一種異硫氰酸芳基酯的制備方法與流程
1.本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種異硫氰酸芳基酯的制備方法。
背景技術：
2.異硫氰酸芳基酯是一類重要的醫藥中間體，廣泛用于制備硫代乙內酰脲類結構的雄激素受體拮抗劑，如恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕他胺(apalutamide)和普克魯胺(pruxelutamide)。
3.式a化合物為制備普克魯胺(pruxelutamide)的中間體，申請人在cn103608333b中公開了其制備方法，合成路線如下：
[0004][0005]
反應路線中以化合物11為原料，經過多步驟反應生成式a化合物。在制備化合物15時，必須采用乙酰基對相應氨基進行保護，然后進行氰基化，脫保護。最后，化合物15與硫光氣反應生成目標產物。
[0006]
上述路線存在以下缺陷：1)反應過程中需要對氨基進行保護和脫保護，反應步驟冗長，導致總收率較低(說明書[0483]-[0493]段中記載的化合物11通過溴代、氨基保護、氰基化、脫保護四步反應得到化合物15的總收率為75％
×
85％
×
80％
×
90％＝45.9％)，且原子經濟性差；2)硫光氣對環境不友好，不利于生產放大。
[0007]
臨床實驗結果表明，普克魯胺(pruxelutamide)可用于covid-19，所以目前需要克服現有技術中的缺陷，提供一條適合工業化生產的路線，以制備普克魯胺的中間體異硫氰酸芳基酯化合物，即式a化合物。
技術實現要素：
[0008]
發明要解決的問題
[0009]
為了解決現有技術中的問題，本發明提供了一種制備異硫氰酸芳基酯的方法，本發明采用一步法進行氰基化反應，無需對氨基進行保護；且在反應過程中提出了革除硫光氣制備異硫氰酸芳基酯的技術方案，環境更為友好。
[0010]
用于解決問題的方案
[0011]
根據本發明的第一個方面，本發明提供了一種制備化合物15的方法，所述方法包括化合物12在溶劑和氰基化試劑的存在下反應生成化合物15，反應方程式如下：
[0012]
[0013]
優選地，所述溶劑為極性有機溶劑；所述極性有機溶劑選自腈類、亞砜類、鏈狀酰胺類或環狀酰胺類中任意一種或多種的組合，優選為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈或n-甲基吡咯烷酮中任意一種或多種的組合，進一步優選為n,n-二甲基甲酰胺。
[0014]
優選地，所述氰基化試劑選自kcn、nacn、cucn、zn(cn)2、ni(cn)2、k4[fe(cn)6]或k3[fe(cn)6]中任意一種，進一步優選為cucn。
[0015]
優選地，所述溶劑為n,n-二甲基甲酰胺，所述氰基化試劑為cucn。
[0016]
優選地，所述方法包括將化合物12滴加到溶劑(優選n,n-二甲基甲酰胺)和氰基化試劑(優選cucn)的體系中，滴加結束后升溫反應。
[0017]
優選地，滴加過程中控制體系溫度；更優選地，所述體系溫度為10-50℃，優選為10-40℃或15-35℃，進一步優選20-30℃。
[0018]
優選地，所述氰基化試劑的摩爾量為化合物12的1.0-1.5倍，優選1.1、1.2、1.3或1.4倍，進一步優選1.1倍。
[0019]
優選地，所述反應的溫度為110-140℃，優選110-130℃，進一步優選120-130℃。
[0020]
優選地，所述方法還包括后處理的步驟，所述后處理的步驟包括：向反應體系中加入有機相溶劑和水相溶劑，萃取，洗滌，濃縮有機相，即得。優選地，所述有機相溶劑為氯代烴，優選二氯甲烷；所述水相溶劑為水。
[0021]
優選地，所述后處理的步驟包括：向反應體系中加入有機相溶劑和水相溶劑，萃取，洗滌，濃縮有機相，打漿，即得。優選地，所述有機相溶劑為氯代烴，優選二氯甲烷；所述水相溶劑為氨水；所述打漿采用烷烴來完成，優選正庚烷。
[0022]
通過調整該步反應中的加料順序、加料方式、滴加溫度和反應溫度等參數，由化合物12通過一步反應即可得到化合物15，且使得該步反應的收率大大提高。并且，發明人優化了后處理步驟，采用加入氨水萃取和打漿工藝，在保證高收率的前提下，使得產物的純度也得到很大提高。
[0023]
進一步地，所述制備化合物15的方法中，化合物12的制備方法包括：化合物11在有機溶劑和溴化試劑的存在下反應生成化合物12，反應方程式如下：
[0024][0025]
優選地，所述有機溶劑為鏈狀或環狀酰胺類中任意一種或多種的組合，優選n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一種或兩種的組合，更優選n,n-二甲基甲酰胺。
[0026]
優選地，所述溴化試劑為n-溴代丁二酰亞胺(nbs)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(dbh)、3,5-二溴苯甲醛(dbba)、n-溴代鄰苯二甲酰亞胺(nbp)或1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(tbca)。
[0027]
優選地，所述方法包括將溴化試劑(優選nbs)或者溴化試劑和有機溶劑的體系(優選nbs和n,n-二甲基甲酰胺的體系)滴加到化合物11和有機溶劑(優選n,n-二甲基甲酰胺)的體系中，滴加結束后升溫反應。
[0028]
優選地，滴加過程中控制體系溫度；更優選地，所述體系溫度為-5～5℃，進一步優
選0℃(例如冰浴)。
[0029]
優選地，所述方法還包括后處理的步驟，所述后處理的步驟包括：向反應體系中加入淬滅劑的水溶液和有機相溶劑，萃取，濃縮有機相，即得。優選地，所述淬滅劑為亞硫酸氫鹽，優選亞硫酸氫鈉；所述有機相溶劑為酯，優選乙酸乙酯。
[0030]
而在cn103608333b中，該步反應的滴加過程并未控溫，在室溫下進行，該步反應的最終收率只有75％。并且，其后處理步驟是加入乙醚進行稀釋，再用鹽水進行洗滌，并未淬滅多余的nbs，若不純化化合物12而直接進行氰基化反應，則多余的nbs可能會殘留到氰基化反應中影響收率。
[0031]
進一步地，所述制備化合物15的方法的具體步驟為：
[0032]
向反應瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺、化合物11，攪拌溶解，冰浴條件下滴加nbs的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加結束后自然升溫至室溫反應；反應結束后滴加亞硫酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，收集有機相，減壓濃縮，得化合物12；
[0033]
向反應瓶中加入cucn、n,n-二甲基甲酰胺，攪拌，將上述步驟所得化合物12滴加到反應瓶中，控制體系溫度和滴加時間，滴加結束后升溫反應；反應結束后降溫至室溫，加入氨水溶液和二氯甲烷攪拌，萃取，收集二氯甲烷層，飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，收集有機層，濃縮，得粗品，粗品采用正庚烷打漿得化合物15；
[0034]
優選地，上述具體步驟中的反應溫度、反應時間、反應試劑的摩爾比等參數如前述制備化合物12和化合物15的方法中所限定。
[0035]
根據本發明的第二個方面，本發明提供了一種制備式a所示化合物的方法，所述方法包括：化合物15與非硫光氣試劑在溶劑或非溶劑下反應生成式a所示化合物，反應方程式為：
[0036][0037]
優選地，所述化合物15可以由第一個方面中所述方法制備而成。
[0038]
優選地，所述非硫光氣試劑為n,n'-硫羰基二咪唑、二硫化碳、n,n-二甲基硫代氨基甲酰氯或硫代氯甲酸苯酯中任意一種。
[0039]
根據本發明的第三個方面，本發明提供了另一種制備式a所示化合物的方法，所述方法包括化合物12在溶劑和氰基化試劑的存在下反應生成化合物15，化合物15與非硫光氣試劑在溶劑或非溶劑下反應生成式a所示化合物，反應方程式如下：
[0040][0041]
優選地，所述化合物15可以由第一個方面中的方法制備而成。
[0042]
優選地，所述非硫光氣試劑是指n,n'-硫羰基二咪唑、二硫化碳、n,n-二甲基硫代氨基甲酰氯或硫代氯甲酸苯酯，反應方程式如下：
[0043][0044]
另外，申請人在前期研究中發現，通過控制反應條件，化合物15與非硫光氣試劑可以生成一種新的關環產物：式i所示化合物或式ii所示化合物。所以，本發明還提供了化合物15在制備式i所示化合物或式ii所示化合物中的用途，其中，所述化合物15由第一個方面中所述方法制備而成。
[0045][0046]
以化合物15為原料，以n,n'-硫羰基二咪唑為反應試劑，在有機堿和有機溶劑的反應體系下反應，生成式i所示化合物，反應方程式如下：
[0047][0048]
優選地，所述化合物15可以由第一個方面中所述方法制備而成。
[0049]
優選地，所述有機堿為含氮有機堿；優選地，所述含氮有機堿為n,n-二異丙基乙胺(dipea)、n,n-二異丙基苯胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)、二甲基吡啶、咪唑、三乙胺或吡啶中的任意一種或兩種以上，優選三乙胺和/或dmap。
[0050]
優選地，所述有機溶劑為鹵代烴、芳烴、c2-c6腈，優選甲苯和/或乙腈。
[0051]
優選地，所述n,n'-硫羰基二咪唑的摩爾量為化合物15的1-3倍，優選2倍。
[0052]
優選地，所述有機堿的摩爾量為化合物15的0.1-5倍，優選3倍。
[0053]
優選地，所述反應的溫度為反應溫度為0℃至沸點以下，優選40℃至沸點以下，例如50-90℃，50-80℃，60-70℃或80～90℃。
[0054]
同樣地，以化合物15為原料，以二硫化碳為反應試劑，在有機堿和有機溶劑的反應體系下反應，生成式ii所示化合物，反應方程式如下：
[0055][0056]
優選地，所述化合物15可以由第一個方面中所述方法制備而成。
[0057]
優選地，所述有機堿為三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺(dipea)、三乙烯二胺(dabco)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯(dbu)，4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基嗎啉、四甲基乙二胺或其混合物，更優選三乙烯二胺。
[0058]
優選地，所述有機溶劑為烷基酮類，優選地所述烷基酮為丙酮、丁酮或甲基異丁基酮，優選丙酮。
[0059]
優選地，所述二硫化碳與化合物15的摩爾比為1-3倍，例如1.2、1.5或2.0倍，更優選1.2倍。
[0060]
優選地，所述有機堿與化合物15的摩爾比為0.1-1倍，更優選為0.2-0.8倍(例如0.2，0.4，0.6，0.8)，進一步優選0.4-0.5倍。
[0061]
上述式i所示化合物或式ii所示化合物可作為式a所示化合物制備過程中產生的雜質，用于式a所示化合物目標產品的質量控制，監控目標產品中式i所示化合物或式ii所示化合物的含量，評價目標產品的質量。所以，本發明還提供了上述式i所示化合物或式ii所示化合物或其制備方法在式a所示化合物的產品質量控制中的應用。
[0062]
根據本發明的第四個方面，本發明提供了另一種制備式a所示化合物的方法，所述方法包括如下步驟：
[0063][0064]
其中，p為氨基保護基；
[0065]
1)化合物15在硫氰酸鹽和氨基保護劑的存在下生成化合物15-1；
[0066]
優選地，所述化合物15可以由第一個方面中所述方法制備而成；
[0067]
優選地，所述硫氰酸鹽為硫氰酸銨、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸鎂或硫氰酸錳中任意一種，優選硫氰酸銨；
[0068]
優選地，所述氨基保護基為烷氧羰基、酰基或烷基中的任意一種；進一步地，所述氨基保護基中的烷氧羰基可以被取代基取代或未被取代，所述取代基可以為芳基、烯基或烷基硅基；所述氨基保護基中的烷基可以被取代基取代或未被取代，所述取代基可以為芳基或被烷氧基取代的芳基；更進一步地，所述烷氧羰基為芐氧羰基cbz、叔丁氧羰基boc、芴甲氧羰基fmoc、烯丙氧羰基alloc或三甲基硅乙氧羰基teoc中任意一種；所述酰基為鄰苯二甲酰基pht，對甲苯磺酰基tos，三氟乙酰基tfa或苯甲酰基bz中任意一種，優選為苯甲酰基bz；所述烷基為三苯甲基trt，2,4-二甲氧基芐基dmb，對甲氧基芐基pmb或芐基bn中任意一種；
[0069]
2)化合物15-1脫除氨基保護基，生成化合物15-2；
[0070]
本領域普通技術人員可以根據保護基的不同，采用不同的脫保護基體系；優選地，化合物15-1可以在堿和溶劑的體系中脫除氨基保護基；所述堿為無機堿，優選堿金屬氫氧化物，更優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述溶劑為醇類溶劑，優選甲醇、乙醇或異丙醇等；
[0071]
3)化合物15-2脫除氨氣，生成式a化合物；
[0072]
可以在高沸點的有機溶劑中加熱脫除氨氣，例如在甲苯、二甲苯、氯化苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或n-甲基吡咯烷酮中脫除氨氣；也可以在有機溶劑和水的混合體系中，添加酸式鹽(硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、草酸氫鈉、草酸氫鉀等中的一種或多種)催化反應進行脫除氨氣。
[0073]
根據本發明的第五個方面，本發明提供了另一種制備式a所示化合物的方法，所述方法包括：化合物12在溶劑和氰基化試劑的存在下反應生成化合物15，化合物15通過第四個方面中所述的方法生成式a所示化合物，反應方程式如下：
[0074][0075]
其中，p為氨基保護基。
[0076]
優選地，所述化合物15可由第一個方面中的方法制備而成。
[0077]
發明的效果
[0078]
與現有技術相比，本發明具有如下優點：
[0079]
1)本發明以化合物12為原料，采用直接氰基化的方法，通過一步反應制備得到化合物15；革除了酰基保護基的保護，反應步驟減少，原子經濟性大大提高；通過控制溴代和氰基化兩步反應中的加料順序、加料方式、加料溫度、反應溫度、后處理等條件，反應總收率可達80％，遠遠高于cn103608333b中的總收率(溴代、酰基保護、氰基化和脫保護四步反應總收率為45.9％)；尤其是氰基化反應的后處理采用了氨水萃取洗滌和正庚烷熱打漿的步驟，去除了大量雜質，在保證高收率的前提下，使產品純度也得到了很大提升。
[0080]
2)本發明采用n,n'-硫羰基二咪唑、二硫化碳、n,n-二甲基硫代氨基甲酰氯、硫代氯甲酸苯酯或硫氰酸鹽等試劑制備式a化合物，替代了硫光氣，解決了硫光氣環境污染大、不利于生產放大的缺陷。同時，本發明還提供了化合物15可與n,n'-硫羰基二咪唑或二硫化碳等試劑在特定的反應條件下生成的一種新的關環產物，該關環產物或其制備方法可應用
于式a化合物產品的質量控制。
附圖說明
[0081]
圖1為本發明實施例1制備的化合物的hplc圖譜。
[0082]
圖2為本發明實施例2制備的化合物的lc-ms圖譜。
[0083]
圖3為本發明實施例2制備的化合物的核磁共振氫譜圖。
[0084]
圖4為本發明實施例3制備的化合物的lc-ms圖譜。
具體實施方式
[0085]
本發明中的“式a化合物”、“式a所示化合物”或“式a所示異硫氰酸芳基酯化合物”均是指具有以下結構的化合物，其為普克魯胺(pruxelutamide)的中間體。
[0086][0087]
還可進一步通過實施例來理解本發明，然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和以下要求保護的本發明范圍之內。
[0088]
化合物15的hplc檢測方法如下：
[0089]
譜柱：c18，150
×
4.6mm；柱溫：25℃；流速：1.0ml/min；進樣量：5μl；
[0090]
檢測波長：220nm；
[0091]
流動相：二元流動相體系：流動相a為0.02v％乙酸水溶液；流動相b為乙腈；
[0092]
洗脫方式：梯度洗脫(梯度洗脫過程中，流動相a的最大體積百分比為90％，最小體積百分比為0％)。
[0093]
實施例1化合物15的制備
[0094][0095]
向反應瓶中加入有機溶劑n,n-二甲基甲酰胺60ml、式11化合物12g，攪拌溶解，冰浴條件下滴加nbs的n,n-二甲基甲酰胺溶液40ml(nbs為式11化合物摩爾量的1.05倍)，滴加結束后自然升溫至室溫，反應16-24h；反應結束后滴加亞硫酸氫鈉水溶液淬滅多余的nbs，乙酸乙酯萃取(3
×
60ml)，收集有機相，減壓濃縮，得油狀物的化合物12。
[0096]
向反應瓶中加入cucn(為式11化合物摩爾量的1.1倍)、n,n-二甲基甲酰胺50ml，攪拌，20-30℃下將上述步驟所得化合物12全部滴加到反應瓶中，控制滴加時間為1-2h，滴加結束后升溫至120-130℃反應6-8h；反應結束后降溫至室溫，然后加入50ml氨水溶液和二氯甲烷攪拌萃取(60ml
×
2)，收集二氯甲烷層，然后采用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，收集有機層，濃縮至無餾分蒸出，得粗品，粗品采用60ml正庚烷在40-50℃下攪拌打漿6-8h后，過濾，干燥，得10.8g化合物15(hplc面積歸一化法測定其純度為99.5％，保留時間為8.39min，
hplc圖譜見圖1)，收率為80.0％(以化合物11投料量計算，且化合物15純度以100％計算)。
[0097]
申請人前期未對后處理進行優化，后處理過程中加入二氯甲烷與水，萃取，濃縮，得到產物純度僅為83.3％，收率與上述方法基本相同。所以，后處理采取氨水聯合正庚烷打漿可顯著提高產品純度，且產品損失較少。
[0098]
實施例2
[0099][0100]
向反應瓶中加入化合物15(1.0g，4.9mmol)、n,n'-硫羰基二咪唑(1.75g，9.8mmol)、甲苯10ml和三乙胺(1.49g，14.7mmol)，攪拌溶解，升溫至80℃下反應6h，取樣tlc監測，反應完全，停止加熱，降溫至室溫。
[0101]
旋蒸除甲苯，采用譜柱純化(pe:ea＝2:1，rf＝0.2-0.3)，得式i所示化合物(1.13g)，收率73.4％。
[0102]
lc-ms:m/z 295.05[m+1]
+
；
[0103]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.73(s,1h),8.41(d,j＝8.4hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),8.12(s,1h),7.28(s,1h)。
[0104]
實施例3
[0105][0106]
向反應瓶中加入化合物15(2.0g，10mmol)、二硫化碳(0.91g，12mmol)、丙酮20ml和三乙烯二胺0.5ml(為化合物15摩爾量的0.45倍)，攪拌溶解，升溫至40-50℃下反應6-8h后，取樣tlc監測，反應完全，停止加熱，降溫至室溫。
[0107]
旋蒸除丙酮，采用譜柱純化(pe:ea＝2:1，rf＝0.2-0.3)，得式ii所示化合物。
[0108]
lc-ms:m/z 258.92[m-1]-。
[0109]
實施例4
[0110][0111]
按如上方法制備式a化合物，其中p為苯甲酰基。具體步驟為：
[0112]
1)化合物15在硫氰酸銨和苯甲酰氯的存在下反應，后處理得到化合物15-1；
[0113]
2)化合物15-1在以氫氧化鈉為堿、甲醇作為溶劑的情況下脫除苯甲酰基，后處理得到化合物15-2；
[0114]
3)化合物15-2在氯苯的溶劑體系內加熱脫除氨氣，生成目標產物式a化合物。
技術特征：
1.一種制備化合物15的方法，所述方法包括：化合物12在溶劑和氰基化試劑的存在下反應生成化合物15，2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶劑為極性有機溶劑，所述極性有機溶劑優選為腈類、亞砜類、鏈狀酰胺類或環狀酰胺類中任意一種或多種的組合，更優選為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈或n-甲基吡咯烷酮中任意一種或多種的組合；所述氰基化試劑選自kcn、nacn、cucn、zn(cn)2、ni(cn)2、k4[fe(cn)6]或k3[fe(cn)6]中任意一種。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述溶劑為n,n-二甲基甲酰胺，所述氰基化試劑為cucn。4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于：所述方法包括：將所述化合物12滴加到所述溶劑和所述氰基化試劑的體系中，滴加結束后升溫反應；優選地，滴加過程中控制體系溫度；更優選地，所述體系溫度為10-50℃，進一步優選20-30℃。5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述氰基化試劑的摩爾量為所述化合物12的1.0-1.5倍，優選1.1、1.2、1.3或1.4倍，更優選1.1倍；優選地，所述反應的溫度為110-140℃，進一步優選120-130℃。6.根據權利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述方法還包括后處理的步驟，所述后處理的步驟包括：向反應體系中加入有機相溶劑和水相溶劑，萃取，洗滌，濃縮有機相，即得；優選地，所述有機相溶劑為氯代烴，優選二氯甲烷；所述水相溶劑為水；優選地，所述后處理的步驟包括：向反應體系中加入有機相溶劑和水相溶劑，萃取，洗滌，濃縮有機相，打漿，即得；優選地，所述有機相溶劑為氯代烴，優選二氯甲烷；所述水相溶劑為氨水；所述打漿采用烷烴來完成，優選正庚烷。7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物12的制備方法包括：化合物11在有機溶劑和溴化試劑的存在下反應生成化合物12，優選地，所述有機溶劑為鏈狀或環狀酰胺類中任意一種或多種的組合，優選n,n-二甲
基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一種或兩種的組合；優選地，所述溴化試劑為nbs、dbh、dbba、nbp或tbca；更優選地，所述有機溶劑為n,n-二甲基甲酰胺，所述溴化試劑為nbs；優選地，所述方法包括：將所述溴化試劑或者所述溴化試劑和所述有機溶劑的體系滴加到所述化合物11和所述有機溶劑的體系中，滴加結束后升溫反應；優選地，滴加過程中控制體系溫度；更優選地，所述體系溫度為-5～5℃，進一步優選0℃。8.根據權利要求1-7所述的方法，其特征在于：所述方法的具體步驟為：向反應瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺、化合物11，攪拌溶解，冰浴條件下滴加nbs的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加結束后自然升溫至室溫反應；反應結束后滴加亞硫酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，收集有機相，減壓濃縮，得化合物12；向反應瓶中加入cucn、n,n-二甲基甲酰胺，攪拌，將上述步驟所得的化合物12滴加到反應瓶中，控制滴加時間和溫度，滴加結束后升溫反應；反應結束后降溫至室溫，加入氨水和二氯甲烷，攪拌，萃取，收集二氯甲烷層，飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，收集有機層，濃縮，得粗品，粗品采用正庚烷打漿得化合物15。9.一種制備式a所示異硫氰酸芳基酯化合物的方法，包括如下步驟：其中，p為氨基保護基；1)化合物15在硫氰酸鹽和氨基保護劑的存在下生成化合物15-1；優選地，所述化合物15由根據權利要求1-8中任一項所述的方法制備而成；2)化合物15-1脫除氨基保護基，生成化合物15-2；3)化合物15-2脫除氨氣，生成式a化合物；優選地，所述硫氰酸鹽為硫氰酸銨、硫氰酸鈉、硫氰酸鉀、硫氰酸鎂或硫氰酸錳中的任意一種，更優選硫氰酸銨；優選地，所述氨基保護基為烷氧羰基、酰基或烷基中的任意一種；進一步優選地，所述烷氧羰基為芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基或三甲基硅乙氧羰基中任意一種；所述酰基為鄰苯二甲酰基、對甲苯磺酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基中任意一種，更優選苯甲酰基；所述烷基為三苯甲基、2,4-二甲氧基芐基、對甲氧基芐基或芐基中任意一種。10.一種制備式a所示異硫氰酸芳基酯化合物的方法，所述方法包括：化合物12在溶劑和氰基化試劑的存在下反應生成化合物15，化合物15通過根據權利要求9所述的方法生成式a所示化合物，
優選地，所述化合物15由根據權利要求1-8中任一項所述的方法制備而成。11.化合物15在制備具有式i或式ii所示結構的化合物中的用途，其中，所述化合物15由根據權利要求1-8中任一項所述的方法制備而成：12.一種制備式ii所示化合物的方法，所述方法包括：以化合物15為原料，以二硫化碳為反應試劑，在有機堿和有機溶劑的存在下反應生成式ii所示化合物，優選地，所述化合物15由根據權利要求1-8中任一項所述的方法制備而成；優選地，所述有機堿為三乙胺、吡啶、n,n-二異丙基乙胺、三乙烯二胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯、4-二甲氨基吡啶、n-甲基嗎啉、四甲基乙二胺中的至少一種，更優選三乙烯二胺；優選地，所述有機溶劑為烷基酮類，更優選為丙酮、丁酮或甲基異丁基酮，進一步優選丙酮；優選地，所述二硫化碳的摩爾量為所述化合物15的1-3倍，更優選1.2、1.5或2.0倍，進一步優選1.2倍；優選地，所述有機堿的摩爾量為所述化合物15的0.1-1倍，更優選為0.2-0.8倍，進一步優選0.4-0.5倍。
技術總結
本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種異硫氰酸芳基酯的制備方法。本發明采用芳基溴和氰基化試劑為原料進行氰基化反應，通過一步法得到芳基腈，然后再與非硫光氣試劑反應生成異硫氰酸芳基酯。本發明制備過程中無需乙酰基保護基保護，減少了反應步驟，原子經濟性和反應總收率大大提高；且在反應過程中提出了革除硫光氣制備異硫氰酸芳基酯的技術方案，環境更為友好，適合工業化放大生產。適合工業化放大生產。適合工業化放大生產。
