一種非那雄胺片劑及其制備方法與流程
1.本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非那雄胺片及其制備方法。
背景技術(shù)：
2.隨著人類社會的進步，人口老齡化日趨嚴重，良性前列腺增生癥(bph)發(fā)病率在逐年升高，中國患者接近一億人。由于前列腺增生使尿道狹窄，引起排尿障礙，bph是老年男性尿急、尿頻和排尿困難的主要原因。這些癥狀嚴重影響患者的生活質(zhì)量，不及時會導(dǎo)致許多嚴重并發(fā)癥(例如結(jié)石、腎功能不全、急性尿潴留等)，甚至?xí)＜盎颊叩纳Ｄ壳埃琤ph大多采用外科手術(shù)，雖然效果較好，但副作用較多(如患者可能會發(fā)生性功能障礙、尿失禁等)，復(fù)發(fā)率較高，且對老年病人有一定的風險。因此，非手術(shù)療法已逐漸引起人們的重視。
3.非那雄胺是一種4-氮雜甾體化合物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004][0005]
非那雄胺的分子式為c
23h36
n2o2,分子量為327.55，化學(xué)名稱17β-(n-叔丁基氨基甲酰)-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。非那雄胺是常規(guī)的用于前列腺增生的西藥制劑，是睪酮代謝成為更強的二氫睪酮(dht)過程中的細胞內(nèi)酶-ii型5α-還原酶的特異性抑制劑，而良性前列腺增生或稱作前列腺肥大取決于前列腺內(nèi)睪酮向二氫睪丸酮的轉(zhuǎn)化，所以本藥能很有效地減少血液和前列腺內(nèi)的二氫睪丸酮。非那雄胺是上市的第一個5α-還原酶的抑制劑，它僅作用于某些特殊器官，無任何內(nèi)源性抗雄激素作用或抑制睪酮的作用，而只影響由dht介導(dǎo)的生物效應(yīng)。此外，非那雄胺對ii型同工酶有選擇作用，小劑量服用非那雄胺可降低二氫睪酮在頭皮中濃度，從而有效逆轉(zhuǎn)禿發(fā)過程，并促使禿發(fā)部位頭發(fā)再生長，用于男性脫發(fā)。
[0006]
非那雄胺最早由merck公司研制，我國于1994年批準進口，其在國內(nèi)上市規(guī)格分別為1mg和5mg，其中1mg規(guī)格商品名為保法止，用于男性脫發(fā)；5mg規(guī)格商品名為保列治，用于良性前列腺肥大。日本處方藥中有萬有制藥的商品名為propecia，規(guī)格為1mg和0.2mg兩種規(guī)格的片劑產(chǎn)品，2005獲批上市，但尚未列入日本橙皮書。
[0007]
非那雄胺屬于低溶解性、高滲透性的bcs ii類化合物，制成口服固體制劑后，其溶出度、生物利用度往往偏低，且目前上市品種規(guī)格僅有1mg、5mg，也無法保證其含量均勻度。對于不同處方或同一處方不同批次的樣品，存在溶出差異大問題。對于水溶性差的藥物，溶出是影響吸收的限速環(huán)節(jié)，因此如何通過制劑技術(shù)提高化合物溶解性，保證產(chǎn)品有效地發(fā)揮其作用是目前首要解決的問題。
[0008]
中國專利cn10716151b公開了一種快速溶出的非那雄胺口服片劑及制備方法，專利將原料藥溶解在含有助溶劑k30的乙醇及表面活性劑溶液中，在與藥用上可接受的輔料
混合進行濕法制粒。在表面活性劑、助溶劑及親水性載體的共同作用下，制成溶出度及含量均勻度較好的制劑。但該專利應(yīng)用了有機溶劑，生產(chǎn)存在安全性的問題，可能導(dǎo)致原料藥晶型轉(zhuǎn)變，患者長期服用會導(dǎo)致毒副作用、影響療效。
[0009]
中國專利cn103860495a將原料藥、表明活性劑以及助流劑混合后進行微粉化，并控制微粉化后物料的粒徑小于5μm。但該專利存在物料微粉化后易聚集抱團，物料更不易混合均勻。藥物微粉化后雖提高了藥物的溶解速度，但藥物溶解度的問題沒有從根本上解決。專利中使用了十二烷基硫酸鈉表面活性劑，對胃腸道有一定的刺激性。
[0010]
中國專利cn104739790a公開了一種前列腺增生的非那雄胺片劑及其制備方法，該片劑是將非那雄胺溶于辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中，加入麥芽糖-環(huán)糊精吸附、過篩，但是該專利制備的非那雄胺片長期穩(wěn)定性不佳。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
[0011]
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過對制劑的處方和工藝進行改進，解決了活性成分溶解度差的問題，提供一種溶出速度較快、有關(guān)物質(zhì)含量低、長期穩(wěn)定性高的非那雄胺片劑。
[0012]
為了實現(xiàn)上述目的，本技術(shù)采用如下技術(shù)方案：
[0013]
本發(fā)明提供了一種非那雄胺片，所述的非那雄胺片由非那雄胺和藥學(xué)上可接受的輔料組成，所述輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、甜味劑、溶劑；
[0014]
進一步的，所述非那雄胺與增溶劑的重量份比為1：0.5-4。
[0015]
進一步的，所述原輔料按重量比計算為，非那雄胺0.5-2.5重量份、填充劑200-300重量份、崩解劑5-10重量份、潤滑劑2-6重量份、增溶劑0.25-15重量份、甜味劑0.5-2.5重量份、不易揮發(fā)的溶劑2-6重量份。
[0016]
其中，所述的增溶劑為環(huán)糊精及其衍生物，包括麥芽糖-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二羥乙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖-環(huán)糊精、麥芽糖-環(huán)糊精、麥芽三糖-環(huán)糊精、羧甲基-環(huán)糊精、磺烷基-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為麥芽糖-環(huán)糊精；所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為微晶纖維素；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或/和滑石粉，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0017]
其中，所述的溶劑為不易揮發(fā)的溶劑，不易揮發(fā)的溶劑具體包括丙三醇、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選為丙三醇。
[0018]
其中，所述的甜味劑為三氯蔗糖或/和阿斯巴甜，優(yōu)選為三氯蔗糖。
[0019]
進一步的，非那雄胺與三氯蔗糖的重量份比為2.5:1。
[0020]
具體的，原輔料組成優(yōu)選為非那雄胺2.5重量份、微晶纖維素220.5重量份、交聯(lián)聚維酮10重量份、硬脂酸鎂3重量份、麥芽糖-環(huán)糊精10重量份、三氯蔗糖1重量份、丙三醇3重量份。
[0021]
本發(fā)明的第二個目的在于提供一種非那雄胺片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟；
[0022]
(1)將增溶劑溶于不易揮發(fā)的溶劑中，加入微粉化的非那雄胺混合，制粒；
[0023]
(2)向步驟(1)中加入填充劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑混合，壓片，即得。
[0024]
具體的，包括如下步驟：
[0025]
(1)將麥芽糖-環(huán)糊精溶于丙三醇中，加入微粉化粒徑＜10μm的非那雄胺混合，制粒；
[0026]
(2)向步驟(1)中先加入三氯蔗糖，混合；再加入微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合，壓片，即得。
[0027]
與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0028]
(1)通過先將一定比例的非那雄胺-環(huán)糊精-丙三醇混合制備的方法，提高了溶出速度，在5min時溶出可達到96％以上；
[0029]
(2)通過優(yōu)化原輔料種類以及比例，使得非那雄胺片劑有關(guān)物質(zhì)降低，長期穩(wěn)定性提高。
具體實施方式
[0030]
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明做進一步的說明，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例，實施例僅用于解釋本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步描述，但本發(fā)明并不為實施例所限制。
[0031]
實施例1：500片
[0032]
非那雄胺2.5g
[0033]
微晶纖維素220.5g
[0034]
交聯(lián)聚維酮10g
[0035]
硬脂酸鎂3g
[0036]
麥芽糖-環(huán)糊精10g
[0037]
三氯蔗糖1g
[0038]
丙三醇3g
[0039]
制備工藝：
[0040]
將增溶劑溶于不易揮發(fā)的溶劑中，加入微粉化的非那雄胺(9μm)，混合，制粒，整粒，與甜味劑混合均勻，再加入填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片，即得。
[0041]
實施例2：500片
[0042]
非那雄胺0.5g
[0043]
預(yù)膠化淀粉300g
[0044]
交聯(lián)羧甲基淀粉鈉5g
[0045]
硬脂酸鎂2g
[0046]
二甲基-β-環(huán)糊精0.25g
[0047]
三氯蔗糖0.5g
[0048]
聚乙二醇脂肪酸甘油酯2g
[0049]
制備工藝：同實施例1。
[0050]
實施例3：500片
[0051]
非那雄胺2.5g
[0052]
乳糖200g
[0053]
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8g
[0054]
滑石粉6g
[0055]
二羥乙基-β-環(huán)糊精15g
[0056]
三氯蔗糖2.5g
[0057]
聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯6g制備工藝：同實施例1。
[0058]
對比實施例1：500片
[0059]
非那雄胺2.5g
[0060]
微晶纖維素220.5g
[0061]
交聯(lián)聚維酮10g
[0062]
硬脂酸鎂3g
[0063]
γ-環(huán)糊精7.5g
[0064]
三氯蔗糖1g
[0065]
丙三醇3g
[0066]
制備工藝：同實施例1。
[0067]
對比實施例2：500片
[0068]
非那雄胺2.5g
[0069]
微晶纖維素220.5g
[0070]
交聯(lián)聚維酮10g
[0071]
硬脂酸鎂3g
[0072]
麥芽糖-環(huán)糊精10g
[0073]
三氯蔗糖3g
[0074]
丙三醇3g
[0075]
制備工藝：同實施例1。
[0076]
對比實施例3：500片
[0077]
非那雄胺2.5g
[0078]
微晶纖維素220.5g
[0079]
交聯(lián)聚維酮10g
[0080]
硬脂酸鎂3g
[0081]
麥芽糖-環(huán)糊精10g
[0082]
三氯蔗糖1g
[0083]
丙三醇3g
[0084]
制備工藝：將非那雄胺溶于不易揮發(fā)的溶劑中，加入增溶劑吸附，過篩，整粒，與填充劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑混合均勻，壓片，即得。
[0085]
對比實施例4：500片
[0086]
非那雄胺2.5g
[0087]
甘露醇220.5g
[0088]
交聯(lián)聚維酮15g
[0089]
硬脂酸鎂1g
[0090]
吐溫10g
[0091]
三氯蔗糖1g
[0092]
丙三醇3g
[0093]
制備工藝：
[0094]
將增溶劑溶于不易揮發(fā)的溶劑中，加入微粉化的非那雄胺(15μm)，混合，制粒，整粒，與甜味劑混合均勻，再加入填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片，即得。
[0095]
驗證實施例
[0096]
1.非那雄胺片的溶出度測定
[0097]
譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水(50：50)為流動相，流速為1.5ml/min，柱溫38℃，檢測波長210nm。
[0098]
取本品，照溶出度測定法(中國藥典2020年版第二部附錄x(第二法)，900ml純化水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分貝于5min、10min、15min、30min時取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取非那雄胺對照片適量(于105℃干燥)，加流動相溶解并定量稀釋成每1ml中約含非那雄胺5.5μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液及對照品溶液各100μl注入液相譜儀，記錄譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。實驗統(tǒng)計結(jié)果見表1、2。
[0099]
表1各實施例非那雄胺片的溶出度測定結(jié)果(％)
[0100][0101]
表2各對比實施例非那雄胺片的溶出度測定結(jié)果(％)
[0102][0103]
2.有關(guān)物質(zhì)照高效液相譜法(通則0512)測定
[0104]
供試品溶液：取本品細粉適量(約相當于非那雄胺25mg)，置25ml量瓶中，加流動相適量，振搖使非那雄胺溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液。對照溶液：精密量取供試品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。限度：供試品溶液的譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(0.5％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0％)，小于對照溶液主峰面積0.1倍的峰忽略不計。(加速穩(wěn)定性條件：溫度40℃，相對濕度：75％
±
5％)
[0105]
表3各實施例非那雄胺片的有關(guān)物質(zhì)試驗結(jié)果
[0106][0107][0108]
以上驗證實施例實驗通過體外溶出度和有關(guān)物質(zhì)含量體現(xiàn)，本發(fā)明所列出的實施例1-3方案溶出快，有關(guān)物質(zhì)含量低，長期穩(wěn)定性高，對比實施例1-4方案的實驗效果均不如本發(fā)明所述方案。
技術(shù)特征：
1.一種非那雄胺片，其特征在于，所述的非那雄胺片由非那雄胺和藥學(xué)上可接受的輔料組成，所述輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、甜味劑、溶劑；所述非那雄胺與增溶劑的重量份比為1：0.5-4。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺片劑，其特征在于，所述原輔料按重量比計算為，非那雄胺0.5-2.5重量份、填充劑200-300重量份、崩解劑5-10重量份、潤滑劑2-6重量份、增溶劑0.25-15重量份、甜味劑0.5-2.5重量份、不易揮發(fā)的溶劑2-6重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的增溶劑為環(huán)糊精及其衍生物，包括二甲基-β-環(huán)糊精、二羥乙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖-環(huán)糊精、麥芽糖-環(huán)糊精、麥芽三糖-環(huán)糊精、羧甲基-環(huán)糊精、磺烷基-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為麥芽糖-環(huán)糊精。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的溶劑為不易揮發(fā)的溶劑，包括丙三醇、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛酸癸酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選為丙三醇。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為微晶纖維素；所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂或/和滑石粉，優(yōu)選為硬脂酸鎂。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非那雄胺片，其特征在于，所述的甜味劑為三氯蔗糖或/和阿斯巴甜，優(yōu)選為三氯蔗糖，非那雄胺與三氯蔗糖的重量份比為2.5:1。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的非那雄胺片，其特征在于，按重量比計算，原輔料組成優(yōu)選為非那雄胺2.5重量份、微晶纖維素220.5重量份、交聯(lián)聚維酮10重量份、硬脂酸鎂3重量份、麥芽糖-環(huán)糊精10重量份、三氯蔗糖1重量份、丙三醇3重量份。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的非那雄胺片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟；(1)將增溶劑溶于不易揮發(fā)的溶劑中，加入微粉化的非那雄胺混合，制粒；(2)向步驟(1)中加入填充劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑混合，壓片，即得。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：(1)將麥芽糖-環(huán)糊精溶于丙三醇中，加入微粉化粒徑＜10μm的非那雄胺混合，制粒；(2)向步驟(1)中先加入三氯蔗糖，混合；再加入微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合，壓片，即得。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種非那雄胺片及其制備方法。本發(fā)明公開的非那雄胺片劑包括非那雄胺、填充劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、甜味劑、溶劑，將微粉化的非那雄胺溶于環(huán)糊精衍生物的溶液中，通過優(yōu)化輔料的種類和比例，解決了非那雄胺溶解性差的問題，提供了一種溶出速度快、有關(guān)物質(zhì)含量低、長期穩(wěn)定性高的非那雄胺片劑。定性高的非那雄胺片劑。
