雜芳基類化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用與流程
1.本公開屬于醫藥領域，涉及一種雜芳基類化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(i)所示的雜芳基類化合物、其制備方法及含有該類化合物的藥物組合物，以及其作為sik抑制劑在制備用于和/或預防炎性疾病或自身免疫性疾病的藥物中的用途。
背景技術：
2.salt-inducible kinase(sik)激酶，包括sik1，sik2和sik3，屬于amp依賴的蛋白激酶(ampk)家族，該類絲氨酸/蘇氨酸激酶在細胞能量代謝調節中起著關鍵作用。多種細胞外信號，包括激素，驅化因子等可通過激活相應g蛋白偶聯受體/camp信號通路，進一步激活蛋白激酶a(pka)，蛋白激酶c(pkc)以及鈣離子-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(camk)等信號網絡，調節糖代謝，脂代謝，能量代謝以及細胞分化等多方面功能。而sik激酶處于蛋白激酶a(pka)的下游，pka直接磷酸化sik激酶，增加其與14-3-3調節蛋白的結合，從而釋放并激活sik下游底物，主要包括兩類轉錄因子，一類為creb調節轉錄激活因子(crtcs)，另一類為組蛋白脫乙酰酶(hdac4,5,7,and 9)。被釋放的crtcs和hdacs從胞漿進入細胞核，與相應dna調控位點結合，發揮其轉錄調控的作用。下游基因主要包括調控代謝的pck1,g6pc以及參與炎癥反應的ptgs2,il-10,ttp等等。另外，hdacs還參與炎癥信號通路nf-κb蛋白的去乙酰化，從而調節nf-κb所調控的炎癥因子的表達。
3.近期研究表明sik激酶在先天免疫細胞，特別是巨噬細胞和樹突狀細胞的免疫反應中發揮著至關重要的作用。先天免疫細胞在免疫應答中有著多方面的復雜的作用機制。在感染或者組織損傷后，巨噬細胞一方面會表現出促進炎癥進展的表型(m1型)，分泌大量包括tnfa，il-12在內的促炎因子，以啟動機體的先天免疫和繼發免疫系統，達到清除微生物感染及其它免疫原的目的。另一方面，巨噬細胞還發揮著免疫調控的作用，可分化為免疫調節型巨噬細胞(m2型)，分泌炎癥抑制因子，如il-10以及il-1ra等，以確保炎癥反應控制以及及時的消除。促進炎癥的m1型巨噬細胞與自身免疫疾病密切相關，包括銀屑病，類風濕關節炎以及炎癥性腸道疾病。而調節炎癥反應的m2型則能夠有效的抑制炎癥的發展。此外，il-10敲除的小鼠表現出與炎癥性腸道疾病的表型且il-10基因缺陷與人的炎癥性腸道疾病發生相關。sik激酶通過調節creb轉錄因子，抑制il-10的表達；通過調節hdac和nfkb通路，促進tnfa的表達，使巨噬細胞偏向m1表型。因此抑制sik活性可促進先天免疫細胞向耐受m2型分化，降低促炎因子如tnfa并增加炎癥抑制因子il-10。因此，通過抑制sik激酶活性來促進巨噬細胞向免疫耐受型分化提供了一類新型的自身免疫疾病的機制。
4.目前已知的sik激酶有三個亞型，sik1、sik2及sik3。小鼠基因敲除模型的研究結果發現sik2和sik3在促進巨噬細胞分化方面發揮更重要的作用。sik1主要參與鹽代謝，sik1敲除小鼠對高鹽引起的血壓升高更為敏感。sik2敲除小鼠表型基本正常，血漿甘油三酯類有一定升高；而sik3敲除小鼠體重體積偏小，提示與早期骨骼發育相關。雖然通過小分子化合物對sik激酶的抑制是否和小鼠基因敲除的表型一致目前還沒有足夠的研究結果，
但針對自身免疫疾病開發的sik小分子激酶抑制劑選擇性靶向sik2/sik3，而避開對sik1的抑制作用是一個比較安全有效的開發策略。
5.目前公開的sik2/sik3抑制劑的專利有wo2018188785a1、wo2018193084a1、wo2019198940a1、wo2019202160a2、wo2019238424a1、wo2020083926a1、wo2020239658a1、wo2019105886a1和wo2020239660a1。
技術實現要素：
6.本公開的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0007][0008]
其中：
[0009]
w1為cra或n原子；
[0010]
w2為crd或n原子；條件是w1和w2不同時為n原子；
[0011]
x選自o或-nrb；
[0012]
r1選自烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-o-r7、-s-r7、-nr8r9、-c(o)nr8r9或-c(o)r
12
，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個ra所取代；
[0013]
ra選自氫原子、氘原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、氧代基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和雜芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、氧代基、-c(o)r
f1
、-nr
g2rh2
、-nhc(o)or
f1
、-c(o)nr
g2rh2
、-s(o)2r
j1
、-s(o)2nr
g2rh2
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0014]
ra、rd和r2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和環烷基；
[0015]
rb選自烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
[0016]
g1為cr3或n原子；
[0017]
r3、r4和r6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0018]
r5選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧
基、鹵代烷氧基和-nr
5ar5b
，其中所述的烯基、炔基、烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0019]r5a
和r
5b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；
[0020]rw
為-nr
w1rw2
或-nr
w3-；
[0021]rw1
和r
w3
相同或不同，且各自獨立地選自烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0022]rw2
選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0023]
當rw為-nr
w3-時，其中的n原子與r5一起形成雜環基，所述的雜環基任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0024]
r7選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(cr
10r11
)rrc；其中所述的烯基、炔基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、雜環基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0025]
r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、雜環基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0026]
或者r8和r9與相連接的n原子一起形成雜環基，所述的雜環基任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、雜環基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0027]r10
和r
11
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基和雜環基；
[0028]
rc為環烷基或雜環基，其中所述的環烷基或雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0029]r12
、rf和r
f1
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基和雜環基；其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地
任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0030]rg1
、r
h1
、r
g2
和r
h2
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0031]
或者r
g1
和r
h1
與相連接的n原子、r
g2
和r
h2
與相連接的n原子一起形成雜環基，所述的雜環基任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0032]rj
和r
j1
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；
[0033]
r為1、2、3、4、5或6。
[0034]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0035][0036]
其中：
[0037]ry
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
[0038]
n為0、1或2；
[0039]
m為0、1、2、3或4；
[0040]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6和r
w3
如通式(i)中所定義。
[0041]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0042][0043]
其中：w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6、r
w1
和r
w2
如通式(i)中所定義。
[0044]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0045][0046]
其中：
[0047]
l為o或s；
[0048]
環a為3至12元雜環基；
[0049]
各個r
13
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、-c(o)rf、-nr
g1rh1
、-nhc(o)orf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj、-s(o)2nr
g1rh1
、芳基和雜芳基；
[0050]
q為1、2、3、4或5；
[0051]
w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、rw、rf、r
g1
、r
h1
、rj和r如通式(i)中所定義。
[0052]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0053][0054]
其中：
[0055]
環a為至少含一個氮原子的3至12元雜環基；
[0056]r14
選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和-c(o)rf；
[0057]
t選自0、1、2、3或4；
[0058]
l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、rf和r如通式(iv)中所定義。
[0059]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0060][0061]
其中：
[0062]ry
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
[0063]
n為0、1或2；
[0064]
m為0、1、2、3或4；
[0065]
環a為至少含一個氮原子的3至12元雜環基；
[0066]r14
選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和-c(o)rf；
[0067]
t選自0、1、2、3或4；
[0068]
l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、rf、r
w3
和r如通式(iv)中所定義。
[0069]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0070][0071]
其中：
[0072]
環a為至少含一個氮原子的3至12元雜環基；
[0073]r14
選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和-c(o)rf；
[0074]
t選自0、1、2、3或4；
[0075]
l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rf、r
w1
、r
w2
和r如通式(iv)中所定義。
[0076]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；和/或，w2為crd；ra和rd如通式(i)中所定義；優選地，ra和rd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基和3至8元環烷基；更優選，ra和rd相同或不同，且各自獨立地選自氫
原子、鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
鹵代烷基；最優選，ra和rd均為氫原子。
[0077]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中選自：r1、r2、ra、rb和rd如通式(i)中所定義；優選地，為r1、r2、ra、rb和rd如通式(i)中所定義。
[0078]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中
[0079]
r1選自-o-r7、-s-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0080]
r7為c
1-6
烷基或-(cr
10r11
)rrc；其中所述的c
1-6
烷基任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一個或多個取代基所取代；
[0081]
r8和r9相同或不同，且各自獨立地為氫原子和c
1-6
烷基；其中所述的c
1-6
烷基任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一個或多個取代基所取代；
[0082]
或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、氧代基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一個或多個取代基所取代；
[0083]r10
和r
11
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c
1-6
烷基；
[0084]
rc為3至8元環烷基或3至8元雜環基，其中所述的3至8元環烷基或3至8元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、氧代基、-c(o)rf、-c(o)nr
g1rh1
、-s(o)2rj和-s(o)2nr
g1rh1
中的一個或多個取代基所取代；
[0085]
rf選自c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、3至8元環烷基和3至8元雜環基；r
g1
和r
h1
相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c
1-6
烷基；
[0086]rj
選自c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和3至8元環烷基；
[0087]
r為1、2或3。
[0088]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中
[0089]
r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0090]
r7為-(ch2)rrc；
[0091]
r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自
鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；rc為3至8元雜環基，其中所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3。
[0092]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中
[0093]
r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0094]
r7為-(ch2)rrc；
[0095]
rc為嗎啉基；
[0096]
r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3。
[0097]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0098]
r7為-(ch2)rrc；
[0099]
rc為嗎啉基或哌嗪基，其中所述的嗎啉基和哌嗪基各自獨立地任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0100]
r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3。
[0101]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r2選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、c
1-6
羥烷基和3至8元環烷基；優選地，r2選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
鹵代烷基；更優選，r2為氫原子。
[0102]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x為o或-nrb；rb如通式(i)中所定義；優選地，rb選自c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和3至8元環烷基；更優選，rb為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；最優選，rb為c
1-6
烷基。
[0103]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x為-nrb；rb為c
1-6
烷基，優選為甲基。
[0104]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中選自：選自：
[0105]
r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；
[0106]
r7為-(ch2)rrc；
[0107]
r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷
基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；rc為3至8元雜環基，其中所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基、和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3；優選地，rc為嗎啉基；r2、ra、rb和rd如通式(i)中所定義。
[0108]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中g1為cr3；r3如通式(i)中所定義；優選地，r3選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
鹵代烷氧基；更優選，r3為c
1-6
烷氧基或c
1-6
鹵代烷氧基；最優選，r3為c
1-6
烷氧基。
[0109]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基，優選為甲氧基。
[0110]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r4和r6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基和3至8元雜環基；優選地，r4和r6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
鹵代烷基；更優選，r4和r6均為氫原子。
[0111]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r5選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基和-nr
5ar5b
，其中所述的c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、氨基、3至8元環烷基和3至8元雜環基中的一個或多個取代基所取代；r
5a
和r
5b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；優選地，r5選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
鹵代烷氧基；更優選，r5為c
1-6
烷氧基或c
1-6
鹵代烷氧基；進一步優選地，r5為c
1-6
鹵代烷氧基；最優選地，r5為二氟甲氧基。
[0112]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中rw為-nr
w1rw2
；r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；r
w2
選自氫原子、c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；
[0113]
優選地，r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被一個或多個鹵素取代；r
w2
選自氫原子、c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被一個或多個鹵素取代；
[0114]
更優選地，r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；r
w2
為氫原子；
[0115]
進一步優選地，r
w1
為3至8元環烷基；r
w2
為氫原子；
[0116]
最優選地，r
w1
為環丙基；r
w2
為氫原子。
[0117]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式通式(i)、(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；r
w2
選自氫原子、c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；
[0118]
優選地，r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被一個或多個鹵素取代；r
w2
選自氫原子、c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被一個或多個鹵素取代；
[0119]
更優選地，r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；r
w2
為氫原子；
[0120]
進一步優選地，r
w1
為3至8元環烷基；r
w2
為氫原子；
[0121]
最優選地，r
w1
為環丙基；r
w2
為氫原子。
[0122]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中rw為-nhr
w1
；r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；
[0123]
優選地，r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被一個或多個鹵素取代；
[0124]
更優選地，r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；
[0125]
進一步優選地，r
w1
為3至8元環烷基；
[0126]
最優選地，r
w1
為環丙基。
[0127]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
w2
為氫原子；r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；
[0128]
優選地，r
w2
為氫原子；r
w1
選自c
1-6
烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被一個或多個鹵素取代；
[0129]
更優選地，r
w2
為氫原子；r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；
[0130]
更優選地，r
w2
為氫原子；r
w1
為3至8元環烷基；
[0131]
最優選地，r
w2
為氫原子；r
w1
為環丙基。
[0132]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(iv)、通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中rw為-nr
w3-，其中的n原子與r5一起形成5至6元雜環基；r
w3
選自c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷
基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基和3至8元雜環基中的一個或多個取代基所取代；
[0133]
優選地，r
w3
為c
1-6
鹵代烷基；
[0134]
更優選地，r
w3
為-ch2cf3。
[0135]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
w3
選自c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和3至8元環烷基，其中所述的c
1-6
烷基和3至8元環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基和3至8元雜環基中的一個或多個取代基所取代；優選地，r
w3
為c
1-6
鹵代烷基；更優選地，r
w3
為-ch2cf3。
[0136]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為1。
[0137]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0。
[0138]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中ry相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基和氨基；優選地，ry相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c
1-6
烷基；更優選，ry為氫原子。
[0139]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(ii)、通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為1；和/或，ry為氫原子。
[0140]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環a為6元雜環基；優選地，環a選自嗎啉基、基、哌嗪基和四氫吡啶基；更優選地，環a為嗎啉基或哌嗪基。
[0141]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環a為至少含一個氮原子6元雜環基；優選地，環a選自基、哌嗪基和四氫吡啶基；更優選地，環a為哌嗪基。
[0142]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中為為為單鍵或雙鍵；m2選自c、cr
13
和n；r
13
如通式(iv-1)中所定義；優選地，選自更優選地，為
[0143]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r
13
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氧代基和3至8元環烷基；優選地，各個r
13
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
烷氧基；更優選地，各個r
13
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子或c
1-6
烷基。
[0144]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv-2)、通式(v-2)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
14
為c
1-6
烷基或c
1-6
鹵代烷基；優選地，r
14
為c
1-6
烷基；更優選地，r
14
為甲基或丙基。
[0145]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r7為c
1-6
烷基或-(cr
10r11
)rrc；其中所述的c
1-6
烷基任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基和3至8元雜環基中的一個或多個取代基所取代；rc為3至8元環烷基或3至8元雜環基，其中所述的3至8元環烷基或3至8元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代；r
10
和r
11
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和c
1-6
烷基；r為1、2或3。
[0146]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r7為-(ch2)rrc；rc為3至8元雜環基，其中所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3。
[0147]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r7為-(ch2)rrc；rc為嗎啉基；r為1、2或3。
[0148]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r7為-(ch2)rrc；rc為嗎啉基或哌嗪基，所述的嗎啉基和哌嗪基各自獨立地任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3。
[0149]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r7為-(ch2)rrc；rc為嗎啉基或哌嗪基，所述的嗎啉基和哌嗪基各自獨立地任選被一個或多個c
1-6
烷基所取代；r為2。
[0150]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，r8和r9相同或不同，且各自獨立地為氫原子和c
1-6
烷基；其中所述的c
1-6
烷基任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基和3至8元雜環基中的一個或多個取代基所取代；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、氰基、羥基、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷氧基、氨基、3至8元環烷基、3至8元雜環基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
[0151]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基
任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
[0152]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，r8和r9與相連接的n原子一起形成r0選自c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
羥烷基、3至8元環烷基和3至8元雜環基；優選地，r0為c
1-6
烷基；更優選，r0為甲基。
[0153]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為1、2或3，優選地，r為2。
[0154]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中l為o。
[0155]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為2，且l為o。
[0156]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中q為1或2。
[0157]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中q為0或1。
[0158]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)或通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為0或1；優選地，t為0。
[0159]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；w2為crd；ra和rd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
鹵代烷基；r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；r7為-(ch2)rrc；r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；rc為3至8元雜環基，其中所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為2；r2為氫原子；g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基；r4和r6均為氫原子；x為o或-nrb；rb為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；r
w3
為c
1-6
鹵代烷基；n為1；ry為氫原子。
[0160]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；w2為crd；ra和rd相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
鹵代烷基；r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；r7為-(ch2)rrc；r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；rc為3至8元雜環基，其中所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為2；r2為氫原子；g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基；r5為c
1-6
烷氧基或c
1-6
鹵代烷氧基；r4和r6均為氫原子；x為o或-nrb；rb為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基；r
w2
為氫原子。
[0161]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；w2為crd；ra和rd均為氫原子；r2為氫原子；x為-nrb；rb為c
1-6
烷基；g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基；r4和r6均為氫原子；r
w3
為c
1-6
鹵代烷基；n為1；m為0；環a為至少含一個氮原子的6元雜環基；r為2；l為o；t為0。
[0162]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；w2為crd；ra和rd均為氫原子；r2為氫原子；x為-nrb；rb為c
1-6
烷基；g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基；r4和r6均為氫原子；r
w3
為c
1-6
鹵代烷基；n為1；m為0；環a為至少含一個氮原子的6元雜環基；r為2；l為o；t為0；r
14
為c
1-6
烷基。
[0163]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；w2為crd；ra和rd均為氫原子；r2為氫原子；x為-nrb；rb為c
1-6
烷基；g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基；r4和r6均為氫原子；r5為c
1-6
鹵代烷氧基；r
w1
為3至8元環烷基；r
w2
為氫原子；環a為至少含一個氮原子的6元雜環基；r為2；l為o；t為0。
[0164]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cra；w2為crd；ra和rd均為氫原子；r2為氫原子；x為-nrb；rb為c
1-6
烷基；g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基；r4和r6均為氫原子；r5為c
1-6
鹵代烷氧基；r
w1
為3至8元環烷基；r
w2
為氫原子；環a為至少含一個氮原子的6元雜環基；r為2；l為o；t為0；r
14
為c
1-6
烷基。
[0165]
表a 本公開的典型化合物包括但不限于：
[0166]
[0167][0168]
本公開的另一方面提供一種通式(iv-1a)所示的化合物或其鹽：
[0169][0170]
其中：
[0171]
pg為氨基保護基；優選為叔丁氧羰基；
[0172]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、t和r如通式(iv-1)中所定義。
[0173]
本公開的另一方面提供一種通式(v-1a)所示的化合物或其鹽：
[0174][0175]
其中：
[0176]
pg為氨基保護基；優選為叔丁氧羰基；
[0177]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-1)中所定義。
[0178]
本公開的另一方面提供一種通式(v-3a)所示的化合物或其鹽：
[0179][0180]
其中：
[0181]
pg為氨基保護基；優選為叔丁氧羰基；
[0182]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-3)中所定義。
[0183]
表b 本公開的典型中間體化合物包括但不限于：
[0184]
[0185][0186]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0187][0188]
通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(ib)所示的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0189]
其中：
[0190]
x1為鹵素；優選為br；
[0191]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6和rw如通式(i)中所定義。
[0192]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0193][0194]
通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(iib)所示的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0195]
其中：
[0196]
x1為鹵素；優選為br；
[0197]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6、ry、r
w3
、n和m如通式(ii)中所定義。
[0198]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0199][0200]
通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(iiib)所示的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0201]
其中：
[0202]
x1為鹵素；優選為br；
[0203]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6、r
w1
和r
w2
如通式(iii)中所定義。
[0204]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0205][0206]
通式(iva)所示的化合物或其鹽與通式(ib)所示的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0207]
其中：
[0208]
x1為鹵素；優選為br；
[0209]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、q和r如通式(iv)中所定義。
[0210]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0211][0212]
通式(iv-1a)所示的化合物或其鹽脫去pg，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0213]
其中：
[0214]
pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；
[0215]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、t和r如通式(iv-1)中所定義。
[0216]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0217][0218]
通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽發生親核取代反應，得到通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0219]
其中：
[0220]
x2為鹵素；優選為碘；
[0221]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、rw、t和r如通式(iv-2)中所定義。
[0222]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0223][0224]
通式(v-1a)所示的化合物或其鹽脫去pg，得到通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0225]
其中：
[0226]
pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；
[0227]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-1)中所定義。
[0228]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0229][0230]
通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽發生親核取代反應，得到通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0231]
其中：
[0232]
x2為鹵素；優選為碘；
[0233]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
14
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-2)中所定義。
[0234]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0235]
[0236]
通式(v-3a)所示的化合物或其鹽脫去pg，得到通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0237]
其中：
[0238]
pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；
[0239]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-3)中所定義。
[0240]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
[0241][0242]
通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽發生親核取代反應，得到通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0243]
其中：
[0244]
x2為鹵素；優選為碘；
[0245]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-4)中所定義。
[0246]
本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本公開通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0247]
本公開進一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物在制備用于抑制sik2和/或sik3的藥物中的用途，優選在制備用于抑制sik2的藥物中的用途。
[0248]
本公開進一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物在制備用于和/或預防疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述的疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨轉換損傷的疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨轉換損傷的疾病、與tnfα、干擾素、il-6、il-12和/或il-23過度分泌相關的疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病、代謝疾病、心血管疾病、皮膚病學疾病和異常血管生成相關疾病；優選地，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病或自身免疫性疾病；更優選，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、過敏性氣道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡(sle)、皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格倫綜合征、多發性硬化癥、干眼病、i型糖尿病
和與之相關的并發癥、特應性濕疹、甲狀腺炎、接觸性皮炎、干燥綜合征和肌萎縮性側索硬化；其中所述的炎性腸病優選為潰瘍性結腸炎。
[0249]
本公開進一步涉及一種抑制sik2和/或sik3的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物。
[0250]
本公開進一步涉及一種和/或預防疾病或病癥的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物，其中所述的疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨轉換損傷的疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨轉換損傷的疾病、與tnfα、干擾素、il-6、il-12和/或il-23過度分泌相關的疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病、代謝疾病、心血管疾病、皮膚病學疾病和異常血管生成相關疾病；優選地，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病或自身免疫性疾病；更優選，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、過敏性氣道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡(sle)、皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格倫綜合征、多發性硬化癥、干眼病、i型糖尿病和與之相關的并發癥、特應性濕疹、甲狀腺炎、接觸性皮炎、干燥綜合征和肌萎縮性側索硬化；其中所述的炎性腸病優選為潰瘍性結腸炎。
[0251]
本公開進一步涉及一種通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物，其用作藥物。
[0252]
本公開進一步涉及一種通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物，其用作抑制sik2和/或sik3的藥物。
[0253]
本公開進一步涉及一種通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)、通式(iv-1)、通式(iv-2)、通式(v-1)、通式(v-2)、通式(v-3)、通式(v-4)和表a所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的藥物組合物，其用作和/或預防疾病或病癥的藥物，其中所述的疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨轉換損傷的疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨轉換損傷的疾病、與tnfα、干擾素、il-6、il-12和/或il-23過度分泌相關的疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病、代謝疾病、心血管疾病、皮膚病學疾病和異常血管生成相關疾病；優選地，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病或自身免疫性疾病；更優選，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、過敏性氣道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡(sle)、皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格倫綜合征、多發性硬化癥、干眼病、i型糖尿病和與之相關的并發癥、特應性濕疹、甲狀腺炎、接觸性皮炎、干燥綜合征和肌萎縮性側索硬化；其中所述的炎性腸病優選為潰瘍性結腸炎。
[0254]
上述疾病或病癥優選為sik2和/或sik3介導的疾病或病癥；更優選為sik2介導的
疾病或病癥。
[0255]
可將活性化合物制成適合于通過任何適當途徑給藥的形式，通過常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配制本公開的組合物。因此，本公開的活性化合物可以配制成用于口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本公開的化合物也可以配制成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。
[0256]
本公開方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，活性化合物優選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。合適的單位劑量可以是0.1～1000mg。
[0257]
本公開的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0258]
片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
[0259]
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。
[0260]
水混懸液含有活性物質和用于混合的適宜制備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
[0261]
油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油，或礦物油配制而成。油混懸液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的制劑。可通過加入抗氧化劑保存這些組合物。
[0262]
本公開的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著劑和抗氧劑。
[0263]
本公開的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是deltec cadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。
[0264]
本公開的藥物組合物可以是用于肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以制備注射劑。
[0265]
可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。
[0266]
可通過加入水來制備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本公開化合物。可通過將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來制備這些藥物組合物。
[0267]
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的方式如的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的方案來驗證。
[0268]
術語說明
[0269]
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
[0270]
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更優選為含有1至6個碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0271]
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。優選含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)，更優選含有2至6個碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選選自烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0272]
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。優選含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的炔基(即c
2-12
炔基)，更優選含有2至6個碳原子的炔基(即c
2-6
炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選選自烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0273]
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子(即3至20元環烷基)，優選包含3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14
個)碳原子(即3至14元環烷基)，優選包含3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子(即3至8元環烷基)，更優選包含3至6個碳原子(即3至6元環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
[0274]
術語“螺環烷基”指5至20元，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元螺環烷基)。優選為6至14元(即6至14元螺環烷基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺環烷基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
[0275][0276]
術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元稠環烷基)。優選為6至14元(即6至14元稠環烷基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠環烷基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環稠環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
[0277][0278]
術語“橋環烷基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元橋環烷基)。優選為6至14元(即6至14元橋環烷基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元橋環烷基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
[0279][0280]
所述環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基)稠合于芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，
非限制性實例包括等；優選為
[0281]
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0282]
術語“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0283]
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環部分，其余環原子為碳(即3至20元雜環基)。優選包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1～4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至12元雜環基)；更優選包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子(即3至8元雜環基)；更優選包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子(即3至6元雜環基)；最優選包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子(即5或6元雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
[0284]
術語“螺雜環基”指5至20元，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元螺雜環基)。優選為6至14元(即6至14元螺雜環基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
[0285][0286]
術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環原子為碳(即5至20元稠雜環基)。優選為6至14元(即6至14元稠雜環基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
[0287][0288]
術語“橋雜環基”指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環原子為碳(即5至14元橋雜環基)。優選為6至14元(即6至14元橋雜環基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
[0289][0290]
所述雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環雜環基、螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基)稠合于芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
[0291]
等。
[0292]
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0293]
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團(即6至14元芳基)，優選為6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基環包括如上所述的芳基環稠合于雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
[0294][0295]
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0296]
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮(即5至14元雜芳基)。雜芳基優選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元雜芳基)，更優選為5元或6元(即5或6元雜芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合于芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
[0297][0298]
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0299]
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環
烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”和“亞雜芳基”。
[0300]
術語“氨基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時氨基保持不變而引入的易于脫去的基團。非限制性實施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氫吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、芐基、烯丙基和對甲氧芐基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1-3個取代基所取代。
[0301]
術語“環烷基氧基”指環烷基-o-，其中環烷基如上所定義。
[0302]
術語“雜環基氧基”指雜環基-o-，其中雜環基如上所定義。
[0303]
術語“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
[0304]
術語“鹵代烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
[0305]
術語“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定義。
[0306]
術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。
[0307]
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
[0308]
術語“羥基”指-oh。
[0309]
術語“氨基”指-nh2。
[0310]
術語“氰基”指-cn。
[0311]
術語“硝基”指-no2。
[0312]
術語“氧代基”或“氧代”指“＝o”。
[0313]
術語“羰基”指c＝o。
[0314]
術語“羧基”指-c(o)oh。
[0315]
本公開的化合物包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在于存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用
18
f-氟標記(
18
f同位素)代替氟，或者用
11
c-，
13
c-，或者
14
c-富集的碳(
11
c-，
13
c-，或者
14
c-碳標記；
11
c-，
13
c-，或者
14
c-同位素)代替碳原子的化合物處于本公開的范圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。
[0316]
本公開的各種氘化形式的化合物是指與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在制備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術采用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限于氘代、三氘代四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，并且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些優勢。
[0317]
本公開化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或z和e)異構體、(-)-和(+)-異構體、(r)-和(s)-對映異構體、非對映異構體、(d)-和(l)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本公開化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本公開的范圍內。對于所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，z型和e型均包括在內。可以通過手性合成、手性試劑或者其他常規技術制備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(r)-和(s)-對映異構體以及(d)-和(l)-異構體。本公開某化合物的一種異構體，可以通過不對稱合成或
者具有手性助劑的衍生作用來制備，或者，當分子中含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然后通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過譜法完成。
[0318]
本公開所述化合物的化學結構中，鍵表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵可以為或或者同時包含和兩種構型。
[0319]“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環境可以但不必然發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地情形。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
[0320]“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為1～5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(通過實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
[0321]“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發揮生物活性。
[0322]“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或通過使合適的基團與合適的堿或酸反應來單獨制備鹽。通常用于形成藥學上可接受的鹽的堿包括無機堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機堿，例如氨。通常用于形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
[0323]
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
[0324]
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫學判斷范圍內，適用于與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或并發癥，具有合理的獲益/風險比，并且對預期的用途是有效。
[0325]
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括復數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
[0326]
當將術語“約”應用于諸如ph、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化
±
10％，并且有時更優選地在
±
5％之內。如本領域技術人員將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出于說明目的給出數字，而不是限制。
[0327]
術語“炎性病癥”指包括以下疾病或病癥：類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、過敏性氣道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(copd)、炎性腸病(例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動疾病狀態(例如旁路手術后并發癥或促成例如慢性心力衰竭的慢性內毒素病狀)和涉及軟骨如關節軟骨的相關疾病。優選地，該術語指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣道疾病(例如哮喘)、慢性
阻塞性肺病(copd)和炎性腸病。更優選地，該術語指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(copd)和炎性腸病。
[0328]
術語“自身免疫性疾病”指包括以下疾病或病癥：阻塞性氣道疾病，包括病癥諸如copd、哮喘(例如內源性哮喘、外源性哮喘、粉塵性哮喘、嬰幼兒哮喘)、特別是慢性或頑固性哮喘(inveterate asthma)(例如晚期哮喘和氣道高反應性)，支氣管炎(包括支氣管哮喘)、全身性紅斑狼瘡(sle)、皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病(例如自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎和原發性膽汁性肝硬化)、舍格倫綜合征、多發性硬化癥、銀屑病、干眼病、i型糖尿病和與之相關的并發癥、特應性濕疹(特應性皮炎)、甲狀腺炎(橋本和自身免疫性甲狀腺炎)、接觸性皮炎、炎性腸病(例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)、干燥綜合征和肌萎縮性側索硬化。優選地，該術語指copd、哮喘、全身性紅斑狼瘡、i型糖尿病和炎性腸病。
[0329]
術語“涉及軟骨轉換損傷的疾病”包括以下疾病或病癥：骨關節炎、銀屑病性關節炎、幼年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、膿毒性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射交感性營養不良、痛性營養不良、tietze綜合征或肋軟骨炎、纖維肌痛、骨軟骨脊柱炎、神經源性或神經性關節炎、關節病、地方性關節炎如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼(mseleni)病和handigodu病)；由纖維肌痛造成的退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病和強直性脊柱炎。
[0330]
術語“涉及骨轉換損傷的疾病”包括以下疾病或病癥：骨質疏松癥(包括絕經后骨質疏松癥、男性骨質疏松癥、糖皮質激素誘導的骨質疏松癥和幼年型骨質疏松癥)、通過贅生性骨髓病癥造成的骨質疏松癥、骨質減少、激素缺乏癥(維生素d缺乏癥、男性和女性性腺功能減退)、激素過量(高泌乳素血癥、過量糖皮質激素、甲狀腺機能亢進、甲狀旁腺功能亢進)、佩吉特病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全、低磷酸酯酶癥。
[0331]
術語“與tnf特、干擾素、il-12和/或il-23過度分泌相關的疾病”包括諸如以下的病癥：全身性和皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、舍格倫綜合征、銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、多發性硬化癥、21-三體綜合征、潰瘍性結腸炎和/或克羅恩病。
[0332]
術語“呼吸系統疾病”指影響涉及呼吸的器官如鼻、咽、喉、咽鼓管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如隔膜和肋間)和神經的疾病。優選地，呼吸系統疾病的實例包括哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘導的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、運動誘導的哮喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作哮喘、成人發作哮喘、咳嗽變異型哮喘、職業性哮喘、類固醇抵抗性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺高壓、間質性肺纖維化和/或氣道炎癥、囊性纖維化和低氧。
[0333]
術語“增殖性疾病”指諸如以下的病癥：癌癥、骨髓增殖性疾病(例如真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥和骨髓纖維化)和纖維化。優選地，該術語指癌癥。
[0334]
術語“癌癥”包括白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌、中樞神經系統腫瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合性膠質瘤、成神經管細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、胃癌、食道癌、肝癌、膽管細胞癌、結直腸癌、小腸癌、胰腺癌、皮膚癌、黑素瘤、甲狀腺癌、頭頸癌癥、唾液腺癌、前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌、
鱗狀細胞癌、肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤文氏肉瘤、胃腸道間質瘤(gist)、卡波氏肉瘤和兒科癌癥。
[0335]
本公開化合物的合成方法
[0336]
為了完成本公開的目的，本公開采用如下技術方案：
[0337]
方案一
[0338]
本公開通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0339][0340]
通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(ib)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下，和在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0341]
其中：
[0342]
x1為鹵素；優選為br；
[0343]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r5、r6和rw如通式(i)中所定義。
[0344]
方案二
[0345]
本公開通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0346][0347]
通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(iib)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下，和在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0348]
其中：
[0349]
x1為鹵素；優選為br；
[0350]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6、ry、r
w3
、n和m如通式(ii)中所定義。
[0351]
方案三
[0352]
本公開通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0353][0354]
通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(iiib)所示的化合物或其鹽,在堿性條件下，和在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0355]
其中：
[0356]
x1為鹵素；優選為br；
[0357]
w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6、r
w1
和r
w2
如通式(iii)中所定義。
[0358]
方案四
[0359]
本公開通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0360][0361]
通式(iva)所示的化合物或其鹽與通式(ib)所示的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0362]
其中：
[0363]
x1為鹵素；優選為br；
[0364]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、q和r如通式(iv)中所定義。
[0365]
方案五
[0366]
本公開通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0367][0368]
通式(iv-1a)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去pg，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0369]
其中：
[0370]
pg為氨基保護基；優選為叔丁氧羰基；
[0371]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、rw、t和r如通式(iv-1)中所定義。
[0372]
方案六
[0373]
本公開通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0374][0375]
通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下發生親核取代反應，得到通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0376]
其中：
[0377]
x2為鹵素；優選為碘；
[0378]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、rw、t和r如通式(iv-2)中所定義。
[0379]
方案七
[0380]
本公開通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0381][0382]
通式(v-1a)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去pg，得到通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0383]
其中：
[0384]
pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；
[0385]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-1)中所定義。
[0386]
方案八
[0387]
本公開通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0388][0389]
通式(v-1)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽，在堿性條件下鹽發生親核取代反應，得到通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0390]
其中：
[0391]
x2為鹵素，優選為碘；
[0392]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
14
、r
w3
、ry、m、n、t和r如通式(v-2)中所定義。
[0393]
方案九
[0394]
本公開通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0395][0396]
通式(v-3a)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去pg，得到通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽，
[0397]
其中：
[0398]
pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；
[0399]
環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w1
、r
w2
、t和r如通式(v-3)中所定義。
[0400]
方案十
[0401]
本公開通式(v-4)所示的化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括：
[0402][0403]
通式(v-3)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽，在堿
20ap和gilson gx-281制備型譜儀。
[0420]
手性制備使用shimadzu lc-20ap制備型譜儀。
[0421]
combiflash快速制備儀使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0422]
薄層層析硅膠板使用煙臺黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產品采用的規格是0.4mm～0.5mm。
[0423]
硅膠柱譜法一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。
[0424]
激酶平均抑制率及ic
50
值的測定用novostar酶標儀(德國bmg公司)。
[0425]
本公開的已知的起始原料可以采用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶遠化學科技(accela chembio inc)、達瑞化學品等公司。
[0426]
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
[0427]
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1l容積的氬氣或氮氣氣球。
[0428]
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1l容積的氫氣氣球。
[0429]
加壓氫化反應使用parr 3916ekx型氫化儀和清藍ql-500型氫氣發生器或hc2-ss型氫化儀。
[0430]
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
[0431]
微波反應使用cem discover-s 908860型微波反應器。
[0432]
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
[0433]
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
[0434]
實施例中的反應進程的監測采用薄層譜法(tlc)，反應所使用的展開劑，純化化合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層譜法的展開劑體系包括：a：二氯甲烷/甲醇體系，b：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等堿性或酸性試劑進行調節。
[0435]
實施例1
[0436]
n-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基-6-(2-啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)苯甲酰胺1
[0437]
[0438]
第一步
[0439]
4-(2-((2-甲基-2h-吲唑-6-基)氧基)乙基)啉1b
[0440]
化合物6-溴-2-甲基-2h-吲唑1a(1.05g，4.97mmol，上海畢得醫藥科技股份有限公司)溶于1,4-二氧六環(10ml)，加入2-啉乙醇(1.30g，9.91mmol，上海畢得醫藥科技股份有限公司)，叔丁醇鈉(0.58g，6.03mmol)，甲烷磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(ii)(520mg，0.90mmol)，氮氣氛下加熱至90℃，攪拌16小時。冷至室溫，濃縮后用硅膠柱譜法以洗脫劑體系a純化得到標題化合物1b(548mg，產率：42.2％)。
[0441]
ms m/z(esi):262.2[m+1]。
[0442]
第二步
[0443]
n-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基-6-(2-啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)苯甲酰胺1
[0444]
化合物1b(36mg，0.14mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，加入化合物4-溴-n-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲酰胺1c(50mg，0.15mmol，采用專利申請wo2019238424a1中說明書第153頁的中間體11公開的方法制備而得)，醋酸鉀(35mg，0.36mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(10mg，0.01mmol)，氮氣氛下加熱至120℃攪拌3小時。冷至室溫，用高效液相譜法(waters-2555，譜柱：sharpsil-t c18 50*250mm，5μm；流動相1：水(含10mmol/l的碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；11分鐘梯度：37％-48％，流速：80ml/min)分離純化，得到標題化合物1(15mg，產率：21.1％)。
[0445]
ms m/z(esi):517.2[m+1]。
[0446]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.43(d,1h),7.48(d,1h),7.19(d,1h),7.04-6.96(m,2h),6.78(dt,1h),4.21-4.07(m,5h),3.87(s,3h),3.77(s,2h),3.59(t,4h),2.80(dt,1h),2.74(q,2h),0.67(d,3h),0.45(d,3h)。
[0447]
實施例2
[0448]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮2
[0449][0450]
第一步
[0451]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-啉乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮2
[0452]
化合物1b(50mg，0.19mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，加入化合物6-溴-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮2a(65mg，0.19mmol，采用專利申請wo2019238424a1中說明書第162頁的中間體39公開的方法制備而得)，醋酸鉀(50mg，0.51mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(14mg，0.01mmol)，氮氣氛下加熱至120℃攪拌3小時。冷至室溫，用高效液相譜法(waters-2555，譜柱：sharpsil-t c18 50*250mm，5μm；流動相1：水(含10mmol/l的碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；12分鐘梯度：37％-48％，流速：80ml/min)分離純化，得到標題化合物2(24mg，產率：24.2％)。
[0453]
ms m/z(esi):519.3[m+1]。
[0454]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,1h),7.20(d,1h),7.15(d,1h),7.00(d,1h),6.77(dd,1h),4.36(q,2h),4.14(s,5h),3.87(s,3h),3.65(t,2h),3.59(t,4h),3.02(t,2h),2.74(t,2h),2.49(d,4h)。
[0455]
實施例3
[0456]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮3
[0457][0458]
第一步
[0459]
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2h-吲唑3a
[0460]
將甲基哌嗪(0.36g，3.59mmol，上海畢得醫藥科技股份有限公司)溶于甲苯(10ml)，加入化合物1a(0.50g，2.37mmol，上海畢得醫藥科技股份有限公司)，叔丁醇鈉(0.34g，3.54mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(82mg，0.14mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(43mg，0.05mmol)，氮氣氛下加熱至100℃，攪拌16小時。冷至室溫，減壓濃縮后，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系a純化得到標題化合物3a(470mg，產率：86.1％)。
[0461]
ms m/z(esi):231.1[m+1]。
[0462]
第二步
[0463]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮3
[0464]
化合物3a(50mg，0.22mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，加入化合物2a(75mg，0.15mmol)，醋酸鉀(55mg，0.56mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(16mg，0.02mmol)，氮氣氛下加熱至120℃攪拌3小時。冷至室溫，用高效液相譜法(waters-2555，譜柱：sharpsil-t c18 50*250mm，5μm；流動相1：水(含10mmol/l的碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；12分鐘梯度：34％-46％，流速：80ml/min)分離純化，得到標題化合物3(52mg，產率：49.1％)。
[0465]
ms m/z(esi):488.2[m+1]。
[0466]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.51(d,1h),7.19(d,1h),7.14(d,1h),7.01(dd,1h),6.82(d,1h),4.36(q,2h),4.12(s,3h),3.87(s,3h),3.65(t,2h),3.15(t,4h),3.02(t,h),2.54-2.51(m,4h),2.26(s,3h)。
[0467]
實施例4
[0468]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4
[0469][0470]
第一步
[0471]
6-溴-3-碘-2-甲基-2h-吲唑4b
[0472]
將6-溴-2-甲基-2h-吲唑4a(6.83g，32.37mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶于二氯甲烷(90ml)中，加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(16.70g，38.83mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，吡啶(3.84g，48.55mmol)，室溫攪拌0.5小時后再加入碘(9.85g，38.81mmol)，室溫攪拌3小時。濃縮后用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化得到標題化合物4b(9.5g，產率：87.1％)。
[0473]
ms m/z(esi):338.8[m+1]。
[0474]
第二步
[0475]
6-(6-溴-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4d
[0476]
化合物4b(2.7g，8.01mmol)溶于1,4-二氧六環(90ml)中，加入8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4c(3.70g，9.61mmol，采用專利申請wo2020239660a1中說明書第70頁的中間體3公開的方法制備而得)，水(18ml)，碳酸銫(7.83g,24.03mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(586mg,0.80mmol)，氮氣氛下加熱至100℃攪拌4小時。冷至室溫，減壓濃縮后用硅膠柱譜
法以洗脫劑體系a純化得到標題化合物4d(3.7g，產率：98.6％)。
[0477]
ms m/z(esi):470.0[m+1]。
[0478]
第三步
[0479]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧-2-基)-2h-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4e
[0480]
將化合物4d(2.0g，4.27mmol)溶于1,4-二氧六環(60ml)中，加入聯硼酸頻那醇酯(1.19g，4.69mmol)，乙酸鉀(1.25g，12.74mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(312mg，0.43mmol)，氮氣氛下加熱至90℃攪拌5小時。冷卻至室溫，濃縮后用硅膠柱譜法以洗脫劑體系a純化得到標題化合物4e(2.2g，產率：99.9％)。
[0481]
ms m/z(esi):516.1[m+1]。
[0482]
第四步
[0483]
6-(6-羥基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4f
[0484]
化合物4e(2.2g，4.27mmol)溶于四氫呋喃(50ml)中，冰浴下滴加雙氧水(1.45g，12.79mmol，30％濃度)，攪拌10分鐘，加入氫氧化鈉溶液(8ml，0.5m)，室溫攪拌1小時，加水(50ml)，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用硅膠柱譜法以洗脫劑體系a純化得到標題化合物4f(850mg，產率：49.1％)。
[0485]
ms m/z(esi):406.1[m+1]。
[0486]
第五步
[0487]
4-(2-((3-(8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-2-甲基-2h-吲唑-6-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4h
[0488]
將化合物4f(245mg，0.60mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(5ml)中，加入化合物4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4g(200mg，0.68mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)，碳酸銫(600mg，1.84mmol)，加熱至80℃攪拌2小時。冷卻至室溫，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮后得到標題化合物4h(360mg，產率：96.4％)，產物不經純化直接用于下一步反應。
[0489]
ms m/z(esi):618.2[m+1]。
[0490]
第六步
[0491]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4i
[0492]
將化合物4h(360mg，0.58mmol)加入到氯化氫的1,4-二氧六環溶液中(2.9ml，4m)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮后得到標題化合物4i(322mg，產率：99.7％)，產物不經純化直接用于下一步反應。
[0493]
ms m/z(esi):518.2[m+1]。
[0494]
第七步
[0495]
8-甲氧基-6-(2-甲基-6-(2-(4-丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-2h-吲唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-1(2h)-酮4
[0496]
將化合物4i(322mg，0.58mmol)加入到乙腈中(30ml)，加入碳酸鉀(400mg，2.89mmol)，1-碘丙烷(200mg，1.18mmol)，加熱至80℃攪拌16小時。冷卻至室溫，濃縮后用高
效液相譜法(waters-2545，譜柱：ymc triart-exrs c1830*150mm,5μm；流動相1：水(含10mmol/l的碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；13分鐘乙腈梯度：34％-47％，流速：30ml/min)分離純化，得到標題化合物4(140mg，產率：43.0％)。
[0497]
ms m/z(esi):560.2[m+1]。
[0498]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,1h),7.20(s,1h),7.14(s,1h),6.99(d,1h),6.76(dd,1h),4.36(q,2h),4.13(d,5h),3.87(s,3h),3.65(t,2h),3.02(t,2h),2.73(t,2h),2.39(s,4h),2.22(q,2h),1.45-1.39(m,2h),1.23(d,4h),0.84(t,3h)。
[0499]
生物學評價
[0500]
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些測試例并非意味著限制本公開的范圍。
[0501]
測試例1本公開化合物對人sik1激酶的抑制作用
[0502]
一.實驗材料及儀器
[0503]
1.sik1酶(carna,02-131)
[0504]
2.amara(gl,226536)
[0505]
3.dmso(sigma,d2650)
[0506]
4. 96-孔板(corning,3365)
[0507]
5. 384-孔板(corning,3573)
[0508]
6.星形孢菌素(staurosporine,mce,hy-15141)
[0509]
7.atp(sigma,2383-5g)
[0510]
8.氯化鎂(sigma，m2670-500g)
[0511]
9.dtt(sigma，d0632-10g)
[0512]
10.triton x-100(sigma，t9284-100 ml)
[0513]
11.hepes(gibco，11344-041)
[0514]
12.brij-35溶液(sigma，b4184-100 ml)
[0515]
13.edta(gibco，15575-038)
[0516]
14.包被試劑#3(coating reagent#3，perkin elmer)
[0517]
15.caliper ez reader no.2(perkin elmer)
[0518]
16.precision自動移液分液系統(biotek)
[0519]
17.恒溫箱(shanghai boxun)
[0520]
二.實驗步驟
[0521]
sik1是一種激酶，在atp存在的情況下，能將底物amara磷酸化。遷移率改變法(mobility shift assay)可用于檢測sik1酶活性的變化。用fam熒光標記的amara作為底物，在atp存在的情況下，amara被磷酸化后帶上磷酸根基團，該產物與未被磷酸化的底物相差3個負電荷。將反應后的液體吸取進微流體芯片中，amara底物及產物進入帶電場的毛細管中，向正極泳動。由于多肽產物帶了磷酸根離子，其遷移速率較快，通過此方式將剩余底物和產物分開，最終用熒光檢測系統計算產物與剩余底物的峰值比例，從而檢測酶活的變化。
[0522]
將溶于100％dmso的20mm受試化合物用100％dmso稀釋至500μm，此為反應體系中化合物最高濃度點的50倍濃度，將此濃度的化合物按照4倍用100％dmso系列稀釋9個濃度
點，共10個濃度點，空白孔為100％dmso。上述系列稀釋的化合物和100％dmso在1x激酶緩沖液(50mm hepes,ph 7.5，10mm mgcl2,2mm dtt,0.01％triton x-100)中再10倍稀釋為5x濃度，充分混勻；取5μl 5x濃度化合物于反應孔中，陰性對照孔(不加酶)和陽性對照孔(加酶無化合物)加入5μl 10％dmso。將sik1酶在1x激酶緩沖液中稀釋至2.5倍濃度(反應終濃度18nm)，轉移10μl酶稀釋液至反應體系中，室溫孵育10分鐘。在1x激酶緩沖液中稀釋amara和atp至2.5倍濃度(amara反應終濃度3μm，atp反應終濃度128μm)，轉移10μl底物和atp溶液至反應體系中，混勻后28度反應60分鐘，加入終止液25μl(100mm hepes,ph 7.5，0.015％brij-35，0.2％包被試劑#3，50mm edta)。
[0523]
將反應產物在caliper儀器上讀值，所得數值按以下公式計算成抑制率：抑制率＝(陽性對照值-測試孔數值)/(陽性對照值-陰性對照值)
×
100。在xlfit version 5.4.0.8上擬合曲線，計算50％抑制率時化合物濃度ic
50
見表1。
[0524]
表1 本公開化合物對人sik1酶學抑制的ic
50
值
[0525]
實施例編號ic
50
(nm)imax(％)199588225927639202584159290
[0526]
結論：本公開化合物對sik1抑制作用弱。
[0527]
測試例2本公開化合物對人sik2激酶的抑制作用
[0528]
一.實驗材料及儀器
[0529]
1.sik2酶(promega,va7267)
[0530]
2.adp-glo
tm
激酶試劑(promega,v9101)
[0531]
3.dmso(sigma,d2650)
[0532]
4.氯化鎂溶液(sigma,m1028-100ml,)
[0533]
5.tris ph7.5 2m(碧云天,b548139-0500)
[0534]
6.triton x-100(sigma,t8787-100ml)
[0535]
7.egta(sigma,e3889-100g)
[0536]
8.dtt 2m(生工生物,b645939)
[0537]
9.96-孔板(corning,3795)
[0538]
10. 384-孔板(corning,4513)
[0539]
11.無菌純水(上海恒瑞自制)
[0540]
12. 15ml離心管(corning)
[0541]
13.恒溫箱(上海一恒科學儀器有限公司)
[0542]
14.pherastar fs酶標儀(bmg labtech)
[0543]
二.實驗步驟
[0544]
sik2是一種激酶，在atp存在的情況下，能將底物amara磷酸化。adp-glo檢測試劑盒是一個基于發光法的adp檢測試劑，可用于檢測sik2酶活性的變化。該試劑盒的操作分三步進行：1)amara作為底物，在atp存在的情況下，amara被磷酸化后產生adp；2)在adp生成反應完成后，加入adp-glo試劑終止反應，并消耗盡剩余的atp；3)加入激酶檢測試劑,將adp轉
變為atp的同時，在偶聯的螢光素酶/螢光素反應中將atp轉變為光信號，從而檢測酶活的變化。
[0545]
將溶于100％dmso的20mm受試化合物用100％dmso稀釋至1mm，此為反應體系中化合物最高濃度點的100倍濃度，將此濃度的化合物按照4倍用100％dmso系列稀釋10個濃度點，空白孔為100％dmso。上述系列稀釋的化合物和100％dmso在水中再20倍稀釋為5x濃度，充分混勻；取1μl 5x濃度化合物于反應孔中，陰性對照孔(不加酶)和陽性對照孔(加酶無化合物)加入1μl 5％dmso。將sik2酶和amara在反應緩沖液(25mm tris,ph 7.5，0.01％triton x-100，0.5mm egta，5mm氯化鎂，2.5mm dtt)中稀釋至2.5倍濃度(反應終濃度sik2：0.37nm；amara：45μm)，轉移2μl酶-底物稀釋液至反應體系中。將atp在反應緩沖液中稀釋至2.5倍濃度(反應終濃度5μm)，轉移2μl至反應體系中。將上述5μl反應體系混勻后室溫孵育120分鐘。加入5μl adp-glo試劑終止反應，室溫孵育40min，消耗盡剩余的atp。然后加入10μl激酶檢測試劑，室溫孵育30min。后讀數，所得數值按以下公式計算成抑制率：抑制率＝100-100*(測試孔數值-陰性對照值)/(陽性對照值-陰性對照值)。用graphpad prism軟件根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，并計算抑制率達到50％時化合物的濃度，即ic
50
值見表2。
[0546]
表2 本公開化合物對人sik2酶學抑制的ic
50
值
[0547]
實施例編號ic
50
(nm)imax(％)13710024410037599436100
[0548]
結論：本公開化合物對sik2具有很好的抑制作用。通過對比測試例1和測試例2，可以得出本公開化合物對sik2具有選擇性抑制作用。
[0549]
測試例3藥代動力學評價
[0550]
一、sd大鼠試驗
[0551]
1、摘要
[0552]
以sd大鼠為受試動物，應用lc/ms/ms法測定了sd大鼠灌胃(i.g.)/靜脈注射(i.v.)給予實施例2化合物和實施例4化合物后不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在sd大鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特征。
[0553]
2、試驗方案
[0554]
2.1試驗藥品
[0555]
實施例2化合物和實施例4化合物。
[0556]
2.2試驗動物
[0557]
sd大鼠16只，雌雄各半，平均分成4組，由浙江維通利華實驗動物技術有限公司提供。禁食一夜后分別灌胃及靜脈注射給藥。
[0558]
2.3藥物配制
[0559]
分別稱取一定量的實施例實施例2化合物和實施例4化合物，加5％dmso+5％吐溫80+90％生理鹽水，配制成0.2mg/ml無澄明溶液(灌胃給藥組)和0.2mg/ml無澄明溶液(靜脈注射給藥組)。
[0560]
2.4給藥
[0561]
灌胃給藥組：給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為10.0ml/kg。
[0562]
靜脈注射給藥組：給藥劑量為1.0mg/kg，給藥體積為5.0ml/kg。
[0563]
3.操作
[0564]
灌胃給藥組：于給藥前及給藥后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶采血0.2ml，置edta-k2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。采血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥后2小時進食。
[0565]
靜脈注射給藥組：于給藥前及給藥后5分鐘，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小時采血，處理同灌胃給藥組。
[0566]
測定不同濃度的藥物給藥后sd大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥后各時刻的sd大鼠血漿樣品25μl，每個樣品加入50μl喜樹堿(100ng/ml)，并用200μl乙腈沉淀蛋白質，渦旋混合5分鐘，并在3700rpm下離心10分鐘。取30μl上清液，加入120μl水，混勻，進樣0.5μl進行lc/ms/ms分析。
[0567]
4、藥代動力學參數結果
[0568]
表3 本公開化合物的藥代動力學參數
[0569][0570]
結論：本公開化合物在sd大鼠體內清除率低，半衰期較長，具有藥代動力學優勢。
技術特征：
1.一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：w1為cr
a
或n原子；w2為cr
d
或n原子；條件是w1和w2不同時為n原子；x選自o或-nr
b
；r1選自烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-o-r7、-s-r7、-nr8r9、-c(o)nr8r9或-c(o)r
12
，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個r
a
所取代；r
a
選自氫原子、氘原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、氧代基、-c(o)r
f
、-nr
g1
r
h1
、-nhc(o)or
f
、-c(o)nr
g1
r
h1
、-s(o)2r
j
、-s(o)2nr
g1
r
h1
、芳基和雜芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自氘原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、氧代基、-c(o)r
f1
、-nr
g2
r
h2
、-nhc(o)or
f1
、-c(o)nr
g2
r
h2
、-s(o)2r
j1
、-s(o)2nr
g2
r
h2
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
a
、r
d
和r2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和環烷基；r
b
選自烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；g1為cr3或n原子；r3、r4和r6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烯基、炔基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r5選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和-nr
5a
r
5b
，其中所述的烯基、炔基、烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
5a
和r
5b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；r
w
為-nr
w1
r
w2
或-nr
w3-；
r
w1
和r
w3
相同或不同，且各自獨立地選自烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
w2
選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；當r
w
為-nr
w3-時，其中的n原子與r5一起形成雜環基，所述的雜環基任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r7選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-(cr
10
r
11
)
r
r
c
；其中所述的烯基、炔基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、雜環基、-c(o)r
f
、-nr
g1
r
h1
、-nhc(o)or
f
、-c(o)nr
g1
r
h1
、-s(o)2r
j
、-s(o)2nr
g1
r
h1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、雜環基、-c(o)r
f
、-nr
g1
r
h1
、-nhc(o)or
f
、-c(o)nr
g1
r
h1
、-s(o)2r
j
、-s(o)2nr
g1
r
h1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成雜環基，所述的雜環基任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、雜環基、-c(o)r
f
、-nr
g1
r
h1
、-nhc(o)or
f
、-c(o)nr
g1
r
h1
、-s(o)2r
j
、-s(o)2nr
g1
r
h1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
10
和r
11
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烯基、炔基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基和雜環基；r
c
為環烷基或雜環基，其中所述的環烷基或雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、-c(o)r
f
、-nr
g1
r
h1
、-nhc(o)or
f
、-c(o)nr
g1
r
h1
、-s(o)2r
j
、-s(o)2nr
g1
r
h1
、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
12
、r
f
和r
f1
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基和雜環基；其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
g1
、r
h1
、r
g2
和r
h2
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者r
g1
和r
h1
與相連接的n原子、r
g2
和r
h2
與相連接的n原子一起形成雜環基，所述的雜環基任選被選自鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
j
和r
j1
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烯基、炔基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；r為1、2、3、4、5或6。2.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：r
y
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1或2；m為0、1、2、3或4；w1、w2、x、g1、r1、r2、r4、r6和r
w3
如權利要求1中所定義。3.根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：l為o或s；環a為3至12元雜環基；各個r
13
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氧代基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、-c(o)r
f
、-nr
g1
r
h1
、-nhc(o)or
f
、-c(o)nr
g1
r
h1
、-s(o)2r
j
、-s(o)2nr
g1
r
h1
、芳基和雜芳基；
q為1、2、3、4或5；w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
w
、r
f
、r
g1
、r
h1
、r
j
和r如權利要求1中所定義。4.根據權利要求1或3所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iv-1)或通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：環a為至少含一個氮原子的3至12元雜環基；r
14
選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和-c(o)r
f
；t為0、1、2、3或4；l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w
、r
f
和r如權利要求3中所定義。5.根據權利要求1至4任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(v-1)或通式(v-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：r
y
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氧代基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1或2；m為0、1、2、3或4；環a為至少含一個氮原子的3至12元雜環基；r
14
選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基和-c(o)r
f
；t選自0、1、2、3或4；l、w1、w2、x、g1、r2、r4、r6、r
13
、r
f
、r
w3
和r如權利要求3中所定義。6.根據權利要求1至5任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為cr
a
；和/或，w2為cr
d
；r
a
和r
d
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
鹵代烷基。
7.根據權利要求1、2或6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中為r1、r2、r
a
、r
b
和r
d
如權利要求1中所定義。8.根據權利要求1、2、6或7中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r1選自-o-r7、-nr8r9和-c(o)nr8r9；r7為-(ch2)
r
r
c
；r
c
為嗎啉基或哌嗪基，其中所述的嗎啉基和哌嗪基各自獨立地任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r8和r9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
羥烷基；或者r8和r9與相連接的n原子一起形成3至8元雜環基，所述的3至8元雜環基任選被選自鹵素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基中的一個或多個取代基所取代；r為1、2或3。9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r2為氫原子。10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中x為o或-nr
b
；r
b
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基。11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中g1為cr3；r3為c
1-6
烷氧基。12.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r4和r6均為氫原子。13.根據權利要求1、3、4、6至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r5為c
1-6
烷氧基或c
1-6
鹵代烷氧基。14.根據權利要求1、3、4、6至13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r
w
為-nhr
w1
；r
w1
為c
1-6
烷基或3至8元環烷基。15.根據權利要求1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r
w3
為c
1-6
鹵代烷基。16.根據權利要求2至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中n為1；和/或，r
y
為氫原子。17.根據權利要求4至16中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中為為為單鍵或雙鍵；m2選自c、cr
13
和n；r
13
如權利要求4中所定義；優選地，
選自選自18.根據權利要求3至17中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中各個r
13
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、c
1-6
烷基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
烷氧基。19.根據權利要求4至18中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r
14
為c
1-6
烷基或c
1-6
鹵代烷基。20.根據權利要求3至19中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中r為2，且l為o。21.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：22.一種通式(iv-1a)所示的化合物或其鹽：其中：pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w
、t和r如權利要求4中所定義。23.化合物，其為如下結構：
24.一種制備根據權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：通式(ia)所示的化合物或其鹽與通式(ib)所示的化合物或其鹽發生偶聯反應，得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中：x1為鹵素；優選為br；w1、w2、x、g1、r1、r2、r4至r6和r
w
如權利要求1中所定義。25.一種制備根據權利要求4所述的通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：通式(iv-1a)所示的化合物或其鹽脫去pg，得到通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中：pg為氨基保護基，優選為叔丁氧羰基；環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
w
、t和r如權利要求4中所定義。26.一種制備根據權利要求4所述的通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，
該方法包括：通式(iv-1)所示的化合物或其可藥用的鹽與通式(ivb)所示的化合物或其鹽發生親核取代反應，得到通式(iv-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中：x2為鹵素；優選為碘；環a、l、w1、w2、x、g1、r2、r4至r6、r
13
、r
14
、r
w
、t和r如權利要求4中所定義。27.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有根據權利要求1至21中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。28.根據權利要求1至21中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽或根據權利要求27所述的藥物組合物在制備用于抑制sik2和/或sik3的藥物中的用途。29.根據權利要求1至21中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽或根據權利要求27所述的藥物組合物在制備用于和/或預防疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述的疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纖維化疾病、移植排斥、涉及軟骨轉換損傷的疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨轉換損傷的疾病、與tnfα、干擾素、il-6、il-12和/或il-23過度分泌相關的疾病、呼吸系統疾病、內分泌系統疾病、代謝疾病、心血管疾病、皮膚病學疾病和異常血管生成相關疾病；優選地，其中所述的疾病或病癥為炎性疾病或自身免疫性疾病。30.根據權利要求29所述的用途，其中所述的炎性疾病或自身免疫性疾病選自類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、過敏性氣道疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、支氣管炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡(sle)、皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格倫綜合征、多發性硬化癥、干眼病、i型糖尿病和與之相關的并發癥、特應性濕疹、甲狀腺炎、接觸性皮炎、干燥綜合征和肌萎縮性側索硬化；其中所述的炎性腸病優選為潰瘍性結腸炎。
技術總結
本公開涉及雜芳基類化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的雜芳基類化合物、其制備方法及含有該類化合物的藥物組合物以及其作為劑的用途，特別是作為SIK抑制劑的用途和在制備用于和/或預防炎性疾病或自身免疫性疾病的藥物中的用途。其中通式(I)中各基團如說明書中所定義。明書中所定義。明書中所定義。
