一種抗真菌化合物制備方法與流程
1.本公開(kāi)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及抗真菌化合物制備方法。
背景技術(shù)：
2.vt-1161是一種新型口服小分子選擇性真菌cyp51抑制劑，且對(duì)真菌cyp51的選擇性顯著優(yōu)于其他常用唑類(lèi)抗真菌藥。從目前的臨床研究來(lái)看，vt-1161也表現(xiàn)出了優(yōu)秀的藥物動(dòng)力學(xué)特征、療效以及安全性，
[0003][0004]
同時(shí)，其所開(kāi)展適應(yīng)癥與國(guó)內(nèi)需求高度吻合，iii期臨床適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病(rvvc)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)約有2900萬(wàn)rvvc患者；vt-1161其它開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥包括侵襲性真菌感染和甲真菌病，針對(duì)這些感染的氟康唑和伏立康唑在我國(guó)2018年的年銷(xiāo)售額分別達(dá)6.4億元、24.2億元。其市場(chǎng)前景是可預(yù)期的。
[0005]
合成vt-1161的方法已有報(bào)道，例如cn103097374報(bào)道了以四氮唑?yàn)槠鹗嘉锪希c環(huán)氧底物環(huán)氧開(kāi)環(huán)以形成目標(biāo)化合物，隨后手型拆分以得到高純度的vt-1161，
[0006][0007]
該工藝中環(huán)氧開(kāi)環(huán)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物手型的選擇性較差，同時(shí)需要在反應(yīng)底物引入環(huán)氧基團(tuán)不僅增加了工藝步驟，而且因環(huán)氧基團(tuán)高鍵能，其多數(shù)屬于易爆物，給工藝放大生產(chǎn)帶來(lái)諸多風(fēng)險(xiǎn)因素。另外四唑化合物本身也是易爆物。
[0008]
cn106458900則以氨對(duì)環(huán)氧底物環(huán)氧開(kāi)環(huán)以形成氨基醇，隨后與疊氮物進(jìn)行四唑化以形成目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝可以避免直接使用四唑的風(fēng)險(xiǎn)和不便，但仍未能解決環(huán)氧開(kāi)環(huán)的手型選擇性。
[0009]
cn108289457則報(bào)道一條全新的工藝，即在金雞納生物堿存在下，以硝基甲烷p8071為親核試劑，與底物進(jìn)行henry反應(yīng)以硝基醇化合物，隨后在pt/fe催化劑如noblyst p8071條件下還原以形成氨基醇，再進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)、四唑化等反應(yīng)步驟以獲得目標(biāo)產(chǎn)物(參見(jiàn)實(shí)施例3-7)，
[0010][0011]
工藝中催化劑價(jià)格昂貴，且還原過(guò)程需要加壓，對(duì)反應(yīng)設(shè)備、場(chǎng)地要求比較嚴(yán)格，同時(shí)也增加生產(chǎn)中安全隱患和風(fēng)險(xiǎn)。因此為了滿(mǎn)足工業(yè)大生產(chǎn)的需求，開(kāi)發(fā)更為溫和，更為環(huán)保以及更為高效的工藝仍為工藝研究人員所追求的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
[0012]
一方面，本公開(kāi)(the disclosure)提供了一種制備式d化合物或其鹽的方法，
[0013][0014]
所述方法包括使式c化合物或其鹽還原形成式d化合物或其鹽的步驟，還原劑選自金屬鐵，
[0015][0016]
其中，r選自鹵素、-o(c＝o)-烷基、-o(c＝o)-取代烷基、-o(c＝o)-芳基、-o(c＝o)-取代芳基、-o(c＝o)-o-烷基、-o(c＝o)-o-取代烷基、-o(c＝o)-o-芳基、-o(c＝o)-o-取代芳基、-o(so2)-烷基、-o(so2)-取代烷基、-o(so2)-芳基、-o(so2)-取代芳基、
[0017]
在一些實(shí)施方案中，前述式c化合物或其鹽中r選自鹵素(包括但不限于氯或溴)。在另一些實(shí)施方案中，前述式c化合物或其鹽中r選自在另一些實(shí)施方案中，前述式c化合物或其鹽中r選自
[0018]
進(jìn)一步地，為了利用還原反應(yīng)更為有效進(jìn)行，還原反應(yīng)中可適當(dāng)添加酸，以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，確保反應(yīng)底物轉(zhuǎn)化完全，同時(shí)避免額外雜質(zhì)產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)可添加酸選自有機(jī)酸，包括不限于醋酸或檸檬酸。
[0019]
另一方面，制備式d化合物或其鹽方法還包括式b化合物或其鹽與硝基甲烷在催化
劑存在下反應(yīng)以形成式c化合物或其鹽的步驟，
[0020][0021]
其中，r如前述所定義。
[0022]
在一些實(shí)施方案中，所述催化劑選自金雞納生物堿。所述金雞納生物堿具有如下結(jié)構(gòu)，
[0023]
其中r1選自氫、芐基、苯甲酰基和3,5-三氟甲基苯基脲；r2選自氫、羥基或甲氧基；r3選自乙基，乙烯基。
[0024]
示例金雞納生物堿如：
[0025][0026]
在一些實(shí)施方案中，式b化合物或其鹽與硝基甲烷在催化劑1存在下反應(yīng)以形成式c化合物或其鹽。
[0027]
在一些實(shí)施方案中，式b化合物或其鹽與硝基甲烷在催化劑2存在下反應(yīng)以形成式c化合物或其鹽。
[0028]
在一些實(shí)施方案中，式b化合物或其鹽與硝基甲烷在催化劑3存在下反應(yīng)以形成式c化合物或其鹽。在具體操作方面將cn108289457相關(guān)內(nèi)容引入本文本以說(shuō)明。
[0029]
在另一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)所用溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、2-甲基四氫呋喃、乙腈、異丙醇或水中至少兩種，優(yōu)選甲醇與水混合溶劑。在一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)所用溶劑為甲醇與水混合溶劑。
[0030]
在另一些實(shí)施方案中，所述還原反應(yīng)中鐵為經(jīng)活性化或未經(jīng)活化的。在一些實(shí)施方案中，活化鐵的方式包括不限于用稀鹽酸浸沒(méi)一段時(shí)間，過(guò)濾后備用。
[0031]
在一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)中金屬鐵的用量為式c化合物或其鹽摩爾量的2～10倍，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10或任意兩數(shù)之間的值，優(yōu)選4～6倍。
[0032]
在另一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)中酸的用量為式c化合物或其鹽摩爾量的5～20倍，包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或任意兩數(shù)之間的值，優(yōu)選6～15倍。
[0033]
在另一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)溫度控制10-30℃，10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30
℃或任意兩數(shù)之間的值。
[0034]
在某一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)中式d化合物或其鹽為
[0035]
其中r如前述定義。
[0036]
在某一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)中式d化合物或其鹽為在某一些實(shí)施方案中，還原反應(yīng)中式d化合物或其鹽為
[0037]
本公開(kāi)還提供了一種制備式e化合物或其鹽的方法，包括權(quán)利前述制備式d化合物或其鹽的方法步驟，
[0038]
其中，r如前述定義。在一些實(shí)施方案中，制備式e化合物或其鹽的方法還包括式d化合物或其鹽的四唑化以形成式e化合物或其鹽的步驟，
[0039][0040]
在一些實(shí)施方案中，制備式e化合物或其鹽的方法包括式d化合物或其鹽與疊氮化物反應(yīng)以形成式e化合物或其鹽，所述疊氮化物包括但不限于疊氮化鈉、疊氮三甲基硅烷、疊氮磷酸二苯酯、乙基疊氮醋酸酯或疊氮四甲基胍化合物。
[0041]
在一些實(shí)施方案中，制備式e化合物或其鹽的方法包括式d化合物或其鹽與疊氮三甲基硅烷反應(yīng)以形成式e化合物或其鹽。
[0042]
進(jìn)一步地，在另一些實(shí)施方案中，式e化合物或其鹽為
[0043]
其中r選自鹵素、-o(c＝o)-烷基、-o(c＝o)-取代烷基、-o(c＝o)-芳基、-o(c＝o)-取代芳基、-o(c＝o)-o-烷基、-o(c＝o)-o-取代烷基、-o(c＝o)-o-芳基、-o(c＝o)-o-取代芳基、-o(so2)-烷基、-o(so2)-取代烷基、-o(so2)-芳基、-o(so2)-取代芳基、
[0044]
在另一些實(shí)施方案中，式e化合物或其鹽為在另一些實(shí)施方案中，式e化合物或其鹽為
[0045]
進(jìn)一步地，一些實(shí)施方案提供制備式e化合物或其鹽的方法包括：(a)在金雞納生物堿存在條件下，式b-1b化合物或其鹽與硝基甲烷反應(yīng)以形成式c-1b化合物或其鹽；(b)式c-1b化合物或其鹽在鐵催化下還原反應(yīng)以形成式d-1b化合物或其鹽；(c)隨后式d-1b化合物或其鹽的四唑化以形成式e-1b，
[0046][0047]
在一些實(shí)施方案中，步驟(a)中所用金雞鈉生物堿為
[0048][0049]
在一些實(shí)施方案中，步驟(a)中式b-1b化合物或其鹽與硝基甲烷的摩爾比1:10。
[0050]
在一些實(shí)施方案中，步驟(a)中所用溶劑選自甲醇與水。
[0051]
在一些實(shí)施方案中，步驟(b)中所用金屬鐵的用量為為式c化合物或其鹽摩爾量的2～10倍。
[0052]
在一些實(shí)施方案中，步驟(b)中所用酸的用量為式c化合物或其鹽摩爾量的5～20倍。
[0053]
在一些實(shí)施方案中，步驟(c)中采用疊氮化物實(shí)現(xiàn)四唑化。
[0054]
在一些實(shí)施方案中，步驟(c)中所用疊氮化物選自疊氮三甲基硅烷。
[0055]
在一些實(shí)施方案中，步驟(c)中所用疊氮化物選自疊氮化鈉。
[0056]
另一方面，cn108289457證實(shí)催化劑2在催化生成1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇方面有好的效果，轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到95％以上，對(duì)映異構(gòu)體比率高達(dá)90:10，
[0057][0058]
方法開(kāi)發(fā)-催化劑選擇
[0059]
以c-1a為底物進(jìn)行還原反應(yīng)條件的篩選，下表結(jié)果表明，在堿性條件下，c-1a會(huì)發(fā)生重排反應(yīng)，降解以形成酮，轉(zhuǎn)化率和收率都偏低。高活性的金屬pd催化劑可較快實(shí)現(xiàn)硝基還原反應(yīng)，然而在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)發(fā)生“脫鹵”，進(jìn)而目標(biāo)產(chǎn)物收率偏低，而且整個(gè)反應(yīng)體系需要加壓的條件下進(jìn)行，這對(duì)后期的放大生產(chǎn)將是一種挑戰(zhàn)，且整體工藝成本偏高。
[0060]
鐵粉價(jià)格低廉，其反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率也比較穩(wěn)定，從商業(yè)化生產(chǎn)成本和安全等方面考慮綜合考量fe/acoh體系較理想。
[0061][0062]
表1
[0063]
編號(hào)還原體系溶劑反應(yīng)溫度/時(shí)間轉(zhuǎn)化率收率1fe/acohn/a25℃/15h78.0％83％2fe/nh4cl aq.thf/meoh65℃/5h/0％0％3zn/acohmeoh40℃/15h41.2％45％
4sncl2/4m hcl aq.meoh50℃/3h65.5％49％5sncl2/4m hcl aq.2-methf50℃/4h38.3％41％6in/6m hcl aq.thf/h2o25℃/15h91.0％90％7sn/acohmeoh25℃/16h23.7％《20％8sihcl3/dipeadcm0℃/18h21％《20％9lialh4thf0℃/5h0％0％10na2s﹒9h2omeoh/h2o25℃/15h0％0％11保險(xiǎn)粉etoh/h2o70℃/4h0％0％1210wt％pd/c wet/h2meoh40℃/18h34％n/a
[0064]
對(duì)于反應(yīng)溶劑，酸的用量進(jìn)一步優(yōu)化，表2數(shù)據(jù)結(jié)果表明，不同反應(yīng)溶劑，酸的用量，鐵催化還原反應(yīng)均能有優(yōu)異的轉(zhuǎn)化率。
[0065]
表2
[0066][0067]
注：n/a未計(jì)算
[0068]
另一方面，本公開(kāi)所述制備方法還包括過(guò)濾、濃縮、經(jīng)柱層析純化和干燥中一步或多步操作。
[0069]
本公開(kāi)還提供了一種藥物組合物，含有由前述方法制備獲得的式e-1b化合物或其鹽，以及可藥用賦形劑。
[0070]
本公開(kāi)所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，鍵表示未指定構(gòu)型，即如果化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在手性異構(gòu)體，鍵可以為或或者同時(shí)包含和兩種構(gòu)型。
[0071]“以形成”和“轉(zhuǎn)化為”并不特指兩個(gè)底物間的轉(zhuǎn)化反應(yīng)為單步驟的，可為兩個(gè)底物間的單步驟或多步驟的反應(yīng)。如中間體含有保護(hù)基，所述中間體經(jīng)過(guò)一步脫除保護(hù)劑，隨后再與相應(yīng)底物反應(yīng)以獲得相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物。
[0072]
本公開(kāi)中數(shù)值為儀器測(cè)量值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負(fù)10％均屬于合理誤差范圍內(nèi)。當(dāng)然需要考慮該數(shù)值所用之處的上下文，例如，活性成分的粒徑，該數(shù)值為測(cè)量后誤差變化不超過(guò)正負(fù)10％，可以為正負(fù)9％、正負(fù)8％、正負(fù)7％、正負(fù)6％、正負(fù)5％、正負(fù)4％、正負(fù)3％、正負(fù)2％或正負(fù)1％，優(yōu)選正負(fù)5％。
[0073]“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對(duì)生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。
[0074]“可藥用賦形劑”包括但不限于任何已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)對(duì)于人類(lèi)或家畜動(dòng)物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著劑、增香劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑或乳化劑。
[0075]“烷基”指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。含有1至6個(gè)
碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或任選被取代的苯基，所述取代基選自鹵素、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。
[0076]“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至12元單價(jià)芳香族環(huán)基團(tuán)，其具有單環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基)，芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，優(yōu)選一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立地選自c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或任選被取代的苯基，所述取代基選自c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基。例如，對(duì)甲苯基、對(duì)甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基。
[0077]“取代的”指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為最多5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過(guò)多努力的情況下確定(通過(guò)實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。
具體實(shí)施方式
[0078]
以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本公開(kāi)中，但這些實(shí)施例并非限制本公開(kāi)中的范圍。
[0079]
本公開(kāi)中實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照原料或商品制造廠商所建議的條件。未注明具體來(lái)源的試劑，為市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)的常規(guī)試劑。
[0080]
化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(nmr)或/和質(zhì)譜(ms)來(lái)確定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。
[0081]
nmr的測(cè)定是用bruker avance-400核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代氯仿(cdcl3)。
[0082]
ms的測(cè)定用waters micromass quattro micro api三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀，以正/負(fù)離子模式掃描，質(zhì)量掃描范圍為120～1300。
[0083]
薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海hsgf254硅膠板，薄層譜法(tlc)使用硅膠板采用規(guī)格是0.2mm
±
0.03mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm-0.5mm。
[0084]
實(shí)施例1
[0085][0086]
將化合物b-1a(70.0g,0.2mol)加入反應(yīng)瓶中，加入手型催化劑1(4.15g，10mmol)和無(wú)水2-甲基四氫呋喃(280ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0-5℃，緩慢加入硝基甲烷(123.0g,2.0mol)，繼續(xù)攪拌30-50h，至基本反應(yīng)完全。加入甲基叔丁基醚(210ml)，將反應(yīng)液淬滅到
10％稀鹽酸(140ml)中,升溫到室溫后，靜置分液。再使用10％稀鹽酸洗滌有機(jī)相一次，鹽水洗，減壓濃縮得黃油狀液體，加入異丙醚(70ml)和正庚烷(70ml)打漿，抽濾得到類(lèi)白固體c-1a重73.0g(收率89％)，hplc純度96％，ee:86％。
[0087]
將化合物c-1a(49.0g,0.12mol)加入反應(yīng)瓶中，加入鐵粉(26.8g，0.48mol)，水(100ml)和甲醇(400ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫緩慢滴加醋酸(51.0g,0.84mol)，繼續(xù)攪拌12-24h，至基本反應(yīng)完全。緩慢加入飽和碳酸氫鈉(240ml)中和至ph7-8，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(350ml)，抽濾，使用二氯甲烷(100ml)洗滌濾餅兩次，鹽水洗，減壓濃縮46.0g紅棕油狀液體。直接加入異丙醇和(500ml)和二對(duì)甲苯甲酰基-l-酒石酸，升溫至60-65℃，攪拌4-8h，降溫至15-20℃，攪拌10-15h，抽濾，使用異丙醇(100ml)漂洗1次，烘干得到白固體40.0g(收率56％)，hplc純度98％，ee:99％。
[0088]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)8.65(s,1h),8.12-8.15(d,1h),7.91-7.89(d,2h),7.28-7.40(m,5h),7.12-7.21(m,2h),6.87-6.91(t,1h),5.59(s,1h),3.64-3.68(d,1h),3.50-3.53(d,1h)，2.42(s,3h),2.33(s,1h)。
[0089]
實(shí)施例2
[0090][0091]
將化合物b-1a(52.2g,0.15mol)和對(duì)三氟乙氧基苯硼酸(39.6g,0.18mol)加入反應(yīng)瓶中，然后加入1,4-二氧六環(huán)(320ml)和水(80ml)，開(kāi)啟攪拌緩慢加入無(wú)水磷酸鈉(74.0g，0.45mol)，氮?dú)庵脫Q氣三次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢加入1,1
′?
雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物(pd(dppf)cl2·
ch2cl2，1.22g,1.5mmol)，升溫至80-85℃，繼續(xù)攪拌10-15h，至基本反應(yīng)完全。降溫至20-30℃，加入甲基叔丁基醚(250ml)和水(150ml),靜止分層。有機(jī)相依次使用鹽水洗，水洗，過(guò)濾，減壓濃縮至干得到紅棕油狀液體。加入異丙醚(50ml)和正庚烷(100ml)打漿得到土固體b-1b56.0g(收率84％)，hplc純度95％，lcms[m+1]:m/z 444.2。
[0092]1h-nmr(400mhz，cdcl3)8.80(s,1h),8.13-8.15(t,1h),8.07-8.09(d,1h),7.91-7.93(d,1h),7.59-7.61(d,2h),7.10-7.13(d,2h),7.02-7.04(t,1h),6.85-6.87(t,1h),4.43-4.49(m,2h)。
[0093]
將化合物b-1b(45.0g,0.10mol)加入反應(yīng)瓶中，加入手型催化劑1(2.10g，5mmol)和無(wú)水2-甲基四氫呋喃(200ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0-5℃，緩慢加入硝基甲烷(61.5g,1.0mol)，繼續(xù)攪拌30-50h，至基本反應(yīng)完全。加入甲基叔丁基醚(130ml)，將反應(yīng)液淬滅到10％稀鹽酸中,升溫到室溫后，靜置分液。再使用10％稀鹽酸(50ml)洗滌有機(jī)相一次，鹽水洗，減壓濃縮得黃油狀液體，加入異丙醚(50ml)和正庚烷(50ml)打漿,抽濾得到淡黃固體c-1b 43.0g(收率84％)，hplc純度99％，ee:82％。
[0094]1h-nmr(400mhz,dmso-d6)8.93(s,1h),8.22-8.24(t,1h),7.81-7.83(d,2h),7.59(s,1h),7.52-7.54(d,2h),7.24-7.26(m,3h),7.05-7.10(t,1h),5.76-5.80(d,1h)，5.19-5.23(d,1h),4.85-4.90(m,2h)。
[0095]
將化合物c-1b(25.2g,50mmol)加入反應(yīng)瓶中，加入鐵粉(11.2g，0.2mol)，水(50ml)和甲醇(250ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫緩慢滴加醋酸(21.0g,0.35mol)，繼續(xù)攪拌12-24h，至基本反應(yīng)完全。緩慢加入飽和碳酸氫鈉(130ml)中和至ph7-8，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷(250ml)，抽濾，使用二氯甲烷(50ml)洗滌濾餅兩次，鹽水洗，減壓濃縮25.0g紅棕油狀液體，過(guò)硅膠柱純化得到白泡沫狀固體18.2g(收率77％)，hplc純度94％，lcms[m+1]:m/z,475.1。
技術(shù)特征：
1.制備式d化合物或其鹽的方法，所述方法包括使式c化合物或其鹽還原形成式d化合物或其鹽的步驟，還原劑選自金屬鐵，其中，r選自鹵素、-o(c＝o)-烷基、-o(c＝o)-取代烷基、-o(c＝o)-芳基、-o(c＝o)-取代芳基、-o(c＝o)-o-烷基、-o(c＝o)-o-取代烷基、-o(c＝o)-o-芳基、-o(c＝o)-o-取代芳基、-o(so2)-烷基、-o(so2)-取代烷基、-o(so2)-芳基、-o(so2)-取代芳基、優(yōu)選鹵素、2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中還原反應(yīng)中還含有酸，優(yōu)選醋酸或檸檬酸，更優(yōu)選醋酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中還包括式b化合物或其鹽與硝基甲烷在催化劑存在下反應(yīng)以形成式c化合物或其鹽的步驟，其中，r如權(quán)利要求1中所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述催化劑選自式i化合物，其中r1選自氫、芐基、苯甲酰基和3,5-三氟甲基苯基脲，r2選自氫、羥基或甲氧基，r3選自乙基或乙烯基；所述催化劑優(yōu)選，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述還原反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、2-甲基四氫呋喃、乙腈、異丙醇或水中至少兩種，優(yōu)選甲醇與水混合溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中所述鐵的用量為式c化合物或其鹽摩爾量的2～10倍，優(yōu)選4～6倍。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸的用量為式c化合物或其鹽摩爾量的5～20倍，優(yōu)選6～15倍。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，其中式d化合物或其鹽為其中r如權(quán)利要求1中所定義，優(yōu)選9.制備式e化合物或其鹽的方法，包括權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法步驟，其中，r如權(quán)利要求1中所定義。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中還包括式d化合物或其鹽的四唑化以形成式e化合物或其鹽的步驟，11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中包括式d化合物或其鹽與疊氮化物反應(yīng)以形成式e化合物或其鹽，所述疊氮化物優(yōu)選疊氮化鈉、疊氮三甲基硅烷、疊氮磷酸二苯酯、乙基疊氮醋酸酯或疊氮四甲基胍化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中式e化合物或其鹽為
其中r如權(quán)利要求1中所定義，優(yōu)選13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述方法包括在金雞納生物堿存在條件下，式b-1b化合物或其鹽與硝基甲烷反應(yīng)以形成式c-1b化合物或其鹽，式c-1b化合物或其鹽在鐵催化下還原反應(yīng)以形成式d-1b化合物或其鹽，隨后式d-1b化合物或其鹽的四唑化以形成式e-1b，14.一種藥物組合物，含有由權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的方法制備式e-1b化合物或其鹽，以及可藥用賦形劑。
技術(shù)總結(jié)
本公開(kāi)涉及一種抗真菌化合物制備方法。具體而言，本公開(kāi)提供了用于制備式D化合物或其鹽的方法。該制備方法滿(mǎn)足工業(yè)大生產(chǎn)的需求。該制備方法滿(mǎn)足工業(yè)大生產(chǎn)的需求。該制備方法滿(mǎn)足工業(yè)大生產(chǎn)的需求。
