一種惡唑衍生物及其合成方法
1.本發明涉及一種惡唑衍生物及其合成方法，屬于化合物制備技術領域。
背景技術：
2.公開該背景技術部分的信息旨在增加對本發明總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。
3.惡唑類化合物廣泛存在于天然產物之中，該類化合物表現出優良的生物活性，如抗菌、抗病毒、消炎等。其中，三取代惡唑及惡唑啉作為最具代表性的一類分子，該類化合物的合成大多依賴非環前體或者多組分的參與，然而，苛刻的反應條件、較低的原子經濟性和復雜的起始原料的限制了多取代惡唑及噁唑啉的合成和應用。
4.近年來，過渡金屬催化在惡唑、惡唑啉衍生物的合成中展現出巨大優勢，科研人員應用過渡金屬催化在構建該類核心骨架方面取得了較大的進展。例如，利用鈀催化氧化環化實現惡唑的合成。另一技術通過銠催化通過對肟和重氮酯的環化實現惡唑合成。另一技術通過鈷催化自由基氮heck反應實現亞胺的環化，選擇性實現惡唑和惡唑啉的合成。然而，本發明人發現，上述方法基于過渡金屬催化的惡唑、惡唑啉的合成中大多應用復雜的反應底物、價格昂貴的催化劑，在原子經濟性等方面存在一定的不足。
技術實現要素：
5.本發明提供了一種惡唑衍生物及其合成方法，本發明利用廉價過渡金屬銅作為催化劑，以苯丙氨酸衍生物作為原料選擇性實現惡唑衍生物的合成。此外，本發明的合成方法操作簡單且反應高效，原子經濟性較高。
6.本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：一種惡唑衍生物，其具有如下所示結構：所述r1選自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3、oh基團中的任意一種；或者所述r2選自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3基團中的任意一種；或者所述r3選自me、bn基團中的任意一種。
7.一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法，具體合成路線即反應式如下：
上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑啉衍生物的方法基礎上，包括如下步驟：1）將銅鹽、氧化劑、苯丙氨酸衍生物溶解于溶劑中形成混合液；2）將步驟1）形成混合液在加熱條件下進行反應；3）反應完成之后分離出反應產物。
8.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，溶劑為二氯代烴、丙酮、甲醇、乙腈、二甲亞砜任意一種；優選地，溶劑為二氯代烴。
9.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，銅鹽、氧化劑、苯丙氨酸衍生物的摩爾比為銅鹽：氧化劑：苯丙氨酸=1：10：10~1：100：200。
10.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，銅鹽為醋酸銅、三氟乙酸銅、氯化銅、溴化亞銅中的任意一種。
11.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，氧化劑為銀鹽或/和醋酸鈉，優選為醋酸銀、碳酸銀、氯化銀、磷酸銀中的任意一種。
12.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，苯丙氨酸衍生物為pa-phe-ome、pa-4-f-phe-ome、6-oh-pa-phe-ome、4-no
2-pa-phe
??
ome中任意一種。
13.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，加熱條件如下：旋轉蒸發儀在轉速為112rps，水浴溫度50℃，并在水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮。
14.上述銅催化苯丙氨酸衍生物合成所述惡唑衍生物的方法基礎上，分離出反應產物的方法如下：反應完成之后通過柱層析進行產物分離，并以石油醚-乙酸乙酯為淋洗劑作梯度洗脫得到最終產物即惡唑啉衍生物。
15.本發明的優點在于：（1）本發明通過廉價過渡金屬銅作為催化劑，利用苯丙氨酸作為反應原料，高效實現了惡唑或惡唑啉的選擇性合成。同時，對其引入不同基團，成功實現三取代的惡唑或噁唑啉化合物。
16.（2）本發明利用苯丙氨酸衍生物作為反應底物，不僅操作簡單，反應高效，具有較高的原子經濟性。另一方面，當應用6-羥基吡啶-2-甲酸作為保護基團時，能夠選擇性高效實現噁唑啉衍生物的制備，這是因為：6-oh-吡啶-2-甲酸作為保護基團時，吡啶中n-h與酰胺鍵的氧會形成氫鍵；氫鍵的形成促使二價銅進一步氧化為三價態銅中間體，隨后，經過氧化還原之后直接生成噁唑衍生物；當吡啶上連有其他取代基時，反應中間體經歷還原脫氫有利于雙鍵生成，更有利于惡唑衍生物的生成。
附圖說明
17.構成本發明的一部分的說明書附圖用來提供對本發明的進一步理解，本發明的示
意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中：圖1為本發明第一實施例合成的惡唑化合物的核磁共振圖譜。
18.圖2為本發明第二實施例合成的惡唑化合物的核磁共振圖譜。
19.圖3為本發明第三實施例合成的惡唑啉化合物的核磁共振圖譜。
20.圖4為本發明第四實施例合成的惡唑啉化合物的核磁共振圖譜。
具體實施方式
21.下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。
22.除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。本發明所使用的試劑或原料均可通過常規途徑購買獲得，如無特殊說明，本發明所使用的試劑或原料均按照本領域常規方式使用或者按照產品說明書使用。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。本發明中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。現根據說明書附圖和具體實施方式對本發明進一步說明。
23.下列各個實施例中，反應方程式如下：實施例一一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將pa-phe-ome（0.5 mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸銅（0.1mmol），碳酸銀（1.0 mmol），醋酸鈉（1.0 mmol）加入35ml的耐壓管中，120℃油浴加熱反應12h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為112rps，水浴溫度50℃，水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，得到式a所示的惡唑化合物，產率為76%。
24.對本實施例構建的惡唑化合物進行核磁共振檢測，檢測結果為：其中δ表示氫原子的化學位移，1h，2h，3h為化合物中氫原子個數。
25.圖1是本實施例制備的惡唑化合物(1hnmr，500m，溶劑cdcl3即)核磁共振譜圖。
26.可以看出，本實施例通過醋酸銅作為催化劑，吡啶-2-甲酸作為保護基團時，高效的實現三取代惡唑衍生物的構建。
27.實施例二一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將pa-4-f-phe-ome（0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸銅（0.1mmol），碳酸銀（1.0 mmol），醋酸鈉（1.0 mmol）加入35ml的耐壓管中，120℃油浴加熱反應15h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為112rps，水浴溫度50℃，水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，石油醚沸點b.p為60-90℃，得到式b所示的惡唑化合物，產率為73%。
28.對本實施例構建的惡唑化合物進行核磁共振檢測，檢測結果為：其中δ表示氫原子的化學位移，1h，2h，3h為化合物中氫原子個數。
29.圖2是本實施例制備的惡唑化合物(1hnmr，500m，溶劑cdcl3即為)核磁共振譜圖。
30.可以看出，本實施例通過醋酸銅作為催化劑，吡啶-2-甲酸作為保護基團時，高效的實現三取代惡唑衍生物的構建。
31.實施例三一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑啉衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將6-oh-pa-phe-ome 0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸銅（0.1 mmol），碳酸銀（1.0mmol），醋酸鈉（1.0mmol）加入15 ml的耐壓管中，120℃油浴加熱反應15h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為112rps，水浴溫度50℃，水
泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，得到式a所示的惡唑啉化合物，產率為75%。
32.對本實施例構建的噁唑啉化合物進行核磁共振檢測，檢測結果為：其中δ表示氫原子的化學位移，1h，2h，3h為化合物中氫原子個數。
33.圖3是本實施例制備的惡唑啉化合物(1hnmr，500m，溶劑cdcl3即為)核磁共振譜圖。
34.可以看出，本實施例通過醋酸銅作為催化劑，6-羥基-吡啶-2-甲酸作為保護基團時，高效的實現三取代惡唑啉衍生物的構建。
35.實施例四一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑啉衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將4-no
2-pa-phe
??
ome （0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），醋酸銅（0.1mmol），碳酸銀（1.0 mmol），醋酸鈉（1.0 mmol）加入35ml的耐壓管中，120℃油浴加熱反應12h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為112rps，水浴溫度50℃，水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，得到式a所示的惡唑啉化合物，產率為70%。
36.對本實施例構建的噁唑啉化合物進行核磁共振檢測，檢測結果為：其中δ表示氫原子的化學位移，1h，2h，3h為化合物中氫原子個數。
37.圖4是本實施例制備的噁唑啉化合物(1hnmr，500m，溶劑cdc
l3
為)核磁共振譜圖。
38.可以看出，本實施例通過醋酸銅作為催化劑，6-羥基-吡啶-2-甲酸作為保護基團時，高效的實現三取代惡唑衍生物的構建。
39.實施例五一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將pa-phe-ome（0.5mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），氯化亞銅（0.1mmol），醋酸銀（0.5 mmol）加入35ml的耐壓管中，150℃油浴加熱反應12h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為120rps，水浴溫度45℃，水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，得到三取代惡唑化合物，產率為65%。
40.實施例六一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將pa-phe-ome（10 mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），溴化亞銅（0.1mmol），氯化銀（5.0 mmol）加入35ml的耐壓管中，60℃油浴加熱反應24h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為120rps，水浴溫度45℃，水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，得到惡唑化合物，產率為58%。
41.實施例七一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑啉衍生物的方法，包括如下步驟：（1）將pa-phe-ome（5 mmol），1,2-二氯乙烷（5.0 ml），三氟乙酸銅（0.1mmol），磷酸銀（2.5 mmol）加入35ml的耐壓管中，90℃油浴加熱反應18h；（2）反應完成后，將反應混合物用旋轉蒸發儀在轉速為120rps，水浴溫度45℃，水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮；（3）隨后用硅膠柱層析分離產物，石油醚（b.p. 60-90℃）-乙酸乙酯為淋洗劑進行梯度洗脫，得到式a所示的惡唑化合物，產率為67%。
42.對本發明銅催化苯丙氨酸衍生物合成惡唑啉衍生物的抑菌活性的測定如下：1）培養液的配制rpmi1640培養液：稱取rpmi1164010. 5g， 碳酸鈉1.0g， mops34稱取3g，加入500ml三次蒸餾水使其溶解，25℃下，用1m的氫氧化鈉調節ph至7.0，定容至1000ml，消毒后放置4℃冰箱進行保存。
43.2）yepd培養液的配置用天平稱取酵母浸膏5g，蛋白胨10g，葡萄糖10g，加入500ml三次蒸餾水使其溶解，
然后向溶液中加入濃度為2mg/ml的氯霉素水溶液50ml，最后用三次蒸餾水定容至1000ml，對其進行高溫滅菌置于4℃冰箱保存。
44.3）沙堡葡萄糖瓊脂培養基（sda）的配置將5g蛋白胨，20g葡萄糖，9g瓊脂用500ml三次蒸餾水進行溶解，然后加入濃度為2mg/ml的氯霉素水溶液30ml，將溶液ph調節至7.0，定容至1000ml，該溶液高壓滅菌后保存。
45.4）菌液的配置將4℃保存的sda培養基上面挑取枯草桿菌、大腸桿菌、熒光假單胞菌和金黃葡萄球菌，接種到1ml yepd培養液中，35℃孵育活化16h，使真菌處于指數生長期后期，取該菌至1ml的yepd培養液中，按照上述方法繼續活化，16h之后，用血細胞計數板計數，用rpmi1164培養液將細菌調節濃度至1
×
103～5
×
103cfu/ml。
46.5）藥液配制 將實施例一到實施例四制得的惡唑衍生物分別用dmso 配成1mg/ml 溶液，-20℃保存，實驗前，將藥液取出置35℃溫箱融化備用，測試時按四倍稀釋法配成濃度梯度，配成最終測試濃度為50、12.5、3.125、0.781、0.195、0.049μg/ml。
47.6)mic 值判定用酶標儀于570nm 下測定od 值，按如下公式計算抑制率：抑制率＝ [1-( 測試樣品od值
??
空白od值)/( 陰性對照od值-空白od 值)]
×
100以抑制率不低于50％的最低濃度作為被測樣品的mic50( 最低抑制濃度)，當藥物的mic 值超過測定濃度范圍時，按以下方法進行統計：mic 值高于最高濃度50μg/ml 時，計為“＞ 50μg/ml”；mic 值為最低濃度或在最低濃度以下時，不作區別，均計為“≤ 0.0049μg/ml”。上述實驗均平行操作3次，取平均值作為該化合物的最終mic。本工作采用采用mic 法對目標化合物對枯草桿菌(b.subtilis)、金黃葡萄球菌(s.aureus)、大腸桿(e.coli)、熒光假單胞菌(p.fluorescens) 的體外抗菌活性。得到惡唑啉衍生物的抗菌活性如表1。
[0048]
表1 惡唑啉衍生物的抗菌活性(mic，mg/ml)
化合物枯草桿菌(b.subtilis)金黃葡萄球菌(s.aureus)熒光假單胞菌(p.fluorescens)大腸桿菌(e.coli)實施例一7.1610.37128.55實施例二8.2010.1110.456.33實施例三6.2012.458.305.33實施例四10.5912.585.266.52卡那霉素b0.351.583.153.16青霉素g1.621.696.525.98
從上表可以看出，實施例一至實施例四對枯草桿菌(b.subtilis)、金黃葡萄球菌(s.aureus)、大腸桿菌(e.coli)、熒光假單胞菌(p.fluorescens) 均具有體外抗菌活性，其中實施例一、實例二、實例三的衍生物均對大腸桿菌(e.coli)有較好的抑菌效果；實施例四的衍生物對熒光假單胞菌(p.fluorescens)具有較好的抑制效果。
[0049]
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，盡管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對于本領域的技術人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
技術特征：
1.一種惡唑衍生物，其特征在于，其具有如下所示結構：所述r1選自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3、oh基團中的任意一種；或者所述r2選自h、f、cl、br、tbu、cn、ph、me、no2、cf3基團中的任意一種；或者所述r3選自me、bn基團中的任意一種。2.一種銅催化苯丙氨酸衍生物合成權利要求1所述惡唑衍生物的方法，其特征在于：具體合成反應式如下：。3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：1）將銅鹽、氧化劑、苯丙氨酸衍生物溶解于溶劑中形成混合液；2）將步驟1）形成混合液在加熱條件下進行反應；3）反應完成之后分離出反應產物。4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：溶劑為二氯代烴、丙酮、甲醇、乙腈、二甲亞砜任意一種；優選地，溶劑為二氯代烴。5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：銅鹽、氧化劑、苯丙氨酸衍生物的摩爾比為銅鹽：氧化劑：苯丙氨酸=1：10：10~1：100：200。6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：銅鹽為醋酸銅、三氟乙酸銅、氯化銅、溴化亞銅中的任意一種。7.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：氧化劑為銀鹽或/和醋酸鈉，優選為醋酸銀、碳酸銀、氯化銀、磷酸銀中的任意一種。8.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：苯丙氨酸衍生物為pa-phe-ome、pa-4-f-phe-ome、6-oh-pa-phe-ome、4-no
2-pa-phe
??
ome中任意一種。9.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：加熱條件如下：旋轉蒸發儀在轉速為112rps，水浴溫度50℃，并在水泵真空度為0.1mpa的條件下進行減壓濃縮。10.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：分離出反應產物的方法如下：反應完成之后通過柱層析進行產物分離，并以石油醚-乙酸乙酯為淋洗劑作梯度洗脫得到最終產物即惡唑衍生物。
技術總結
本發明屬于化合物制備技術領域，具體提供了一種惡唑衍生物及其合成方法，本發明利用廉價過渡金屬銅作為催化劑，以苯丙氨酸衍生物作為原料選擇性實現惡唑衍生物的合成。合成惡唑衍生物的方法包括如下步驟：將銅鹽、氧化劑、苯丙氨酸溶解于溶劑中形成混合液，混合液在加熱條件下進行反應，反應完成之后分離出反應產物。本發明的合成方法操作簡單且反應高效，原子經濟性較高。子經濟性較高。子經濟性較高。
