一種3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法與流程
羥基吡啶的酯分子量較大，該路線的原子經濟性不高，而且合成酯的原料很貴，生產成本高，不適合放大生產。
9.2010年，英國愛丁堡大學的mcnab hamish和gaywood alexander p.報道（organic and biomolecular chemistry, 2010, 8, 5166-5173），2-氯煙腈和4.27個當量的甲基氯化鎂反應，后處理后得到3-乙酰基-2-氯吡啶，收率65%。2-氯煙腈成本較高，且需要用到過量的格式試劑，不適合放大生產。
10.除了可以與鎂試劑和鋰試劑反應外，3-乙酰基-2-氯吡啶還可由煙酰氯與四甲基錫反應合成。1997年，美國syntex inc公司在專利us5688795中報道，在雙(苯腈)二氯化鈀（ii）催化下2-氯煙酰氯與四甲基錫反應，經硅膠柱層析純化得到3-乙酰基-2-氯吡啶，收率54%。收率不高，原料四甲基錫不易得、成本高，而且還需要用到昂貴的金屬鈀催化劑，也不適合工業化生產。
11.除了如上所述通過與有機金屬試劑反應合成3-乙酰基-2-氯吡啶外，還可以通過煙酰氯與丙二酸二乙酯酰化、脫羧合成3-乙酰基-2-氯吡啶。2007年，memory pharmaceuticals公司在美國專利us20070078147中報道，2-氯煙酸和草酰氯反應生成2-氯煙酰氯，收率98%；在無水氯化鎂催化下2-氯煙酰氯和丙二酸二乙酯反應生成2-(2-氯煙酰基)丙二酸二乙酯，收率85%；在濕的dmso中2-(2-氯煙酰基)丙二酸二乙酯在130℃脫羧、經硅膠柱層析純化得產品，收率52%。三步反應總收率43.3%，總收率不高。
12.路線二、以3-乙酰基吡啶為原料。
13.2010年，英國愛丁堡大學的mcnab hamish和gaywood alexander p.報道（organic and biomolecular chemistry, 2010, 8, 5166
???
5173），3-乙酰基吡啶在30%雙氧水氧化下生成3-乙酰基吡啶n-氧化物，然后與三氯氧磷在100℃反應1小時，后處理得到3-乙酰基-2-氯吡啶，兩步反應總收率33%。總收率不高，且原料3-乙酰基吡啶價格較貴，生產成本高，不合放大生產。
14.路線三、以2-氯吡啶為原料。
15.2011年，美國堪薩斯大學在專利wo2011005759中報道，以新制備的lda作堿，2-氯吡啶和乙醛進行加成反應，經后處理、硅膠柱層析純化后得到1-(2-氯吡啶-3-基)乙醇，然后用三氧化鉻氧化得到乙酰基-2-氯吡啶粗品，硅膠柱層析純化后得到純品。兩步反應總收率51.8%。總收率不高，需要零下78℃的低溫，還需要硅膠柱層析純化，不適合工業化生產。
16.總之，現有的工藝存在著或多或少的缺點：或者原材料成本高，或者總收率低，或者反應生產周期長，或者需要柱層析純化等不適合放大的操作步驟等，都不適合工業化生產。為了提供大量的、價廉的3-乙酰基-2-氯吡啶產品，為后續藥物開發提供保障，非常有必要開發一條新的合成該化合物的方法。
技術實現要素：
17.針對現有工藝存在著或者成本高、或者收率低、或者反應生產周期長、或者需要柱層析純化，都不適合工業化生產缺點。本發明開發出了一條原料價廉易得、反應安全易操作、反應條件溫和、且反應后處理簡單、收率較高，適合放大生產，具有顯著工業價值的合成方法。
18.為了實現上述目的，本發明提供一種3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法，所述方法包括：以2-氯煙酸為原料，與含鋰化合物反應生成2-氯煙酸鋰鹽，2-氯煙酸鋰鹽經干燥后與甲基溴化鎂進行加成反應，生成3-乙酰基-2-氯吡啶；所述含鋰化合物為氫氧化鋰一水合物和/或鋰鹽。
19.根據本發明一種優選實施方式，生成2-氯煙酸鋰鹽的步驟包括：以水為溶劑，使2-氯煙酸和含鋰化合物接觸進行反應，得到2-氯煙酸鋰鹽。
20.進一步地，所述2-氯煙酸與含鋰化合物的摩爾比為0.9~1.0：1。
21.進一步地，生成2-氯煙酸鋰鹽的反應溫度為40~50℃。
22.根據本發明，所述鋰鹽優選為碳酸鋰。
23.根據本發明一種優選實施方式，2-氯煙酸鋰鹽與甲基溴化鎂進行加成反應的步驟包括：（1）在惰性氣體保護下，將第一有機溶劑、2-氯煙酸鋰鹽攪拌混合，然后滴加甲基溴化鎂，滴畢自然升溫至加成反應溫度進行反應，得到反應液；（2）在惰性氣體保護下，將反應液滴加至低溫水中，攪拌第一時間后，滴加鹽酸，滴畢升溫至20~25℃，攪拌第二時間，靜置分液，用第二有機溶劑萃取水相后，合并有機相，濃
縮得到目標產物。
24.進一步地，步驟（1）中，所述第一有機溶劑選自四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的至少一種。
25.進一步地，步驟（1）中，所述2-氯煙酸鋰鹽與甲基溴化鎂的摩爾比為1：1~1.5，優選為1：1.1~1.3。
26.進一步地，步驟（1）中，相對每1000kg反應體系，所述甲基溴化鎂的滴加速度為0.9~1.8kg/min。
27.進一步地，步驟（1）中，滴加甲基溴化鎂前控制體系溫度至-4℃以下，滴加過程中控制體系溫度不超過0℃。
28.進一步地，步驟（1）中，所述加成反應溫度為12~18℃，反應時間為0.5-1.5h。
29.進一步地，步驟（2）中，所述低溫水的溫度為4℃以下。
30.進一步地，步驟（2）中，相對于1kg反應液，所述低溫水的質量為0.3~0.5kg。
31.進一步地，步驟（2）中，滴加過程中控制體系溫度不超過15℃。
32.進一步地，步驟（2）中，所述第一時間為0.5~1.5h。
33.進一步地，步驟（2）中，所述鹽酸的摩爾加入量為2-氯煙酸鋰鹽摩爾投料量的1.8~2.0倍。
34.進一步地，步驟（2）中，所述第二時間為1.5~2.5h。
35.進一步地，步驟（2）中，所述第二有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的至少一種。
36.本發明各步驟中所述惰性氣體可以為氮氣。
37.根據本發明，需控制進行步驟（2）的時間點，具體地，判斷進行步驟（2）的方法和標準為：通過hplc檢測反應結果，體系中2-氯煙酸小于21%，進行步驟（2）。
38.本發明的方法中，需對反應生成2-氯煙酸鋰鹽進行干燥再進行后續的加成反應，具體地，需將2-氯煙酸鋰鹽干燥至含水量小于1%。
39.本發明的合成方法還包括精餾步驟：精餾塔中加入3-乙酰基-2-氯吡啶粗品，開加熱，開油泵拉干低沸物，切換至羅茨泵，氣相溫度逐漸升高至有前餾份蒸出，定期取樣檢測，當最大雜質小于0.5%時，切換至主餾份收集罐，定期取樣檢測，當主峰后雜質大于0.5%時停止精餾，得到3-乙酰基-2-氯吡啶產品。
40.本發明的合成方法具有以下優勢：（1）反應收率高，產品純度大于99%，單雜小于0.5%。
41.（2）通過加入價廉的含鋰化合物如氫氧化鋰一水合物形成鋰鹽，可節省1當量甲基溴化鎂，反應經濟性好。
42.（3）反應條件溫和、反應安全易操作、且反應后處理簡單（無需柱層析）、適合放大生產，具有顯著工業價值。
43.本發明的其它特征和優點將在隨后具體實施方式部分予以詳細說明。
附圖說明
44.通過結合附圖對本發明示例性實施方式進行更詳細的描述，本發明的上述以及其它目的、特征和優勢將變得更加明顯。
45.圖1為本發明實施例1合成的3-乙酰基-2-氯吡啶的核磁圖譜。
46.圖2為本發明實施例1合成的3-乙酰基-2-氯吡啶的gc圖。
47.圖3為本發明實施例2合成的3-乙酰基-2-氯吡啶的gc圖。
具體實施方式
48.下面將更詳細地描述本發明的優選實施方式。雖然以下描述了本發明的優選實施方式，然而應該理解，可以以各種形式實現本發明而不應被這里闡述的實施方式所限制。
49.實施例12-氯煙酸鋰鹽的合成：向1000l反應釜中加入自來水325kg，開動攪拌，加入氫氧化鋰一水合物171.8kg（1eq.）。打開冷鹽水，向反應釜中快速加入2-氯煙酸600kg，控溫40~50℃反應2h，控制40℃放料，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干至含水量小于1%，得產品2-氯煙酸鋰鹽660kg，收率98%。
50.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向2000l反應釜中加入四氫呋喃200kg，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽100kg，然后加入四氫呋喃250kg，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂300kg（1.2eq.），控制滴加速度（前20% 0.6kg/min，后80% 0.8kg/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余19.9%，雙甲基雜質含量1.3%，產品含量78.5%。向另一3000l反應釜中加入水350kg，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加2000l反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸182l，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯200l萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再減壓精餾得產品73.5kg，收率：73.8%，gc純度：99.5%。圖1為實施例1合成的3-乙酰基-2-氯吡啶的核磁圖譜。圖2為實施例1合成的3-乙酰基-2-氯吡啶的gc圖。
51.精餾方法：精餾塔中加入3-乙酰基-2-氯吡啶粗品，開加熱，開油泵拉干低沸物，液相溫度升至80℃左右有餾份蒸出，當液相溫度升至120℃，氣相溫度升至80℃無明顯餾份蒸出。切換至羅茨泵，氣相溫度逐漸升高至130℃左右，液相溫度140℃左右，有前餾份蒸出，每20分鐘取樣檢測一次，最大雜質小于0.5%，切換至主餾份收集罐（氣相溫度逐漸降至116℃，液相溫度降至124℃），前餾份單獨放置。每隔1h gc監控一次，主峰后雜質逐漸增大，當主峰后雜質大于0.5%時停止精餾。
52.實施例2
2-氯煙酸鋰鹽的合成：同實施例1。
53.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200l反應釜中加入2-甲基四氫呋喃20kg，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽10kg，然后加入2-甲基四氫呋喃25kg，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液30kg（1.2eq.），控制滴加速度（0.5kg/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余19.8%，雙甲基雜質含量1.5%，產品含量78.3%。向另一300l反應釜中加入水35kg，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200l反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸18l，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20l萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品6.7kg，收率：69.3%，gc純度：99.2%。圖3為實施例2合成的3-乙酰基-2-氯吡啶的gc圖。
54.實施例32-氯煙酸鋰鹽的合成：向300ml反應釜中加入自來水200g，向反應釜中快速加入2-氯煙酸60g，開動攪拌，控溫40~50℃，加入氫氧化鋰一水合物17.2g（1eq.）的水溶液50g，反應2h，打開冷鹽水，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干至含水量小于1%，得產品2-氯煙酸鋰鹽61g，收率98%。
55.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200ml反應瓶中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽10g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液25g（1.0eq.），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余28.6%，雙甲基雜質含量1.5%，產品含量69.6%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸15ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品6.1g，收率：63.1%，gc純度：99.4%。
56.實施例42-氯煙酸鋰鹽的合成： 同實施例3。
57.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200ml反應瓶中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽10g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮
氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液30g（1.2eq.），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余18.3%，雙甲基雜質含量1.6%，產品含量79.8%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸18ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品7.2g，收率：74.5%，gc純度：99.5%。
58.實施例52-氯煙酸鋰鹽的合成：同實施例3。
59.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200ml反應瓶中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽10g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液37.5g（1.5eq），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余49.3%，雙甲基雜質含量3.5%，產品含量46.7%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸24ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品7.0g，收率：72.4%，gc純度：99.1%。
60.實施例62-氯煙酸鋰鹽的合成：同實施例3。
61.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200ml反應瓶中加入2-甲基四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽10g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液30g（1.2eq），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余20.1%，雙甲基雜質含量1.6%，產品含量77.9%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸18ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品7.1g，收率：73.5%，gc純度：
99.5%。
62.實施例72-氯煙酸鋰鹽的合成：向300ml反應釜中加入自來水100g，碳酸鋰14g（0.5eq.），向反應釜中快速加入2-氯煙酸60g，開動攪拌，控溫80℃，反應2h，打開冷鹽水，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干得產品2-氯煙酸鋰鹽55.8g，收率89.8%。
63.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200ml反應釜中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鋰鹽10g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液30g（1.2eq.），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度10~15℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余19.2%，雙甲基雜質含量1.7%，產品含量78.8%，停止反應。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸18ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品7.1g，收率：73.7%，gc純度：99.1%。
64.對比例12-氯煙酸鈉鹽的合成：向300ml反應釜中加入自來水100g，氫氧化鈉15.2g（1eq.），向反應釜中加入2-氯煙酸60g，開動攪拌，控溫40~50℃，反應2h，減壓蒸餾干，然后加入150g的甲醇，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干得產品2-氯煙酸鈉鹽60g，收率87.7%。
65.以2-氯煙酸鈉鹽合成3-乙酰基-2-氯吡啶：向200ml反應釜中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鈉鹽11g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液30g（1.2eq），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余38.8%，雙甲基雜質含量3.2%，產品含量56.4%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸18ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品4.9g，收率：50.8%，gc純度：98.1%。
66.對比例22-氯煙酸鈉鹽的合成：向300ml反應釜中加入自來水100g，碳酸鈉20g（0.5eq.），向反應釜中快速加入2-氯煙酸60g，開動攪拌，控溫40~50℃，反應2h，打開冷鹽水，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干得產品2-氯煙酸鈉鹽61.5g，收率90%。
67.乙酰基-2-氯吡啶的合成：向200ml反應釜中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鈉鹽10g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液37.5g（1.5eq.），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余32.1%，雙甲基雜質含量4.1%，產品含量63.2%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸24ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品4.8g，收率：55%，gc純度：98.5%。
68.對比例32-氯煙酸鉀鹽的合成：向300ml反應釜中加入自來水100g，氫氧化鉀21.3g（1eq.），向反應釜中加入2-氯煙酸60g，開動攪拌，控溫40~50℃，反應2h，減壓蒸餾干，然后加入150g的甲醇，降溫至20℃以下，抽濾，烘箱烘干得產品2-氯煙酸鉀鹽66g，收率88.6%。
69.以2-氯煙酸鉀鹽合成3-乙酰基-2-氯吡啶：向200ml反應瓶中加入四氫呋喃20g，開動攪拌，加入2-氯煙酸鉀鹽12g，然后加入四氫呋喃25g，氮氣置換空氣一次（釜內壓力小于-0.08mpa方可置換氮氣），打開放空閥，氮氣保護下降溫至-4℃以下。使用蠕動泵滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液30g（1.2eq），控制滴加速度（0.5g/min），滴加溫度不得超過0℃。滴畢自然升溫至15℃，保溫反應1h，得到反應液。hplc檢測反應結果，2-氯煙酸剩余49.3%，雙甲基雜質含量3.5%，產品含量46.7%。向另一300ml反應釜中加入水35g，氮氣保護下降溫至0℃左右，滴加200ml反應釜中反應液，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，攪拌1h。然后滴加6mol/l鹽酸18ml，滴加溫度不得超過10℃。滴畢，升溫至20-25℃，攪拌2h，靜置分液。水相用乙酸乙酯20ml萃取一次，合并有機相，80℃以下濃縮至不出餾分。再采用實施例1的方法減壓精餾得產品3.8g，收率：39.3%，gc純度：98.2%。
70.以上已經描述了本發明的各實施例，上述說明是示例性的，并非窮盡性的，并且也不限于所披露的各實施例。在不偏離所說明的各實施例的范圍和精神的情況下，對于本技術領域的普通技術人員來說許多修改和變更都是顯而易見的。
技術特征：
1.一種3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法，其特征在于，所述方法包括：以2-氯煙酸為原料，與含鋰化合物反應生成2-氯煙酸鋰鹽，2-氯煙酸鋰鹽經干燥后與甲基溴化鎂進行加成反應，生成3-乙酰基-2-氯吡啶；所述含鋰化合物為氫氧化鋰一水合物和/或鋰鹽。2.根據權利要求1所述的合成方法，其中，生成2-氯煙酸鋰鹽的步驟包括：以水為溶劑，使2-氯煙酸和含鋰化合物接觸進行反應，得到2-氯煙酸鋰鹽。3.根據權利要求2所述的合成方法，其中，所述2-氯煙酸與含鋰化合物的摩爾比為0.9~1.0：1；生成2-氯煙酸鋰鹽的反應溫度為40~50℃。4.根據權利要求2所述的合成方法，其中，所述鋰鹽為碳酸鋰。5.根據權利要求1所述的合成方法，其中，2-氯煙酸鋰鹽與甲基溴化鎂進行加成反應的步驟包括：（1）在惰性氣體保護下，將第一有機溶劑、2-氯煙酸鋰鹽攪拌混合，然后滴加甲基溴化鎂，滴畢自然升溫至加成反應溫度進行反應，得到反應液；（2）在惰性氣體保護下，將反應液滴加至低溫水中，攪拌第一時間后，滴加鹽酸，滴畢升溫至20~25℃，攪拌第二時間，靜置分液，用第二有機溶劑萃取水相后，合并有機相，濃縮得到目標產物。6.根據權利要求5所述的合成方法，其中，步驟（1）中，所述第一有機溶劑選自四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的至少一種；所述2-氯煙酸鋰鹽與甲基溴化鎂的摩爾比為1：1~1.5；相對每1000kg反應體系，所述甲基溴化鎂的滴加速度為0.9~1.8kg/min；滴加甲基溴化鎂前控制體系溫度至-4℃以下，滴加過程中控制體系溫度不超過0℃；所述加成反應溫度為12~18℃，反應時間為0.5~1.5h；所述惰性氣體為氮氣。7.根據權利要求5所述的合成方法，其中，步驟（2）中，所述低溫水的溫度為4℃以下；相對于1kg反應液，所述低溫水的質量為0.3~0.5kg；滴加過程中控制體系溫度不超過15℃；所述第一時間為0.5~1.5h；所述鹽酸的摩爾加入量為2-氯煙酸鋰鹽摩爾投料量的1.8~2.0倍；所述第二時間為1.5~2.5h；所述第二有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的至少一種；所述惰性氣體為氮氣。8.根據權利要求5所述的合成方法，其中，判斷進行步驟（2）的方法和標準為：通過hplc檢測反應結果，體系中2-氯煙酸小于21%，進行步驟（2）。9.根據權利要求1-8中任意一項所述的合成方法，其中，所述干燥使得2-氯煙酸鋰鹽的含水量小于1%。10.根據權利要求1-8中任意一項所述的合成方法，其中，所述方法還包括精餾步驟：精餾塔中加入3-乙酰基-2-氯吡啶粗品，開加熱，開油泵拉干低沸物，切換至羅茨泵，氣相溫度
逐漸升高至有前餾份蒸出，定期取樣檢測，當最大雜質小于0.5%時，切換至主餾份收集罐，定期取樣檢測，當主峰后雜質大于0.5%時停止精餾，得到3-乙酰基-2-氯吡啶產品。
技術總結
本發明屬于有機合成領域，涉及一種3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法。所述方法包括：以2-氯煙酸為原料，與含鋰化合物反應生成2-氯煙酸鋰鹽，2-氯煙酸鋰鹽經干燥后與甲基溴化鎂進行加成反應，生成3-乙酰基-2-氯吡啶；所述含鋰化合物為氫氧化鋰一水合物和/或鋰鹽。本發明的合成方法反應收率高，產品純度高、反應條件溫和、反應安全易操作、且反應后處理簡單、適合放大生產，具有顯著工業價值。具有顯著工業價值。具有顯著工業價值。
