒定和區分彼此，所述表征技術包括，例如，x射線粉末衍射(xrpd)、單晶x射線衍射、差示掃描量熱法(dsc)、動態蒸氣吸附(dvs)和/或熱重分析(tga)。因此，如本文所用，術語“化合物(i)的晶型[x]”是指可以通過至少一種表征技術從其他形式中被鑒定和區分的獨特晶型，所述表征技術包括，例如，x射線粉末衍射(xrpd)、單晶x射線衍射、差示掃描量熱法(dsc)、動態蒸氣吸附(dvs)和/或熱重分析(tga)。在一些實施方案中，本公開文本的新型晶型的特征在于x射線粉末衍射圖在至少一個指定的2-theta值(
°
2θ)處具有至少一個信號。
[0044]
如本文所用，本文公開的化合物的“有效量”是指將在受試者中引發生物或醫學反應的化合物的量。有效量將取決于目的并且將可以由本領域普通技術人員(參見例如，lloyd(1999)the art,science and technology of pharmaceutical compounding)確定。
[0045]
如本文所用，術語“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)是指對給定的病癥、癥狀或障礙或疾病的降低或壓制，或者是指生物活性或過程的基線活性的顯著降低。
[0046]
如本文所用，術語“”(“treat”、“treating”或“treatment”)，當結合障礙或病癥使用時，包括導致障礙或病癥改善的任何效果，例如，減輕、減少、調節、改善或消除。根據本領域已知的標準方法和技術可以容易地評估障礙或病癥的任何癥狀的嚴重程度的改善或減輕。
[0047]
如本文所用，“哺乳動物”是指馴養的動物(例如，狗、貓和馬)和人。在一些實施方案中，哺乳動物是人。在一些實施方案中，哺乳動物是犬類。
[0048]
如本文所用，術語“dsc”是指差示掃描量熱法的分析方法。
[0049]
如本文所用，術語“tga”是指熱重量(thermo gravimetric)(也稱為熱重(thermogravimetric))分析的分析方法。
[0050]
如本文所用，術語“tg-ftir”是指熱重法聯用傅里葉變換紅外光譜術的分析方法。
[0051]
如本文所用，術語“xrpd”是指x射線粉末衍射的分析表征方法。可以使用衍射儀在環境條件下以透射或反射幾何記錄xrpd譜圖。
[0052]
如本文所用，術語“x射線粉末衍射圖”、“x射線粉末衍射譜圖”和“xrpd譜圖”是指實驗獲得的繪制信號位置(在橫坐標上)相對信號強度(在縱坐標上)的譜圖。對于結晶材料，x射線粉末衍射圖可以包括描繪于x射線粉末衍射圖的橫坐標上的至少一個信號，每個信號通過測量為度2θ(
°
2θ)的角值來鑒定，所述信號可以表示為“在
……
度2θ處的信號”、“在
……
的一個或多個2θ值處的信號”和/或“在選自
……
的至少
……
個2θ值處的信號”。
[0053]
如本文所用，術語“具有在
……
2θ值處的信號的x射線粉末衍射圖”是指含有在x射
線粉末衍射實驗(
°
2θ)中測量和觀察到的x射線反射位置的xrpd譜圖。
[0054]
如本文所用，術語“信號”是指在xrpd譜圖中，以計數方式測量的強度處于局部最大值的點。本領域普通技術人員會認識到在xrpd譜圖中的至少一個信號可以重疊，并且可以例如對裸眼不明顯。本領域普通技術人員會認識到一些本領域公認的方法能夠并且適用于判定信號是否存在于圖譜中，所述方法例如特維德精算法。
[0055]
如本文所用，術語“在
……
度2θ處的信號”、“在
……
的一個或多個2θ值處的信號”和“選自
……
的至少
……
個2θ值處的信號”是指在x射線粉末衍射實驗(
°
2θ)中測量并觀察到的x射線反射位置。在一些實施方案中，角值的重復性在
±
0.2
°
2θ范圍內，即，角值可以為所述角值+0.2
°
2θ、所述角值-0.2
°
2θ或在這兩端點(角值+0.2
°
2θ和角值-0.2
°
2θ)之間的任何值。本領域普通技術人員熟知的是，在x射線粉末衍射信號值的測量中可以存在變異性。因此，本領域普通技術人員會理解，不同樣品中相同信號的信號值會存在多至
±
0.2
°
2θ的變異性。另外，本領域普通技術人員熟知的是，在x射線粉末衍射實驗中對相對信號強度的測量可以存在變異性。說明性地，可以影響相對信號強度的非限制性因素包括樣品厚度和優選取向(例如，結晶顆粒未隨機分布)。
[0056]
如本文所用，當兩衍射圖中至少90％，如至少95％、至少98％或至少99％的信號
±
0.2
°
2θ相同時，x射線粉末衍射圖“與[某特定]圖基本上相似”。在判定“基本相似性”時，本領域普通技術人員會了解，即使對于相同晶型，在xrpd衍射圖中的強度和/或信號位置也會存在變化。因此，本領域普通技術人員會了解，xrpd衍射圖(本文所指的度2θ(
°
2θ))中的信號最大值通常意為值報告所報告值的
±
0.2
°
2θ，其是上文討論的本領域公認的變異數。
[0057]
如上所述，本文描述了化合物(i)的新型晶型。這些新型晶型可以是btk的抑制劑。btk抑制劑可用于由btk介導的疾病，例如，尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡和免疫性血小板減少癥。
[0058]
實施方案：
[0059]
本公開文本的非限制性實施方案包括：
[0060]
1.一種化合物(i)的晶型a：
[0061][0062]
其中c*是立體化學中心。
[0063]
2.根據實施方案1所述的晶型a，其特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。
[0064]
3.根據實施方案1或2所述的晶型a，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖1中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0065]
4.根據實施方案1-3中任一項所述的晶型a，其特征在于dsc熱譜圖在約146℃至約
147℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。
[0066]
5.根據實施方案1-4中任一項所述的晶型a，其特征在于dsc熱譜圖在約140.6℃至約141.2℃下顯示開始熔融。
[0067]
6.根據實施方案1-5中任一項所述的晶型a，其特征在于通過熱重分析，在25℃與200℃之間的質量損失小于1.0wt.％。
[0068]
7.根據實施方案1-6中任一項所述的晶型a，其特征在于在95％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1％。
[0069]
8.根據實施方案1-7中任一項所述的晶型a，其中至少95％的化合物(i)是(e)異構體。
[0070]
9.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型a，所述方法包括：
[0071]
將乙酸異丙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；
[0072]
攪拌所述溶液以形成沉淀物；以及
[0073]
通過過濾分離晶型a。
[0074]
10.一種化合物(i)的晶型b：
[0075][0076]
其中c*是立體化學中心。
[0077]
11.根據實施方案10所述的晶型b，其特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.0
±
0.2和22.9
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。
[0078]
12.根據實施方案10或11所述的晶型b，其中至少》99％的化合物(i)是(e)-異構體。
[0079]
13.根據實施方案10或11所述的晶型b，其中95％至99％的化合物(i)是(e)-異構體。
[0080]
14.根據實施方案10-12中任一項所述的晶型b，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖4b中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0081]
15.根據實施方案10、11或13中任一項所述的晶型b，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖4a中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0082]
16.根據實施方案10-12或14中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約144℃至約146℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。
[0083]
17.根據實施方案10-12、14或16中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約139.3℃下顯示開始熔融。
[0084]
18.根據實施方案10、11、13或15中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約141℃至約142℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。
[0085]
19.根據實施方案10、11、13、15或18中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約131.8℃至約132.4℃下顯示開始熔融。
[0086]
20.根據實施方案10-19中任一項所述的晶型b，其特征在于在95％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1.3％。
[0087]
21.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：
[0088]
將乙酸乙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；
[0089]
給所述溶液接種氯化鈉并且攪拌所述溶液以獲得懸浮液；
[0090]
通過過濾所述懸浮液分離晶型b。
[0091]
22.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：
[0092]
將乙醇添加到(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的形式c中以形成溶液或漿液；
[0093]
給所述溶液或所述漿液接種化合物(i)的形式b的晶種；以及
[0094]
通過過濾分離化合物(i)的晶型b。
[0095]
23.一種化合物(i)的晶型c：
[0096][0097]
其中c*是立體化學中心。
[0098]
24.根據實施方案23所述的晶型c，其特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。
[0099]
25.根據實施方案23或24所述的晶型c，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖7中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0100]
26.根據實施方案23-25中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約118.5℃至約119℃下具有吸熱峰(熔融溫度)，其中dsc掃描速率是15℃/min。
[0101]
27.根據實施方案23-26中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約115.6℃至約116℃下顯示開始熔融，其中dsc掃描速率是15℃/min。
[0102]
28.根據實施方案23-27中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約120.5℃至約121℃下具有吸熱峰(熔融溫度)，其中dsc掃描速率是10℃/min。
[0103]
29.根據實施方案23-28中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約118℃
至約118.5℃下顯示開始熔融，其中dsc掃描速率是10℃/min。
[0104]
30.根據實施方案23-29中任一項所述的晶型c，其中至少95％的化合物(i)是(e)異構體。
[0105]
31.根據實施方案23-30中任一項所述的晶型c，其特征在于p-1空間。
[0106]
32.根據實施方案23-31中任一項所述的晶型c，其特征在于在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0107]
α＝93.654
°
[0108]
β＝104.400
°
[0109]
γ＝105.476
°
。
[0110]
33.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：
[0111]
將乙腈添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；
[0112]
給所述溶液接種化合物(i)的晶型b以形成混合物并且攪拌所述混合物以獲得漿液；以及
[0113]
通過過濾所述漿液分離晶型c。
[0114]
34.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：
[0115]
選自根據實施方案1-33中任一項所述的晶型的至少一種化合物(i)晶型；和
[0116]
至少一種藥學上可接受的賦形劑。
[0117]
35.根據實施方案34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈固體口服組合物的形式。
[0118]
36.根據實施方案34或35所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈片劑或膠囊的形式。
[0119]
37.一種抑制哺乳動物的布魯頓酪氨酸激酶(btk)的方法，所述方法包括向需要所述btk抑制的哺乳動物施用有效量的選自根據實施方案1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。
[0120]
38.一種有需要的哺乳動物的由布魯頓酪氨酸激酶(btk)介導的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自根據實施方案1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。
[0121]
39.一種有需要的哺乳動物的尋常型天皰瘡或落葉型天皰瘡的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自根據實施方案1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。
[0122]
40.一種有需要的哺乳動物的免疫性血小板減少癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自根據實施方案1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。
[0123]
41.根據實施方案37-40中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
[0124]
化合物(i)的晶型a：
[0125]
在一些實施方案中，本公開文本提供了化合物(i)的晶型a：
[0126][0127]
其中*c是立體化學中心。
[0128]
圖1示出了化合物(i)的晶型a的x射線粉末衍射圖。在圖1中，所述xrpd譜圖對應于具有少量晶型b的晶型a，其進一步描述于下文。
[0129]
圖2示出了化合物(i)的晶型a的dsc熱譜圖。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc熱譜圖在約146℃至約147℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc熱譜圖在約140.6℃至約141.2℃下顯示開始熔融/分解。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc熱譜圖在約140.6℃至約141.2℃下顯示開始熔融。在一些實施方案中，相關聯的焓是約52j/g(δh＝52j/g)。
[0130]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc熱譜圖與圖2中的dsc熱譜圖基本上相似。
[0131]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于熱重法聯用傅里葉變換紅外光譜術(tg-ftir)的熱力曲線與圖3中的熱力曲線基本上相似。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于通過熱重分析，在25℃與200℃之間的質量損失小于1.0wt.％。在一些實施方案中，質量損失對應于在熔融溫度附近釋放的乙酸異丙酯的損失。在一些實施方案中，在更高的溫度下(開始于約220℃至約230℃)觀察到分解，例如，基本上如圖3中所示。
[0132]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a在85％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1％。
[0133]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于通過用cu kα輻射的入射光束的x射線粉末衍射分析產生的x射線粉末衍射圖具有與表1中所述的那些信號基本上相似的信號。
[0134]
表1.
[0135]
2-θ(度)5.6410.1910.4912.5012.7116.4917.0117.7218.67
19.1619.5120.6821.1522.2123.4124.3825.0825.5920.2926.9227.50
[0136]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在5.6
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在12.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在16.5
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在17.0
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在17.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在18.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在19.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在20.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在22.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在24.4
±
0.2
°
2θ處具有信號。
[0137]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少九個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少八個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少七個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少六個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少五個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少四個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少兩個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少一個2θ值處具有信號。
[0138]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射線粉末衍射圖與圖1中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0139]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備化合物(i)的晶型a的方法，所述方法包括：將乙酸異丙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括攪拌所述溶液以形成沉淀物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾分離晶型a。
[0140]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的化合物(i)的晶型a，所述方法包括：將乙酸異丙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括攪拌所述溶液以形成沉淀物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾分離晶型a。
[0141]
化合物 (i) 的晶型b
[0142]
在一些實施方案中，本公開文本提供了化合物(i)的晶型b：
[0143][0144]
其中*c是立體化學中心。
[0145]
圖4a示出了包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的x射線粉末衍射圖。在圖4a中，xrpd譜圖對應于無nacl晶種而通過以下方式獲得的晶型b：使用在無定形化合物(i)于乙酸乙酯中的經攪拌溶液中添加的晶型a和b的晶種，然后攪拌過夜，導致結晶和晶型b的產生。
[0146]
圖4b示出了包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的x射線粉末衍射圖。在圖4b中，xrpd譜圖對應于無nacl接種晶種而通過以下方式獲得的晶型b：使用在化合物(i)的形式c于乙醇中的經攪拌漿液中添加的晶型b的晶種，然后攪拌過夜，導致結晶和包含大于99％(e)-異構體的晶型b的產生。
[0147]
隨著時間的推移，晶型a可以轉變為晶型b。因此，在室溫下晶型b比晶型a在熱力學上更穩定。
[0148]
隨著時間的推移，晶型c可以轉變為晶型b。由此，在室溫下晶型b比晶型c在熱力學上更穩定。
[0149]
圖5a示出了包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的dsc熱譜圖。
[0150]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約141℃至約142℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約131.8℃至約132.4℃下顯示開始熔融/分解。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約131.8℃至約132.4℃下顯示開始熔融。在一些實施方案中，相關聯的焓是約54.9j/g(δh＝54.9j/g)。
[0151]
在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約141℃至約142℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約131.8℃至約132.4℃下顯示開始熔融/分解。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約131.8℃至約132.4℃下顯示開始熔融。在一些實施方案中，相關聯的焓是約54.9j/g(δh＝54.9j/g)。
[0152]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖與圖5a中的dsc熱譜圖基本上相似。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖與圖5a中的dsc熱譜圖基本上相似。
[0153]
圖5b示出了包含》99％(e)-異構體的晶型b的dsc熱譜圖。
[0154]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型的特征在于dsc熱譜圖在約144℃至約146℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約139.3℃下顯示開始熔融。在一些實施方案中，相關聯的焓是約65.5j/g(δh＝65.5j/g)。
[0155]
在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型的特征在于dsc熱譜圖在約144℃至約146℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖在約139.3℃下顯示開始熔融。在一些實施方案中，相關聯的焓是約65.5j/g(δh＝65.5j/g)。
[0156]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖與圖5b中的dsc熱譜圖基本上相似。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc熱譜圖與圖5b中的dsc熱譜圖基本上相似。
[0157]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于熱重法聯用傅里葉變換紅外光譜術(tg-ftir)的熱力曲線與圖6a中的熱力曲線基本上相似。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于熱重法聯用傅里葉變換紅外光譜術(tg-ftir)的熱力曲線與圖6a中的熱力曲線基本上相似。
[0158]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于通過熱重分析，在25℃與162℃之間的質量損失小于0.8wt.％。在一些實施方案中，除了上述質量損失之外，通過熱重分析，在162℃與250℃之間存在進一步的小于0.8wt.％的質量損失。在一些實施方案中，所述進一步的質量損失對應于乙酸乙酯的去除。在一些實施方案中，在更高的溫度下(開始于約250℃至約253℃)觀察到分解，例如，基本上如圖6a中所示。
[0159]
在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于通過熱重分析，在25℃與162℃之間的質量損失小于0.8wt.％。在一些實施方案中，除了上述質量損失之外，通過熱重分析，在162℃與250℃之間存在進一步的小于0.8wt.％的質量損失。在一些實施方案中，所述進一步的質量損失對應于乙酸乙酯的去除。在一些實施方案中，在更高的溫度下(開始于約250℃至約253℃)觀察到分解，例如，基本上如圖6a中所示。
[0160]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于熱重法聯用傅里葉變換紅外光譜術(tg-ftir)的熱力曲線與圖6b中的熱力曲線基本上相似。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于熱重法聯用傅里葉變換紅外光譜術(tg-ftir)的熱力曲線與圖6b中的熱力曲線基本上相似。
[0161]
在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于通過熱重分析，在25℃與162℃之間的質量損失小于0.7wt.％。在一些實施方案中，除了上述質量損失之外，通過熱重分析，在162℃與250℃之間存在進一步的小于0.7wt.％的質量損失。在一些實施方案中，所述進一步的質量損失對應于乙醇的去除。在一些實施方案中，在更高的溫度下(開始于約250℃至約253℃)觀察到分解，例如，基本上如圖6a中所示。
[0162]
在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于通過熱重分析，在25℃與162℃之間的質量損失小于0.5wt.％。在一些實施方案中，除了上述質量損失之外，通過熱重分析，在162℃與250℃之間存在進一步的小于0.5wt.％的質量損失。在一些實施方案中，所述進一步的質量損失對應于乙醇的去除。在一些實施方案中，在更高的溫度下(開始于約250℃至約253℃)觀察到分解，例如，基本上如圖6b中所示。
[0163]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于在95％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1.3％。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于在95％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1.3％。
[0164]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于通過用cu kα輻射的入射光束的x射線粉末衍射分析產生的x射線粉末衍射圖具有與表2a中所述的那些信號基本上相似的信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于通過用cu kα輻射的入射光束的x射線粉末衍射分析產生的x射線粉末衍射圖具有與表2a中所述的那些信號基本上相似的信號。
[0165]
表2a.
[0166]
[0167][0168]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在10.8
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在15.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在16.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在17.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.4
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在22.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在23.1
±
0.2
°
2θ處具有信號。
[0169]
在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在10.8
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在15.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在16.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在17.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.4
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型
b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在22.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在23.1
±
0.2
°
2θ處具有信號。
[0170]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少七個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少六個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少五個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少四個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少兩個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少一個2θ值處具有信號。
[0171]
在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少七個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少六個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少五個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少四個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、
18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少兩個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少一個2θ值處具有信號。
[0172]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖與圖4a中的x射線粉末衍射圖基本上相似。在一些實施方案中，包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖與圖4a中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0173]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于通過用cu kα輻射的入射光束的x射線粉末衍射分析產生的x射線粉末衍射圖具有與表2b中所述的那些信號基本上相似的信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于通過用cu kα輻射的入射光束的x射線粉末衍射分析產生的x射線粉末衍射圖具有與表2b中所述的那些信號基本上相似的信號。
[0174]
表2b.
[0175]
2-θ(度)4.225.1310.7611.9713.2413.9014.5415.3116.3416.6717.0317.4717.8918.3618.6919.1719.5020.4420.7721.1521.6722.0522.3522.9323.42
23.8624.1224.4024.7925.5326.0326.4728.2628.8630.4530.8731.9533.4835.3336.75
[0176]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于在4.2
±
0.2
°
2θ處的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在5.1
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在10.8
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在15.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在16.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在17.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.4
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在19.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在21.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在22.0
±
0.2
°
2θ處具有信號。
[0177]
在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于在4.2
±
0.2
°
2θ處的x射線粉末衍射圖。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在5.1
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在10.8
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在15.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在16.3
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在17.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.4
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在18.7
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在19.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在21.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在22.0
±
0.2
°
2θ處具有信號。
[0178]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少十個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少九個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少八個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少七個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少六個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少五個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少四個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少兩個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少一個2θ值處具有信號。
[0179]
在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少十個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、
10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少九個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少八個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少七個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少六個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少五個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少四個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少兩個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖在選自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少一個2θ值處具有信號。
[0180]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖與圖4b中的x射線粉末衍射圖基本上相似。在一些實施方案中，包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的特征在于x射線粉末衍射圖與圖4b中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0181]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：將乙酸乙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種氯化鈉并且攪拌以獲得懸浮液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述懸浮液分離晶型b。
[0182]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：將無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以獲得漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括將庚
烷添加到所述漿液中并且過濾漿液以獲得化合物(i)的晶型b。
[0183]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：將無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以獲得漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括將庚烷添加到所述漿液中并且過濾漿液以獲得化合物(i)的晶型b。
[0184]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：將乙酸乙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種氯化鈉并且攪拌以獲得懸浮液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述懸浮液分離包含95％至99％(e)-異構體的晶型b。
[0185]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：將無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以獲得漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括將庚烷添加到所述漿液中并且過濾漿液以獲得包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b。
[0186]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：將無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以獲得漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括將庚烷添加到所述漿液中并且過濾漿液以獲得包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b。
[0187]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：將化合物(i)的晶型c溶解在乙醇中以形成溶液或漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液或漿液接種化合物(i)的晶型b。在一些實施方案中，所述方法進一步通過過濾獲得沉淀物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括在真空下干燥所述沉淀物以獲得化合物(i)的晶型b。在一些實施方案中，在真空下干燥所述沉淀物包括施加熱。
[0188]
在一些實施方案中，晶型c在約15℃下溶解。在一些實施方案中，將接種了晶型b的溶液或漿液在室溫下攪拌一段時間。在一些實施方案中，所述時間段是約48小時。
[0189]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：將化合物(i)的晶型c溶解在乙醇中以形成溶液或漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液或漿液接種化合物(i)的晶型b。在一些實施方案中，所述方法進一步通過過濾獲得沉淀物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括在真空下干燥所述沉淀物以獲得包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b。在一些實施
方案中，在真空下干燥所述沉淀物包括施加熱。
[0190]
在一些實施方案中，晶型c在約15℃下溶解。在一些實施方案中，將接種了晶型b的溶液或漿液在室溫下攪拌一段時間。在一些實施方案中，所述時間段是約48小時。
[0191]
化合物(i)的晶型c
[0192]
在一些實施方案中，本公開文本提供了化合物(i)的晶型c：
[0193][0194]
其中*c是立體化學中心。
[0195]
晶型c是化合物(i)的乙腈溶劑化物。
[0196]
圖7示出了化合物(i)的晶型c的x射線粉末衍射圖。
[0197]
圖8示出了化合物(i)的晶型c的dsc熱譜圖。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc熱譜圖在約118.5℃至約119℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc熱譜圖在約115.6℃至約116.0℃下顯示開始熔融/分解。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc熱譜圖在約115.6℃至約116.0℃下顯示開始熔融。
[0198]
圖8還示出了化合物(i)的晶型c的tga熱力曲線。在一些實施方案中，晶型c的特征在于在25℃與150℃之間的質量損失小于5％。
[0199]
使用配備有自動進樣器和在40ml/min n2吹掃下的冷藏冷卻系統的ta儀器q100或q2000差示掃描量熱儀獲得圖8中的dsc熱譜圖。在卷曲al盤中以15℃/min獲得篩選樣品的dsc熱譜圖。在pt或al盤中，在40ml/min n2吹掃下，用ta儀器q50熱重分析儀獲得tga熱譜圖。除非另有說明，否則篩選樣品的tga熱譜圖是以15℃/min獲得的。
[0200]
圖9示出了化合物(i)的晶型c的不同dsc熱譜圖。dsc的狀況與圖8相同，除了溫度掃描速率是10℃/min。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc熱譜圖在約120.5℃至約121℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc熱譜圖在約118.0℃至約118.5℃下顯示開始熔融/分解。
[0201]
圖9還示出了化合物(i)的晶型c的tga熱力曲線。tga狀況與圖8相同，除了溫度掃描速率是10℃/min。在一些實施方案中，晶型c的特征在于在25℃與145℃之間的質量損失小于5wt.％。在一些實施方案中，所述質量損失是由于乙腈的去除。
[0202]
在一些實施方案中，化合物(i)的形式c在更高的溫度下(高于250℃)經歷分解，例如，如圖10中晶型c的tg-ftir熱譜圖所示。圖10還示出了在100℃與200℃之間存在小于5.5％的質量損失。在一些實施方案中，所述質量損失是由于乙腈的損失。
[0203]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于通過用cu kα輻射的入射光束的x射線粉末衍射分析產生的x射線粉末衍射圖具有與表3中所述的那些信號基本上相似的信號。
[0204]
表3.
[0205][0206][0207]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在9.8
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在10.2
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在15.6
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在16.6
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在18.6
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在18.9
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c
的特征在于x射線粉末衍射圖在19.6
±
0.2
°
2θ處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在21.6
±
0.2
°
2θ處具有信號。
[0208]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少七個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少六個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少五個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少四個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少兩個2θ值處具有信號。在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少一個2θ值處具有信號。
[0209]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射線粉末衍射圖與圖7中的x射線粉末衍射圖基本上相似。
[0210]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于單晶結構與圖11中的單晶結構基本上相似。
[0211]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間。
[0212]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和以下晶胞尺寸：
[0213]
α＝93.65
°
[0214]
β＝104.40
°
[0215]
γ＝105.48
°
。
[0216]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和以下晶胞尺寸：
[0217]
α＝93.654
°
[0218]
β＝104.400
°
[0219]
γ＝105.476
°
。
[0220]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和以下晶胞尺寸：
[0221]
α＝93.6543
°
[0222]
β＝104.4003
°
[0223]
γ＝105.4764
°
。
[0224]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和以下晶胞尺寸：
[0225]
α＝93.6543
°
[0226]
β＝104.4003
°
[0227]
γ＝105.4764
°
。
[0228]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和以下晶胞尺寸：
[0229]
α＝93.6543
°
[0230]
β＝104.4003
°
[0231]
γ＝105.4764
°
。
[0232]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0233]
α＝93.65
°
[0234]
β＝104.40
°
[0235]
γ＝105.48
°
。
[0236]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0237]
α＝93.654
°
[0238]
β＝104.400
°
[0239]
γ＝105.476
°
。
[0240]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0241]
α＝93.6543
°
[0242]
β＝104.4003
°
[0243]
γ＝105.4764
°
。
[0244]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0245]
α＝93.6543
°
[0246]
β＝104.4003
°
[0247]
γ＝105.4764
°
。
[0248]
在一些實施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空間和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0249]
α＝93.6543
°
[0250]
β＝104.4003
°
[0251]
γ＝105.4764
°
。
[0252]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備化合物(i)的晶型c的方法，所述方法包括：將乙腈添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型b以形成混合物并且攪拌所述混合物以獲得漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述漿液分離晶型c。
[0253]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的化合物(i)的晶型c，
所述方法包括：將乙腈添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型b以形成混合物并且攪拌所述混合物以獲得漿液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述漿液分離晶型c。
[0254]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備化合物(i)的晶型c的方法，所述方法包括：將乙腈添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型c并且攪拌以獲得沉淀物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述沉淀物分離晶型c。在一些實施方案中，所述方法進一步包括在真空下干燥所述沉淀物以獲得化合物(i)的晶型c。
[0255]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：將乙腈添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述溶液接種化合物(i)的晶型c并且攪拌以獲得沉淀物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述沉淀物分離晶型c。在一些實施方案中，所述方法進一步包括在真空下干燥所述沉淀物以獲得化合物(i)的晶型c。
[0256]
在一些實施方案中，本公開文本提供了制備化合物(i)的晶型c的方法，所述方法包括：攪拌在乙腈/叔丁基甲基醚混合物中的無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和化合物(i)晶型a和b混合物的混合物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述混合物接種化合物(i)的晶型a，并且任選地進一步添加額外量的乙腈/叔丁基甲基醚混合物以獲得懸浮液。在一些實施方案中，所述懸浮液是濃稠的懸浮液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述懸浮液分離晶型c。
[0257]
在一些實施方案中，本公開文本提供了通過以下方法制備的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：攪拌在乙腈/叔丁基甲基醚混合物中的無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和化合物(i)晶型a和b混合物的混合物。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給所述混合物接種化合物(i)的晶型a，并且任選地進一步添加額外量的乙腈/叔丁基甲基醚混合物以獲得懸浮液。在一些實施方案中，所述懸浮液是濃稠的懸浮液。在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過過濾所述懸浮液分離晶型c。
[0258]
適應證
[0259]
本文所述的化合物(i)的晶型可以用于哺乳動物的由btk活性介導的病癥。在一些實施方案中，本文所述的化合物(i)的晶型可以用于人或非人。
[0260]
本文所述的化合物(i)的晶型可以用于各種病癥或疾病，例如，尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、免疫性血小板減少癥、皮膚狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、皮炎、斑禿、白癜風、壞疽性膿皮病、膜類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥、史-約綜合征、ten中毒性表皮壞死松
解癥、藥疹、毛囊炎性脫發、須部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎(leucoclastic vasculitis)、化膿性汗腺炎、掌跖膿皰癥、苔癬樣皮炎、痤瘡、蕈樣真菌病、急性發熱性嗜中性細胞皮膚病(sweet syndrome)、炎性腸病、關節炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、幼年關節炎、干燥綜合征、多發性硬化、強直性脊柱炎、硬皮病、韋氏肉芽腫病(wegener's granulomatosis)、銀屑病、哮喘、結腸炎、結膜炎、皮炎、葡萄膜炎、濕疹、彌漫大b細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、b細胞幼淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞性骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區b細胞淋巴瘤、結內邊緣區b細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大b細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血管內大b細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤樣肉芽腫病。
[0261]
天皰瘡是少見的由b細胞介導的自身免疫病，其引起使人衰弱的上皮內水皰和皮膚和/或粘膜上的糜爛。天皰瘡具有10％的死亡率(通常是因為由受損組織引起的感染和副作用)，并且每年10萬人中大約有0.1到0.5人受到影響(scully等人,2002；scully等人,1999)。在天皰瘡患者中觀察到的特征性表皮內水皰是由以下引起：igg自身抗體與某些角質形成細胞橋粒粘附蛋白即橋粒粘蛋白1和3(dsg1和dsg3)結合，導致細胞粘附喪失(amagai m等人,2012；diaz la等人,2000)。b細胞在這些自身抗體的產生和細胞耐受機制中起關鍵作用。
[0262]
免疫性血小板減少癥(通常稱為itp)的特征在于自身抗體介導的血小板破壞和血小板生成受損，導致血小板減少癥和與發病和死亡相關的出血傾向。存在初步證據支持btk抑制在患有自身免疫性血球減少癥的患者中的作用(rogers 2016，montillo 2017)，其中在患有慢性淋巴性白血病(cll)的患者中用依魯替尼(btk/egfr/itk抑制劑)起始后，重度自身免疫性溶血性貧血和itp的連續發作停止。
[0263]
藥物組合物
[0264]
本文所述的晶型可用作活物成分(api)，以及用作用于制備并入了一種或多種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物的材料，并且適合用于施用于人受試者。在一些實施方案中，所述藥物組合物將是藥用產品，例如，固體口服劑型，如片劑和/或膠囊。
[0265]
在一些實施方案中，本公開文本提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種化合物(i)晶型。在一些實施方案中，本公開文本提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種化合物(i)晶型和至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑。每種賦形劑必須在與主題組合物相容并且它的組分對患者無害的意義上是“藥學上可接受的”。除非任何常規藥學上可接受的賦形劑與化合物(i)不相容，例如，產生任何不希望的生物學效應或在其他方面以有害方式與該藥學上可接受的組合物的一種或多種任何其他組分相互作用，否則設想其用途在本公開文本的范圍內。
[0266]
可充當藥學上可接受的賦形劑的材料的一些非限制性例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、和乙酸纖維素；(4)粉狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原
水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；(21)用于藥物配制品的其他無毒相容性物質。
[0267]
各自的內容通過引用并入本文的以下文獻還披露了藥學上可接受的賦形劑的其他非限制性例子以及制備和使用它們的已知技術：remington:the science and practice of pharmacy,第21版,2005,編輯d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia，和encyclopedia of pharmaceutical technology,編輯.j.swarbrick和j.c.boylan,1988-1999,marcel dekker,紐約州。
[0268]
可以經口服、腸胃外、通過吸入噴霧劑、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入儲器施用本文公開的藥物組合物。如本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。在一些實施方案中，通過口服、腹膜內或靜脈內施用本公開文本的組合物。本公開文本的藥物組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性混懸劑。可以根據本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制這些混懸劑。無菌可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常將無菌的固定油用作溶劑或助懸介質。
[0269]
出于這一目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制備注射劑，天然的藥學上可接受的油(如橄欖油或蓖麻油)、尤其是它們的聚氧乙烯化形式也是如此。這些油溶液劑或混懸劑還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑(如羧甲基纖維素)或通常用于配制藥學上可接受的劑型(包括乳劑和混懸劑)的類似分散劑。出于配制的目的，還可以使用其他常用的表面活性劑(如tween、spans)和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們通常用于制造藥學上可接受的固體、液體或其他劑型。
[0270]
也可以以任何口服可接受的劑型口服施用本文公開的的藥物組合物，所述口服可接受的劑型包括但不限于膠囊、片劑和水性混懸劑或溶液劑。當需要口服使用水性混懸劑時，活性成分通常與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，也可以添加某些甜味劑、調味劑或著劑。
[0271]
可替代地，可以以用于直腸施用的栓劑的形式施用本文公開的藥物組合物。可以通過將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來制備栓劑，所述無刺激性賦形劑在室溫下是固體而在直腸溫度下是液體并且因此在直腸中將會溶化從而釋放藥物。此類材料包括但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
[0272]
還可以局部施用本公開文本的藥物組合物，尤其是當靶標包含局部應用易于接近的區域或器官時，包括眼部、皮膚或者低位腸道的疾病。針對這些區域或器官中的每一個，易于制備合適的局部配制品。對低位腸道的局部應用可以通過直腸栓劑配制品或合適的灌腸劑配制品實現。還可以使用局部透皮貼劑。
[0273]
對于局部應用，所述藥物組合物可以被配制在合適的軟膏中，所述軟膏含有懸浮或溶解在至少一種賦形劑中的活性組分。用于局部施用本公開文本的化合物的賦形劑包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可替代地，本文公開的藥物組合物可以被配制在合適的洗劑或乳膏中，所述洗劑或乳膏含有懸
浮或溶解在至少一種藥學上可接受的賦形劑中的活性組分。合適的賦形劑包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
[0274]
還可以通過鼻氣霧劑或吸入施用本公開文本的藥物組合物。使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用率的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規的增溶劑或分散劑，根據藥物配制領域中熟知的技術制備此類組合物，并且可以將此類組合物制成在鹽水中的溶液。
[0275]
給藥
[0276]
通常，將通過用于提供類似效用的藥劑的任何可接受的施用模式施用有效量的化合物(i)的晶型。用于任何特定哺乳動物(例如，任何特定的人)的有效劑量將取決于多種因素，包括：正在的障礙和該障礙的嚴重程度；所采用的具體藥物組合物；所述哺乳動物的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑、持續時間以及醫學領域熟知的類似因素。在一些實施方案中，將有效量的至少一種化合物(i)晶型施用于有需要的哺乳動物。本文公開的晶型的有效量的范圍可以是每天0.01至500mg/kg患者體重，所述有效量可以以單劑量或多劑量施用。合適的劑量水平可以是每天0.01至250mg/kg、每天0.05至100mg/kg或每天0.1至50mg/kg。在該范圍內，在一些實施方案中，劑量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。對于口服施用，在一些實施方案中，所述組合物可以以片劑的形式來提供，所述片劑含有1.0至1000毫克的活性成分，例如，1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。
[0277]
通常，通過下列任何一種途徑以藥物組合物施用本公開文本的晶型：口服；全身(例如，透皮、鼻內或通過栓劑)；局部；或腸胃外(例如，肌內、靜脈內或皮下)施用。說明性地，組合物可以采取的形式有片劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放配制品、腸溶包衣或延遲釋放配制品、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組合物。
[0278]
本文提及的所有出版物和專利均通過引用以其整體特此并入，如同每個單獨的出版物或專利被特別且單獨地指出通過引用并入一樣。
[0279]
除非上下文明確指示相反或其他含義，否則如果一個、多于一個或所有組成員存在于、用于或以其他方式關聯于給定產品或方法，則包括一組的至少一個成員之間的“或”或“和/或”的權利要求或說明被視為滿意的。本公開文本包括如下實施方案，在所述實施方案中組中的恰好一個成員存在于、用于或以其他方式關聯于給出的產品或方法。本公開文本包括如下實施方案，在所述實施方案中多于一個或所有的組成員存在于、用于或以其他方式關聯于給出的產品或方法。
[0280]
此外，本公開文本涵蓋所有變化、組合和排列，其中來自所列的權利要求中的至少一個權利要求的至少一個限制、要素、條款和描述性術語被引入到另一個權利要求中。例如，可以修改從屬于另一權利要求的任何權利要求，以包括在從屬于相同基礎權利要求的任何其他權利要求中發現的至少一個限制。在要素被呈現為列表，例如以馬庫什組形式的情況下，還公開了所述要素的每個子組，并且可以從所述組中移除一種或多種任何要素。應當理解，通常，在本公開文本或本公開文本的多方面被稱為包括特定要素和/或特征的情況下，本公文本開的實施方案或本公開文本的多方面由此類要素和/或特征組成或基
本上由其組成。出于簡化的目的，這些實施方案在本文的這些詞語中沒有明確闡述。在給出范圍時，端點被包括在內。此外，除非根據上下文和本領域普通技術人員的理解另有指示或有其他明確含義，否則在本公開文本的不同實施方案中表示為范圍的值可假定所述范圍內的任何具體值或子范圍，精確至所述范圍的下限單位的十分之一(除非上下文明確指示其他含義)。
[0281]
本領域普通技術人員僅使用常規實驗就將認識到或能夠確定本文所述的本公開文本的具體實施方案的許多等同方案。此類等同方案旨在被以下權利要求涵蓋。
實施例
[0282]
以下實施例旨在是說明性的，并且不意在以任何方式限制本公開文本的范圍。
[0283]
分析方法1：粉末x射線衍射
[0284]
粉末x射線衍射可以用配備有以cu-kα1輻射運行的mythen1k檢測器的stoe stadi p衍射儀進行。用該儀器進行的測量可以在40kv管電壓和40ma管電流下的透射中進行。彎曲的ge單儀可用于以cu-kα1輻射進行測試。可以設置以下參數：0.02
°
2θ步階大小、12s步階時間、1.5-50.5
°
2θ掃描范圍和1
°
2θ檢測器步階(步階掃描中的檢測器模式)。對于典型樣品制備，將約10mg樣品放置于兩個乙酸箔之間，并安裝到stoe透射樣品支架中。使樣品在測量過程中旋轉。所有的樣品制備和測量可在環境空氣氣氛中完成。
[0285]
分析方法2：粉末x射線衍射(pxrd)panalytical
[0286]
pxrd衍射圖可在使用ni-過濾的cu ka(45kv/40ma)輻射和0.03
°
2q步階大小以及x'加速器
tm rtms(實時多條帶)檢測器的panalytical x’pert pro衍射儀上獲得。入射光束側的配置可以是：可變發散狹縫(10mm輻照長度)、0.04rad索勒狹縫、固定防散射狹縫(0.50
°
)和10mm避光框。衍射光束側的配置可以是：可變防散射狹縫(10mm觀測長度)和0.04rad索勒狹縫。樣品被平裝在零背景si晶片上。
[0287]
分析方法3：差示掃描量熱法(dsc)
[0288]
可以用配備有自動進樣器和在40ml/min n2吹掃下的冷藏冷卻系統的ta儀器q100或q2000差示掃描量熱儀進行dsc。可以在卷曲al盤中以15℃/min獲得篩選樣品的dsc熱譜圖。
[0289]
分析方法4：熱重分析(tga)
[0290]
可以在pt或al盤中，在40ml/min n2吹掃下，用ta儀器q50熱重分析儀獲得tga熱譜圖。可以以15℃/min獲得篩選樣品的tga熱譜圖。
[0291]
分析方法5：熱重分析與ir排氣檢測聯用(tga-ir)
[0292]
tga-ir可以用與nicolet 6700ft-ir光譜儀(thermo electron)相接的ta儀器q5000熱重分析儀(配備有帶有氣體流動單元和dtgs檢測器的外部tga-ir模塊)進行。可以在pt或al盤中以25ml/min的n2流量和15℃/min的加熱速率進行tga。可以在各時間點以4cm-1
分辨率和32次掃描收集ir光譜。
[0293]
分析方法6：傅里葉變換紅外光譜術(tg-ftir)
[0294]
熱重測量可以用netzsch thermo-microbalance tg 209聯用bruker ftir spectrometer vector 22(具有針孔的樣品盤、n
2氣氛
、加熱速率10℃/min)進行。
[0295]
通用方法：
[0296]
作為化合物(i)多晶型物研究的一部分，進行了幾個結晶實驗。所述實驗包括不同的結晶技術如懸浮液平衡實驗、沉淀、冷卻結晶和蒸氣擴散實驗。
[0297]
實施例1：化合物(i)的晶型a的制備
[0298]
在室溫下，將98mg無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在400μl乙酸異丙酯中。攪拌一天之后，獲得非常濃稠的懸浮液。添加另外的700μl乙酸異丙酯，攪拌2小時后，過濾懸浮液(離心單元過濾器，ptfe，0.22μm)以獲得晶型a。
[0299]
實施例2：包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的制備
[0300]
將96mg無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在0.3ml乙酸乙酯中。在室溫下，給獲得的溶液接種nacl并攪拌。攪拌過夜之后，獲得渾濁的溶液并用超聲處理5分鐘。在另外攪拌兩天后，獲得懸浮液并過濾(離心單元過濾器，ptfe，0.22μm)以獲得晶型b。
[0301]
實施例3：包含95％至99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的替代性制備
[0302]
在室溫(rt)下，將3.64g無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯(etoac)(11ml)中并接種晶型a(20mg)及晶型a和b的混合物(60mg)。晶種持續存在。將獲得的漿液在rt下攪拌3天。逐滴(連續)添加庚烷(33ml)，并且將漿液在rt下攪拌4小時。過濾漿液并且在真空下以30℃干燥16小時，以得到3.5g晶型b(94％產率)。
[0303]
實施例4：包含》99％(e)-異構體的化合物(i)的晶型b的替代性制備
[0304]
在大約15℃下，將430g(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(化合物(i))的形式c與乙醇(4.1l)合并以形成漿液。然后添加形式b晶種(至大約5wt.％)，并且攪拌漿液大約兩天。過濾漿液并且在真空下熱干燥，以獲得大約300g化合物(i)的晶型b(74％產率)。
[0305]
實施例5：化合物(i)的晶型c的制備
[0306]
將100mg無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈與乙腈(mecn)(0.5ml；5vol)合并。給溶液接種化合物(i)的晶型b并且在室溫下攪拌48小時。在約48小時后，獲得濃稠的白的自由流動的漿液，并且確定為晶型c。估計產率：》50％。
[0307]
實施例6：化合物(i)的晶型c的替代性制備1
[0308]
在室溫下，將61.2mg無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈與49.8mg晶型a和b的混合物懸浮在400μl乙腈/叔丁基甲基醚(tbme)(1:1)混合物中。攪拌10分鐘后，給懸浮液接種晶型a。在室溫下攪拌過夜后，添加另外的400μl乙腈/tbme(1:1)混合物。在室溫下攪拌5天后，獲得非常濃稠的懸浮液并且添加600μl乙腈/tbme(1:1)混合物。在總計兩周的攪拌后，過濾懸浮液(離心單元過濾器，ptfe，0.22μm)，并且將回收的固體在空氣中干燥大約1小時以給出晶型c。
[0309]
實施例7：化合物(i)的晶型c的替代性制備2
[0310]
將9.3g無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈與mecn(93ml；10vol)合并。給溶液接種晶型c(35mg)的晶種并且在室溫下攪拌72h。在2h后觀察到沉淀。經過濾分離出固體并且在真空下以30℃干燥1小時以產生晶型c。產率：76％。
[0311]
實施例8：化合物(i)的晶型c的替代性制備3
[0312]
將100mg無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈與mecn/mtbe(1:1；1.4ml)合并。給溶液接種晶型b的晶種。晶種溶解。然后給所述溶液接種晶型a和b的晶種的混合物并且攪拌48小時。未觀察到顯著的沉淀。然后給所述溶液接種晶型c的晶種。觀察到一些增稠。將所述溶液攪拌五天，并且通過過濾獲得的沉淀物是晶型c。產率：42％。
[0313]
實施例9：單晶x射線衍射
[0314]
將化合物(i)(10.2mg)用內溶劑(乙腈)溶解在小瓶子中，并且然后將小瓶子放在具有外溶劑(異丙醚)的更大的瓶子內并且在4℃靜置15天以長出單晶。在使用石墨-單化mokα輻射的bruker d8venture duo衍射儀上收集單晶x-射線衍射數據。將晶體安裝在mitegen micromount上，并且使用oxford cryosystems 800低溫裝置在200(2)k下收集。通過ω和掃描收集數據，并通過使用apex3軟件套件和wingx出版例程(farrugia,2005)針對洛倫茲和極化效應進行校正。使用用于windows的ortep-3制備所有圖像。
[0315]
單晶展現出具有三斜晶系的p-1空間。測量了以下晶胞尺寸：
[0316]
α＝93.654(3)
°
。
[0317]
β＝104.400(3)
°
。
[0318]
γ＝105.476(4)
°
。
技術特征：
1.一種化合物(i)的晶型a：其中c*是立體化學中心。2.根據權利要求1所述的晶型a，其特征在于x射線粉末衍射圖在選自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。3.根據權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖1中的x射線粉末衍射圖基本上相似。4.根據權利要求1-3中任一項所述的晶型a，其特征在于dsc熱譜圖在約146℃至約147℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。5.根據權利要求1-4中任一項所述的晶型a，其特征在于dsc熱譜圖在約140.6℃至約141.2℃下顯示開始熔融。6.根據權利要求1-5中任一項所述的晶型a，其特征在于通過熱重分析，在25℃與200℃之間的質量損失小于1.0wt.％。7.根據權利要求1-6中任一項所述的晶型a，其特征在于在95％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1％。8.根據權利要求1-7中任一項所述的晶型a，其中至少95％的化合物(i)是(e)異構體。9.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型a，所述方法包括：將乙酸異丙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；攪拌所述溶液以形成沉淀物；以及通過過濾分離晶型a。10.一種化合物(i)的晶型b：其中c*是立體化學中心。
11.根據權利要求10所述的晶型b，其特征在于x射線粉末衍射圖在選自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.0
±
0.2和22.9
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。12.根據權利要求10或11所述的晶型b，其中至少>99％的化合物(i)是(e)-異構體。13.根據權利要求10或11所述的晶型b，其中95％至99％的化合物(i)是(e)-異構體。14.根據權利要求10-12中任一項所述的晶型b，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖4b中的x射線粉末衍射圖基本上相似。15.根據權利要求10、11或13中任一項所述的晶型b，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖4a中的x射線粉末衍射圖基本上相似。16.根據權利要求10-12或14中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約144℃至約146℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。17.根據權利要求10-12、14或16中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約139.3℃下顯示開始熔融。18.根據權利要求10、11、13或15中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約141℃至約142℃下具有吸熱峰(熔融溫度)。19.根據權利要求10、11、13、15或18中任一項所述的晶型b，其特征在于dsc熱譜圖在約131.8℃至約132.4℃下顯示開始熔融。20.根據權利要求10-19中任一項所述的晶型b，其特征在于在95％相對濕度(rh)下儲存時，含水量小于1.3％。21.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：將乙酸乙酯添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；給所述溶液接種氯化鈉并且攪拌所述溶液以獲得懸浮液；通過過濾所述懸浮液分離晶型b。22.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：將乙醇添加到(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的形式c中以形成溶液或漿液；給所述溶液或所述漿液接種化合物(i)的形式b的晶種；以及通過過濾分離化合物(i)的晶型b。23.一種化合物(i)的晶型c：
其中c*是立體化學中心。24.根據權利要求23所述的晶型c，其特征在于x射線粉末衍射圖在選自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少三個2θ值處具有信號。25.根據權利要求23或24所述的晶型c，其特征在于x射線粉末衍射圖與圖7中的x射線粉末衍射圖基本上相似。26.根據權利要求23-25中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約118.5℃至約119℃下具有吸熱峰(熔融溫度)，其中dsc掃描速率是15℃/min。27.根據權利要求23-26中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約115.6℃至約116℃下顯示開始熔融，其中dsc掃描速率是15℃/min。28.根據權利要求23-27中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約120.5℃至約121℃下具有吸熱峰(熔融溫度)，其中dsc掃描速率是10℃/min。29.根據權利要求23-28中任一項所述的晶型c，其特征在于dsc熱譜圖在約118℃至約118.5℃下顯示開始熔融，其中dsc掃描速率是10℃/min。30.根據權利要求23-29中任一項所述的晶型c，其中至少95％的化合物(i)是(e)異構體。31.根據權利要求23-30中任一項所述的晶型c，其特征在于p-1空間。32.根據權利要求23-31中任一項所述的晶型c，其特征在于在200(2)k下的以下晶胞尺寸：α＝93.654
°
β＝104.400
°
γ＝105.476
°
。33.一種通過以下方法制備的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：將乙腈添加到無定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；給所述溶液接種化合物(i)的晶型b以形成混合物并且攪拌所述混合物以獲得漿液；以及通過過濾所述漿液分離晶型c。34.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：選自根據權利要求1-33中任一項所述的晶型的至少一種化合物(i)晶型；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。35.根據權利要求34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈固體口服組合物的形式。36.根據權利要求34或35所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈片劑或膠囊的形式。37.一種抑制哺乳動物的布魯頓酪氨酸激酶(btk)的方法，所述方法包括向需要所述btk抑制的哺乳動物施用有效量的選自根據權利要求1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。
38.一種有需要的哺乳動物的由布魯頓酪氨酸激酶(btk)介導的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自根據權利要求1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。39.一種有需要的哺乳動物的尋常型天皰瘡或落葉型天皰瘡的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自根據權利要求1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。40.一種有需要的哺乳動物的免疫性血小板減少癥的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用有效量的選自根據權利要求1-33中任一項所述的晶型的至少一種晶型。41.根據權利要求37-40中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
技術總結
公開了化合物(I)的晶型，還公開了包含所述化合物(I)的晶型的藥物組合物、使用所述化合物(I)的晶型由BTK活性介導的障礙和病癥的方法以及制備化合物(I)及其晶型的方法。癥的方法以及制備化合物(I)及其晶型的方法。癥的方法以及制備化合物(I)及其晶型的方法。
