一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法與流程
1.本發明涉及醫藥、農藥中間體的合成領域，尤其是涉及一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法。
背景技術：
2.2-羥基-5-羥甲基吡啶是一種重要的醫藥、農藥中間體，在醫藥和農藥上有著廣泛的應用：如專利wo2011012622a1報道，用于glytl介導疾病的苯并惡嗪酮衍生物，2-羥基-5-羥甲基吡啶是合成苯并惡嗪酮衍生物的重要中間體；又如專利us2002049330a1報道，新型吡啶酮及其作為絲氨酸水解酶調節劑的用途，此類化合物可調節絲氨酸水解酶的活性并可用于阿爾茨海默病，2-羥基-5-羥甲基吡啶是合成新型吡啶酮類化合物的關鍵中間體；文獻journal of fluorine chemistry 203(2017) 155
–
165報道，含有6-三氟甲氧基-或6-二氟甲氧基-吡啶-3-基-甲基部分的含吡啶新煙堿類殺蟲劑吡蟲啉(如下中化合物15)和噻蟲啉(如下中化合物16)，2-羥基-5
??
羥甲基吡啶是合成此類新型殺蟲劑的重要中間體。
[0003][0004]
傳統合成2-羥基-5-羥甲基吡啶，都是以6-羥基煙酸為起始原料，先在乙醇中，以硫酸為催化劑，回流反應48小時以上，成酯得到6-羥基煙酸乙酯，然后，6-羥基煙酸乙酯溶于四氫呋喃中，用四氫鋰鋁還原得到2-羥基-5-羥甲基吡啶粗品，粗品過柱純化得到2-羥基-5-羥甲基吡啶；由于傳統合成2-羥基-5-羥甲基吡啶的工藝操作復雜，不易純化，起始原料價格又高，導致成本價格很高，目前2-羥基-5-羥甲基吡啶的價格居高不下，對其下游產品的推廣以及應用增加了成本負擔。
技術實現要素：
[0005]
本發明所要解決的技術問題是提供一種工藝線路簡單，反應條件溫和、安全，生產成本較低，適合規模化大生產的2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法。
[0006]
本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合
成方法，包括以下步驟：
[0007]
(1)甲醇鈉加入溶劑中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基
??
5-(甲氧基甲基)吡啶；
[0008]
(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和酸反應，水解得到2-羥基-5-羥甲基吡啶。
[0009]
進一步，步驟(1)的具體過程為：將甲醇鈉加入溶劑中，控制溫度不高于t1，攪拌溶清后，慢慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶；然后，升溫到t2，直至反應完全后，減壓蒸去溶劑，殘留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，得到無液體2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，其中t1的控制溫度為0℃≤t1≤50℃；t2的控制溫度為20℃≤t2≤140℃。
[0010]
進一步，所述的2-氯-5-氯甲基吡啶與所述的甲醇鈉的物質的量比為1：(2～5)。
[0011]
進一步，所述的溶劑為甲醇、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、1,4-二氧六環或四氫呋喃。
[0012]
進一步，步驟(2)的具體過程為：將2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶加入稀酸中，然后升溫到t3，直至反應完全后，用冰水浴冷卻至室溫以下，用50wt％氫氧化鈉水溶液調ph＝5-6，控制溫度不高于t4；減壓蒸干反應混合液，用乙醇萃取產物兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到類白固體2-羥基-5-羥甲基吡啶，其中t3的控制溫度為50℃≤t3≤150℃；t4的控制溫度為-10℃≤t4≤40℃。
[0013]
進一步，所述的稀酸為稀硫酸、稀氫溴酸、稀硝酸、三氟乙酸或稀磷酸。
[0014]
與現有技術相比，本發明的優點在于：本發明一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，首先與甲醇鈉合成2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，將合成得到的2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶再在酸性條件下水解得到2-羥基-5-羥甲基吡啶。該制備方法利用原料來源廣泛且價格低廉的2-氯-5-氯甲基吡啶為起始原料，合成過程簡單，步驟少，反應條件溫和，總收率高達88％，有效降低生產成本，社會經濟效益可觀，工業可應用價值高。
附圖說明
[0015]
圖1為本發明實施例1合成的2-羥基-5-羥甲基吡啶的核磁共振圖譜。
具體實施方式
[0016]
以下結合附圖實施例對本發明作進一步詳細描述。
[0017]
具體實施例
[0018]
一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，包括以下步驟：
[0019]
(1)甲醇鈉加入溶劑中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基
??
5-(甲氧基甲基)吡啶；
[0020]
(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和稀酸反應，水解得到2-羥基-5-羥甲基吡啶，其合成路線如下：
[0021][0022]
上述步驟(1)的具體過程為：將甲醇鈉加入溶劑中，控制溫度不高于t1，攪拌溶清后，慢慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶；然后，升溫到t2，直至反應完全后，減壓蒸去溶劑，殘留物
倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，得到無液體2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，其中t1的控制溫度為0℃≤t1≤50℃；t2的控制溫度為20℃≤t2≤140℃，2-氯-5-氯甲基吡啶與甲醇鈉的物質的量比為1：(2～5)，溶劑為甲醇、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、 1,4-二氧六環或四氫呋喃。
[0023]
上述步驟(2)的具體過程為：將2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶加入稀酸中，然后升溫到t3，直至反應完全后，用冰水浴冷卻至室溫以下，用50wt％氫氧化鈉水溶液調 ph＝5-6，控制溫度不高于t4；減壓蒸干反應混合液，用乙醇萃取產物兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到類白固體2-羥基-5-羥甲基吡啶，其中t3的控制溫度為 50℃≤t3≤150℃；t4的控制溫度為-10℃≤t4≤40℃，稀酸為稀硫酸、稀氫溴酸、稀硝酸、三氟乙酸或稀磷酸，一般濃度為6n。
[0024]
實施例1
[0025]
1、2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶的合成
[0026]
3l反應瓶中，加入1.5l無水甲醇，冰水浴下慢慢加入甲醇鈉(167g,3.1mol)，控制溫度不高于35℃；然后，加入2-氯-5-氯甲基吡啶(200g,1.2mol)，加畢，常溫攪拌反應 1小時后，升溫至回流(約62℃)，再反應1小時；反應完全后，減壓蒸去甲醇鈉，殘留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，得到無液體2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶180g，收率95％。
[0027]
2、2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成
[0028]
500ml反應瓶中，常溫下先向反應瓶中加入180ml水，開啟攪拌，再加入180ml 濃鹽酸，最后加入2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶50g，然后，100℃保溫過夜，第二天取樣tlc，顯示反應完全，關加熱，撤去油浴，用冰水浴冷卻至室溫以下，用50％氫氧化鈉水溶液調ph至5-6，控制溫度低于20℃；減壓蒸干反應混合液，用乙醇萃取產物兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到類白固體2-羥基-5-羥甲基吡啶38g，收率 93％。其核磁共振圖譜如圖1所示。
[0029]
實施例2
[0030]
1、2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶的合成
[0031]
3l反應瓶中，加入1.5l無水甲醇，冰水浴下慢慢加入甲醇鈉(167g,3.1mol)，控制溫度不高于35℃；然后，加入2-氯-5-氯甲基吡啶(200g,1.2mol)，加畢，常溫攪拌反應1小時后，升溫至50℃，再反應1小時。反應完全后，減壓蒸去甲醇，殘留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，得到無液體2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶169g，收率89％。
[0032]
2、2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成
[0033]
500ml反應瓶中，常溫下先向反應瓶中加入180ml水，開啟攪拌，再加入180ml 濃鹽酸，最后加入2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶50g。然后，75℃保溫過夜；第二天取樣tlc，顯示反應完全，關加熱，撤去油浴，用冰水浴冷卻至室溫以下，用50％氫氧化鈉水溶液調ph＝5-6，控制溫度低于20℃；減壓蒸干反應混合液，用乙醇萃取產物兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到類白固體2-羥基-5-羥甲基吡啶31g，收率76％。
[0034]
實施例3
[0035]
1、2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶的合成
[0036]
3l反應瓶中，加入1.5l無水甲醇，冰水浴下慢慢加入甲醇鈉(167g,3.1mol)，控制溫度不高于25℃；然后，加入2-氯-5-氯甲基吡啶(200g,1.2mol)，加畢，常溫攪拌反應過夜。tlc檢測反應完全后，減壓蒸去甲醇，殘留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，得到無液體2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶120g，收率63％。
[0037]
2、2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成
[0038]
500ml反應瓶中，常溫下先向反應瓶中加入180ml水，開啟攪拌，再加入180ml 濃鹽酸，最后加入2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶50g。然后，50℃保溫過夜。第二天取樣tlc，顯示反應完全，關加熱，撤去油浴，用冰水浴冷卻至室溫以下，用50％氫氧化鈉水溶液調ph＝5-6，控制溫度低于20℃；減壓蒸干反應混合液，用乙醇萃取產物兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到類白固體2-羥基-5-羥甲基吡啶26g，收率64％。
[0039]
上述說明并非對本發明的限制，本發明也并不限于上述舉例。本技術領域的普通技術人員在本發明的實質范圍內，做出的變化、改型、添加或替換，也應屬于本發明的保護范圍。
技術特征：
1.一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，其特征在于包括以下步驟：(1)甲醇鈉加入溶劑中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶；(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和酸反應，水解得到2-羥基-5-羥甲基吡啶。2.根據權利要求1所述的一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，其特征在于步驟(1)的具體過程為：將甲醇鈉加入溶劑中，控制溫度不高于t1，攪拌溶清后，慢慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶；然后，升溫到t2，直至反應完全后，減壓蒸去溶劑，殘留物倒入冷水中，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫，過濾，減壓蒸去二氯甲烷，得到無液體2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，其中t1的控制溫度為0℃≤t1≤50℃；t2的控制溫度為20℃≤t2≤140℃。3.根據權利要求2所述的一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述的2-氯-5-氯甲基吡啶與所述的甲醇鈉的物質的量比為1：(2～5)。4.根據權利要求1所述的一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述的溶劑為甲醇、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、1,4-二氧六環或四氫呋喃。5.根據權利要求1所述的一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，其特征在于步驟(2)的具體過程為：將2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶加入稀酸中，然后升溫到t3，直至反應完全后，用冰水浴冷卻至室溫以下，用50wt％氫氧化鈉水溶液調ph＝5-6，控制溫度不高于t4；減壓蒸干反應混合液，用乙醇萃取產物兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得到類白固體2-羥基-5-羥甲基吡啶，其中t3的控制溫度為50℃≤t3≤150℃；t4的控制溫度為-10℃≤t4≤40℃。6.根據權利要求5所述的一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，其特征在于：所述的稀酸為稀硫酸、稀氫溴酸、稀硝酸、三氟乙酸或稀磷酸。
技術總結
本發明公開了一種2-羥基-5-羥甲基吡啶的合成方法，特點是包括以下步驟：(1)甲醇鈉加入溶劑中，然后加入2-氯-5-氯甲基吡啶，上甲氧基得到2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶，2-氯-5-氯甲基吡啶與甲醇鈉的物質的量比為1：(2～5)；(2)2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡啶和稀酸反應，水解得到2-羥基-5-羥甲基吡啶，優點是工藝線路簡單，反應條件溫和、安全，提取效率高，生產成本較低，適合規模化大生產。適合規模化大生產。適合規模化大生產。
