制備a,β-不飽和酮的方法與流程
制備a，
β-不飽和酮的方法
1.本發明涉及一種通過烯烴氧化制備a，β-不飽和酮(烯酮)的方法。該方法適用于工業過程，并且特別適用于制造香料領域感興趣的a，β-不飽和酮。
2.烯烴到烯酮的烯丙基氧化是一種化學轉化，它提供了一種由容易獲得的化合物或可再生資源得到高價值產品的直接方式。
3.因此，烯烴到烯酮的烯丙基氧化已廣泛用于制備農業、藥物和調味產品。已經使用了多種方法(weidmann，v.and 15maison，w.in
″
allylic oxidations of olefins to enones
″
，synthesis 2013，452201-2221中進行了綜述)。
4.其中，烯烴到烯酮的烯丙基氧化最常用的方法包括使用化學計量量的鉻(vi)試劑，例如氧化鉻(vi)、鉻酸叔丁酯、鉻酸鈉、和含鉻(vi)絡合物(例如，與吡啶、吡唑或苯并三唑)。
5.然而，由于需要苛刻的反應條件，在合適的時間范圍內實現可接受的轉化率以及由于難以從粗反應產物中去除鉻(vi)試劑，這種方法很復雜。
6.此外，由于所涉及的鉻(vi)試劑的量和限制含鉻化學廢物的環境法規，該方法并不特別適用于工業過程。
7.因此，工業化學家已經尋烯烴到烯酮的烯丙基氧化的替代方法。這些方法依賴于使用催化量的鉻(vi)鹽和/或其他金屬鹽以及化學計量量的氧化劑，例如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉、過硫酸氫鉀。
8.然而，催化方法相對于化學計量方法往往不會提供顯著改進。通常仍然需求苛刻的反應條件，因為從粗反應產物中去除鉻(vi)鹽和/或其他金屬鹽很困難。
9.此外，催化方法不適合工業過程，因為所使用的催化劑的量往往很高，并且對遵守限制含鉻或其他含金屬化學廢品的環境法規提出了挑戰。
10.已知nhpi催化了烷烴在相對溫和的條件下氧化成多種含氧化合物，包括醇、酮和羧酸的反應。
11.nhpi催化的烷烴氧化通常需要在大氣壓下的氧氣和一種或多種金屬助催化劑，通常是鈷(ii)鹽的存在下加熱至高于70℃的溫度。
12.氧化通過自由基鏈式反應進行，nhpi作為自由基促進劑。自由基引發劑通過從nhpi中奪取氫產生鄰苯二甲酰亞胺n-氧基(pino)自由基。在傳播階段，pino自由基從c-h鍵中提取一個氫原子，形成烷基自由基r
·
。烷基自由基被氧捕獲，產生烷基過氧自由基roo-，其從nhpi中提取氫原子以形成烷基過氧化氫rooh。
13.當鈷(ii)鹽存在時，引發劑被認為是co(iii)oo
·
自由基。在傳播階段形成的烷基過氧化氫rooh被分解為烷氧基ro
·
，其從nhpi中提取氫原子以形成烷基醇roh。
14.該方法已適用于伯和仲烷基苯氧化為酚、醛和酮，以及醇氧化為醛和酮，炔烴氧化為炔酮以及烯烴的環氧化(參見，例如，ishii，y.，sakaguchi，s.and iwahama，t.in
″
innovation of hydrocarbon oxidation with molecular oxygen and related reactions in advances in synthetic catalysis，2001，343，393-427)。
15.nhpi的有氧氧化(使用空氣或氧氣)提供了一種將烯烴烯丙基氧化為烯酮的替代
的不飽和烴(在本文中也稱為“烯烴”)氧化為a，β-不飽和酮。
[0029]“標準條件”是指反應可以在沒有加熱(或冷卻)，即在環境條件下(“室溫”)進行，并且不施加增加的壓力。
[0030]
提及“具有與碳碳雙鍵相鄰的-ch
2-的不飽和烴”是指僅包含碳的分子并且具有包含一個或多個＞c＝c-ch
2-的化學結構，并且該材料在本文中也稱為“烯烴”。
[0031]
盡管該方法可能適用于任何不飽和烴(包括烷基苯，甚至具有必要的＞c＝c-ch
2-和碳以外原子的分子)，在最實際的實施方案中，具有與碳-碳雙鍵相鄰的-ch
2-不飽和烴是具有4-30個碳原子的烯烴。
[0032]
該方法特別適用于制造簡單地包含a，β-不飽和酮的芳香化合物，尤其是當烯烴可商購或容易制備或分離時。
[0033]
因此，烯烴可包含5至20個碳原子，例如8至20個碳原子。烯烴可以在苯環或在烷基中的-ch
2-上被例如c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c5或c6環烷基、c5或c6環烯基或c6或c
10
芳基取代。
[0034]
在某些實施方案中，烯烴是具有4到20個碳原子的直鏈或支鏈烯烴并且具有式：
[0035][0036]
其中
[0037]
r、r1和r2獨立地為氫、c
1-c5直鏈或支鏈烷基、c
1-c5直鏈或支鏈烯基或c6或c
10
芳基；和
[0038]
r3是c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基。
[0039]
在一個這樣的實施方案中，r和r3各自是c6或c
10
芳基，并且r1和r2各自為氫。
[0040]
因此，在其他實施方案中，烯烴包含5-或6-元不飽和羧酸環并且具有式：
[0041][0042]
其中
[0043]
r與r3相連，r1和r2各自獨立地為氫，c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基和
[0044]
不飽和碳環任選地被一種或多種橋連-ch
2-基團、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代或與另一個5-或6-元飽和碳環稠合，該碳環任選地被一個或多個c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代；或
[0045]
r與r3相連，r1與r2相連形成一個5或6元飽和碳環，其與5或6元不飽和碳環稠合；和
[0046]
碳環中的一個或兩個任選地被一個或多個橋連-ch
2-基團、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基取代或與另一個5-或6-元飽和碳環稠合，該碳環任選地被c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基中的一個或多個取代。
[0047]
在這些實施方案中，烯烴可以是半萜類化合物(hemiterpenoid)、單萜類化合物(monoterpenoid)或倍半萜類化合物(sesquiterpenoid)。
[0048]
烯烴尤其可以包括以下任何環烯烴：
[0049][0050]
在本發明特別優選的實施方案中，烯烴是瓦倫烯。
[0051]
在實施方案中，該方法包括使空氣(而不是氧氣)通過溶液。
[0052]
盡管可以通過在12小時內讓空氣通過溶液得到烯烴到烯酮的合理轉化，良好的轉換可能需要更長的時間。
[0053]
因此，在某些實施方案中，該方法的持續時間可以在12小時和36小時之間，特別是在20小時和30小時之間，例如，24小時。
[0054]
如本文所述，用于本發明方法的烯烴溶液中的催化劑由nhpi和四水合二乙酸鈷組成。因此，nhpi和四水合二乙酸鈷兩者都存在于溶液中，nhpi作為主要催化劑而四水合二乙酸鈷作為助催化劑，并且基本上不存在其他催化劑(或助催化劑)。
[0055]
有利地，該方法可以使用用量小于或等于烯烴的15％摩爾當量的nhpi催化劑。優選地，本發明方法中使用的nhpi的量為12％摩爾當量或更少，更優選10％摩爾當量或更少。
[0056]
在本發明的方法中，四水合乙酸鈷(ii)與nhpi催化劑的摩爾比有利地在1∶4和1∶6之間，例如約1∶5。
[0057]
本發明中空氣或氧氣通過的烯烴溶液可以通過以任何方便的方式將烯烴溶解在溶劑中獲得。然而，雖然烯丙基氧化可以在多種溶劑中進行，但烯烴向烯酮的轉化似乎在某種程度上取決于溶劑的選擇。例如，當溶劑為甲苯、四氫呋喃、二惡烷或二氯甲烷中的一種或多種時，不會發生有氧氧化。技術人員會知道更合適的溶劑，但應該注意的是，當溶劑是一種丙酮、環己酮、叔丁醇、乙酸乙酯和二乙醚中的一種或多種時，不飽和烴的轉化率可能很低(在20％到30％之間)和/或產生一些醇類(約5摩爾％)。
[0058]
此外，雖然極性溶劑、二甲基甲酰胺和乙腈提供了良好的轉化率(接近70％)，但它們的使用仍可能導致產生醇類(高達5摩爾％)，并且由于它們在水中部分溶解，還導致難以通過標準后處理程序分離a，β-不飽和酮。
[0059]
因此，優選地，本發明的方法采用甲基丙基酮(mpk)、甲基異丙基酮(mipk)、甲基丁基酮(mbk)和甲基異丁基酮(mibk)中的一種或多種作為溶劑。
[0060]
在一個優選的實施方案中，該方法使用甲基異丁基酮(mibk)作為溶劑。
[0061]
該方法可以使用0.75至9.0升/千克烯烴，優選1至7.5升/千克，更優選1至6升/千克的溶劑。
[0062]
當甲基異丁基酮(mibk)用作溶劑時，每千克烯烴的溶劑量尤其可以在3.0-6.0升/千克之間。
[0063]
該方法可以提供大于或等于65％，例如大于或等于70％的烯烴到a，β-不飽和酮的轉化率。烯烴的轉化率例如可以通過氣相譜法監測，當獲得所需的轉化率時，氧化猝滅。
或者，可在預定時間段例如24小時后淬滅氧化。
[0064]
該方法可以提供對a，β-不飽和酮(與醇相比)具有高度選擇性的烯烴的烯丙基氧化。換言之，獲得的a，β-不飽和酮基本上不含相應的醇?！盎旧喜缓毕鄳拇际侵府a生小于1重量％(％w/w)。在本發明的優選實施方案中，產生醇的量小于0.5％w/w，最優選基本上不產生醇，即使用常規測試程序不能檢測到醇。
[0065]
該方法還可以提供具有95％至100％區域選擇性的烯丙基氧化。換言之，當不飽和烴包含兩個或更多個與碳-碳雙鍵相鄰的-ch2-時，該方法基本上提供一種a，β-不飽和酮。
[0066]
該方法不需要任何特殊措施來處理反應混合物。它也不需要us 2004/0014985 a1中提到的nhpi衍生物——盡管設想這些衍生物可以用來代替nhpi。
[0067]
因此，在實施方案中，該方法進一步包括用水淬滅氧化，將a，β-不飽和酮萃取到有機溶劑中，并用5wt/wt％的氫氧化鈉水溶液洗滌萃取物。
[0068]
如上所述，該方法特別適用于制造包含a，β-不飽和酮的香料化合物。
[0069]
該方法以良好的收率(70％或更多)和100％區域選擇性提供至少以下香料化合物：
[0070][0071]
在一個優選的實施方案中，產生的香料化合物是諾卡酮。
[0072]
在本發明的一個實施方案中，該方法適用于以工業規模制造a，β-不飽和酮?！肮I規?！笔侵竌，β-不飽和酮的生產量足夠用于工業用途，即生產足夠大的量以使該工藝在商業上可行并有效地滿足對產品成本的需求。
[0073]
因此，在第二方面，本發明提供了根據第一方面的方法制造a，β-不飽和酮的工業方法?！肮I方法”是指該方法以商業上可行的規模進行，具有可接受水平的安全性和成本考慮，并且可以以如上所述的規模生產產品。
[0074]
這方面的實施例將從與本發明的第一方面有關的前述描述中顯而易見。
[0075]
在第三方面，本發明提供了一種用于根據第一方面的方法制造a，β-不飽和酮的工業設備。應當理解，工業裝置是適于以如本文所定義的工業規模生產最終產品或多種產品的裝置。
[0076]
當考慮本發明的第一方面時，適用于工業裝置的設備對于本領域技術人員將是顯而易見的。
[0077]
現在將參考以下非限制性實施例和附圖更詳細地描述本發明，其中：
[0078]
圖1是說明烯烴烯丙基氧化成a，β-不飽和酮的化學轉化的示意圖；和
[0079]
圖2是說明根據本發明的一個實施方案將烯烴有氧氧化成a，β-不飽和酮的示意圖。
[0080]
參考圖1，顯示了具有與碳-碳雙鍵相鄰的-ch2-的烯烴烯丙基氧化為a，β-不飽和
酮(r3是烷基或芳基)?？梢钥闯?，烯丙基氧化包括烯烴的化學轉化，提供與碳-碳雙鍵相鄰的-ch
2-的兩個氫原子被碳-氧雙鍵取代。
[0081]
烯丙基氧化顯示為由烯烴溶液在至少十小時以上的有氧氧化引起，該氧化使用空氣和包含nhpi和四水合乙酸鈷(ii)混合物的催化劑，無需加熱，即在室溫和大氣壓下(即，在標準溫度和壓力(stp)下)。
[0082]
參考圖2，類似的有氧氧化被應用于從瓦倫烯合成香料化合物諾卡酮(一種從瓦倫西亞橙子廉價獲得的倍半萜)。
[0083]
諾卡酮的合成通過在室溫和常壓下(即，在標準溫度和壓力(stp)下)烯烴的甲基異丁基酮(mibk)溶液24小時的有氧氧化實現，該氧化使用空氣和包含nhpi和四水合乙酸鈷(ii)混合物的催化劑。
[0084]
以下實施例中描述了實驗室規模和中試規模的合成。在每種情況下，諾卡酮的生產(以及不存在nootkatol)通過1h和
13
c nmr光譜法確認，參考諾卡酮的nmr光譜。
[0085]
實施例1-實驗室規模
[0086]
在室溫下24小時內，將流速足以產生微泡的空氣流引入250ml圓底燒瓶中攪拌的n-羥基鄰苯二甲酰亞胺(1.76g，0.01mol，0.1eq)、co(oac)2(0.58g，0.002mol，0.025eq)和(+)瓦倫烯(20g，0.1mol，1eq)的甲基異丁基酮(mibk，120ml，f＝6)溶液中。
[0087]
通過對溶液的等分試樣進行氣相譜監測反應以評估(+)-瓦倫烯到(+)-諾卡酮的轉化率，并且當轉化率達到70％時淬滅反應。除去空氣流后，將反應混合物用50ml蒸餾水洗滌兩次，然后用50ml 5％的氫氧化鈉水溶液洗滌一次。通過1h和
13
c nmr光譜法證實了諾卡酮的存在，沒有檢測到nootkatol。
[0088]
實施例2-中試規模
[0089]
在室溫下24小時內，將空氣流以足以產生微泡的流速引入10升反應器中攪拌的n-羥基鄰苯二甲酰亞胺(87.81g，0.489mol，0.1eq)、co(oac)2(29.5g，0.108mol，0.022eq.)和(+)瓦倫烯(1000g，4.89mol，1eq)的甲基異丁基酮(mlbk，3000ml，f＝3)溶液中。
[0090]
通過對溶液的等分試樣進行氣相譜監測反應以評估(+)-瓦倫烯到(+)-諾卡酮的轉化率，并且當轉化率達到70％時淬滅反應。除去空氣流后，將反應混合物用1000ml蒸餾水洗滌兩次，然后用750ml 5％的氫氧化鈉水溶液洗滌一次。
[0091]
通過真空蒸餾除去mlbk溶劑后，精餾得到694g(65％)諾卡酮。(+)-諾卡酮的純度為95％，經測定不含(+)-nootkatol。
[0092]
因此，可以看出，本發明提供了一種將烯烴有氧氧化成a，β-不飽和酮的方法，該方法適用于工業規模。該方法不需要氧氣或加熱，并且在大氣壓下進行，因此與上述方法相比，降低了爆炸的風險并減少了能源消耗。
[0093]
與上述方法相比，該方法使用更少的催化劑(在種類和數量上)并且可以使用更少的溶劑。它可將烯烴高轉化為a，β-不飽和酮，并且具有高度選擇性和高度區域選擇性。
[0094]
低催化劑、低溶劑、最小的能源消耗和高轉化率，選擇性和區域選擇性意味著該方法非常適合作為綠(環境友好)工業工藝用于制造包含a，β-不飽和酮的香料化合物。
技術特征：
1.一種制造a，β-不飽和酮的方法，該方法包括通過在標準溫度和壓力下在至少12小時的時間段內使空氣或氧氣通過含有催化劑-其由n-羥基鄰苯二甲酰亞胺(nhpi)和四水合二乙酸鈷組成-的溶液，使具有與碳-碳雙鍵相鄰的-ch2-的不飽和烴(“烯烴”)氧化為a，β-不飽和酮。2.根據權利要求1所述的方法，包括在標準溫度和壓力下在至少12小時的時間段內，例如20至30小時內，使空氣通過溶液。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中烯烴具有4-30個碳原子，例如5至20個碳原子或10至15個碳原子。4.根據任意前述權利要求所述的方法，其中烯烴是具有4到20個碳原子的直鏈或支鏈烯烴并且具有式：其中r、r1和r2獨立地為氫、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基；和r3是c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基。5.根據權利要求1至3所述的方法，其中烯烴包含5-或6-元不飽和羧酸環并且具有式：其中r與r3相連，r1和r2各自獨立地為氫，c
1-c5烷基、c
1-c5烯基或c6或c
10
芳基和不飽和碳環任選地被一種或多種橋連-ch
2-基團、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代或與另一個5-或6-元飽和碳環稠合，該碳環任選地被一個或多個c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基取代；或r與r3相連，r1與r2相連形成一個5或6元飽和碳環，其與5或6元不飽和碳環稠合；和碳環中的一個或兩個任選地被橋連-ch
2-基團、c
1-c5烷基、c
1-c5烯基取代或與另一個5-或6-元飽和碳環稠合，該碳環任選地被c
1-c5烷基、c
1-c5烯基、c6或c
10
芳基中的一個或多個取代。6.根據任意前述權利要求所述的方法，其中烯烴是半萜類化合物、單萜類化合物或倍半萜類化合物。7.根據任意前述權利要求所述的方法，其中烯烴選自組包括
8.根據任意前述權利要求所述的方法，其中烯烴是瓦倫烯。9.根據任意前述權利要求所述的方法，其中溶劑包括甲基丙基酮(mpk)、甲基異丙基酮(mipk)、甲基丁基酮(mbk)和甲基異丁基酮(mibk)中的一種或多種，優選其中溶劑包括甲基異丁基酮。10.根據任意前述權利要求所述的方法，其中nhpi的用量小于烯烴的15％摩爾當量，優選地，12％摩爾當量或更少，更優選10％摩爾當量或更少。11.根據任意前述權利要求所述的方法，其中四水合乙酸鈷與nhpi催化劑的摩爾比在1∶4和1∶6之間，優選約1∶5。12.根據任意前述權利要求所述的方法，其中溶劑量為0.75至9.0升/千克烯烴，優選1至7.5升/千克，更優選1至6升/千克的溶劑。13.根據任意前述權利要求所述的方法，提供大于或等于70％的轉化率。14.根據任意前述權利要求所述的方法，提供基本上不含相應醇的a，β-不飽和酮。15.根據任意前述權利要求所述的方法，具有大于95％的區域選擇性。16.根據任意前述權利要求所述的方法，進一步包括用水淬滅氧化，將a，β-不飽和酮萃取到有機溶劑中，并用5wt/wt％的氫氧化鈉水溶液洗滌萃取物。17.根據任意前述權利要求所述的方法，其中a，β-不飽和酮是香料化合物。18.根據權利要求17所述的方法，其中a，β-不飽和酮是諾卡酮。19.根據任意前述權利要求所述的方法，適用于以工業規模制造a，β-不飽和酮。20.用于根據權利要求1至18所述的方法制造a，β-不飽和酮的工業設備。
技術總結
一種制備a，β-不飽和酮的方法，該方法包括通過在標準溫度和壓力下在至少12小時的時間段內使空氣或氧氣通過含有催化劑-其由-羥基鄰苯二甲酰亞胺(HPI)和四水合二乙酸鈷組成-的溶液，使具有與碳-碳雙鍵相鄰的-CH2-的不飽和烴氧化為a，β-不飽和酮。不飽和酮。
