一種DPP4抑制活性化合物的多晶型及其制備方法與流程
一種dpp4抑制活性化合物的多晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
1.本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及(2s,3r)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1h-苯并[f]滿(mǎn)-8-腈(hl012)的多晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
[0002]
多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以?xún)煞N或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現(xiàn)象在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無(wú)限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷(xiāo)售額最高的藥物-lipitor，申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線(xiàn)和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏、熔點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過(guò)程中的重要研究?jī)?nèi)容。
[0003]
(2s,3r)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1h-苯并[f]滿(mǎn)-8-腈是一種優(yōu)異的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，dpp-4)抑制劑。它可以提高glp-1和gip的活性，促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且沒(méi)有體重增加和低血糖等副作用。該化合物夠替代現(xiàn)有的降血糖藥物，具備極大的產(chǎn)業(yè)化和商品化前景以及市場(chǎng)價(jià)值，經(jīng)濟(jì)效益顯著。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
[0004]
本發(fā)明的目的在于提供(2s,3r)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1h-苯并[f]滿(mǎn)-8-腈的多晶型，這些晶型的結(jié)晶度高、吸濕性小，并具備規(guī)整的晶體型態(tài)，從而有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，并提高成藥性能。
[0005]
在第一方面，本發(fā)明通過(guò)式i所示化合物的多晶型
[0006][0007]
在具體的實(shí)施方式中，所述多晶型是式i所示化合物的c晶型，所述c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：5.6
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2和18.4
±
0.2
°
。
[0008]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：
5.6
±
0.2、9.4
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2、18.4
±
0.2和24.0
±
0.2
°
。
[0009]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：5.6
±
0.2、9.4
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2、18.4
±
0.2、19.0
±
0.2、24.0
±
0.2、24.5
±
0.2、24.9
±
0.2、29.6
±
0.2
°
。
[0010]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖11所示。
[0011]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的x射線(xiàn)粉末衍射圖譜中，特征峰的峰位置及強(qiáng)度如下表所示：
[0012][0013]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜采用cu kα射線(xiàn)衍射得到。
[0014]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型在差示掃描量熱分析中顯示在約190
±
2℃開(kāi)始熔融。
[0015]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的差示掃描量熱曲線(xiàn)如圖13所示。
[0016]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的熱失重分析圖如圖12所示。
[0017]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的紅外光譜圖如圖14所示。
[0018]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型為正交晶系，空間為p212121，晶胞參數(shù)為：α＝β＝γ＝90
°
，晶胞體積為，晶胞體積為
[0019]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c晶型的結(jié)構(gòu)如圖22所示。
[0020]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供所述c晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0021]
(1)將下述的a晶型或b晶型加熱脫水，即得c晶型；
[0022]
所述a晶型是式i所示化合物的半水合物a晶型，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：7.4
±
0.2、10.6
±
0.2、14.4
±
0.2和14.8
±
0.2
°
；
[0023]
所述a晶型是式i所示化合物的一水合物b晶型，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2和17.8
±
0.2
°
。
[0024]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(1)中的加熱溫度是120℃至a晶型或b晶型的熔融溫度。
[0025]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(1)中a晶型的加熱溫度是171℃；b晶型的加熱溫度是127℃。
[0026]
在具體的實(shí)施方式中，所述多晶型是式i所示化合物的d晶型，所述d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：12.5
±
0.2、23.0
±
0.2、25.9
±
0.2和31.7
±
0.2
°
。
[0027]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：12.0
±
0.2、12.5
±
0.2、23.0
±
0.2、24.9
±
0.2、25.9
±
0.2和31.7
±
0.2
°
。
[0028]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：12.0
±
0.2、12.5
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2、15.9
±
0.2、20.4
±
0.2、22.0
±
0.2、23.0
±
0.2、24.6
±
0.2、24.9
±
0.2、25.9
±
0.2、26.5
±
0.2、31.7
±
0.2
°
。
[0029]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖16所示。
[0030]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的x射線(xiàn)粉末衍射圖譜中，特征峰的峰位置及強(qiáng)度如下表所示：
[0031][0032]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜采用cu kα射線(xiàn)衍射得到。
[0033]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型在差示掃描量熱分析中顯示在約193
±
2℃開(kāi)始熔融。
[0034]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的差示掃描量熱曲線(xiàn)如圖18所示。
[0035]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的熱失重分析圖如圖17所示。
[0036]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d晶型的紅外光譜圖如圖19所示。
[0037]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供所述d晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0038]
(1)將式i所示化合物溶解于有機(jī)溶劑中形成溶液；
[0039]
(2)在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度下，將步驟(1)獲得的溶液的溶劑揮發(fā)，從而得到d晶
型。
[0040]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑選自以下有機(jī)溶劑中的一種或多種，更優(yōu)選二元混合溶劑：丙酮、c
6-10
芳烴。
[0041]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c
6-10
芳烴包括但不限于苯、甲苯、萘。
[0042]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑是丙酮與甲苯的混合溶劑。
[0043]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二元混合溶劑中兩種有機(jī)溶劑的體積比為1:1。
[0044]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式i所示化合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比(mg/ml)為6:1到2:1；優(yōu)選3:1到5:1；更優(yōu)選4:1。
[0045]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法還包括步驟(3)：烘干步驟(2)獲得的固體，例如在室溫至100℃下常壓或減壓烘干。
[0046]
在具體的實(shí)施方式中，所述多晶型是式i所示化合物的半水合物a晶型，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：7.4
±
0.2、10.6
±
0.2、14.4
±
0.2和14.8
±
0.2。
[0047]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：7.4
±
0.2、8.7
±
0.2、10.6
±
0.2、12.7
±
0.2、13.4
±
0.2、14.4
±
0.2、14.8
±
0.2、17.5
±
0.2
°
。
[0048]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：7.4
±
0.2、8.7
±
0.2、10.6
±
0.2、12.7
±
0.2、13.4
±
0.2、14.4
±
0.2、14.8
±
0.2、16.8
±
0.2、17.5
±
0.2、19.0
±
0.2、25.1
±
0.2、25.6
±
0.2、25.9
±
0.2、26.5
±
0.2、27.0
±
0.2
°
。
[0049]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖1所示。
[0050]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的x射線(xiàn)粉末衍射圖譜中，特征峰的峰位置及強(qiáng)度如下表所示：
[0051]
[0052][0053]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜采用cu kα射線(xiàn)衍射得到。
[0054]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型在差示掃描量熱分析中顯示在100-150℃脫水，脫水后在約197
±
2℃開(kāi)始熔融。
[0055]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的差示掃描量熱曲線(xiàn)如圖3所示。
[0056]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的熱失重分析圖如圖2所示。
[0057]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述a晶型的紅外光譜圖如圖4所示。
[0058]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供所述的a晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0059]
(1)在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將式i所示化合物與有機(jī)溶劑混懸；
[0060]
(2)將步驟(1)得到的混懸液進(jìn)行攪拌；
[0061]
(3)將步驟(2)得到的混懸液過(guò)濾，得到所述a晶型。
[0062]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑是以下有機(jī)溶劑中的一種或多種：c
1-6
醇、c
2-6
醚、c
5-7
烷烴或環(huán)烷烴、c
1-3
鹵代烴、c
6-10
芳烴。
[0063]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c
1-6
醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異戊醇；
[0064]
所述c
2-6
醚包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚；
[0065]
所述c
5-7
烷烴或環(huán)烷烴包括但不限于正戊烷、環(huán)戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、環(huán)庚烷；
[0066]
所述c
1-3
鹵代烴包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、、三氯乙烷；
[0067]
所述c
6-10
芳烴包括但不限于苯、甲苯、萘。
[0068]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式i所示化合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比(mg/ml)為1:1到100:1；優(yōu)選15:1到25:1；優(yōu)選18:1到22:1；更優(yōu)選20:1。
[0069]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(2)中的攪拌時(shí)間為1-5天；優(yōu)選2-4天；更優(yōu)選3天。
[0070]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(2)中的攪拌轉(zhuǎn)速為60-600rpm；優(yōu)選100-300rpm；更優(yōu)選200rpm。
[0071]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(3)包括將上述混懸液過(guò)濾，用溶劑洗滌后，烘干(例如常壓或減壓烘干)得到a晶型。
[0072]
在具體的實(shí)施方式中，所述多晶型是式i所示化合物的一水合物b晶型，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2和17.8
±
0.2
°
。
[0073]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：5.0
±
0.2、9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2、17.3
±
0.2和17.8
±
0.2
°
。
[0074]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：5.0
±
0.2、9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2、17.3
±
0.2、17.8
±
0.2、19.8
±
0.2、24.1
±
0.2、25.1
±
0.2、27.4
±
0.2、29.9
±
0.2和30.6
±
0.2
°
。
[0075]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖6所示。
[0076]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的x射線(xiàn)粉末衍射圖譜中，特征峰的峰位置及強(qiáng)度如下表所示：
[0077][0078]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜采用cu kα射線(xiàn)衍射得到。
[0079]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型在差示掃描量熱分析中顯示在100-150℃脫水，脫水后在約189
±
2℃開(kāi)始熔融。
[0080]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的差示掃描量熱曲線(xiàn)如圖8所示。
[0081]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的熱失重分析圖如圖7所示。
[0082]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的紅外光譜圖如圖9所示。
[0083]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型為單斜晶系，空間為c2，晶胞參數(shù)為：在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型為單斜晶系，空間為c2，晶胞參數(shù)為：β＝96.175(9)
°
，晶胞體積為，晶胞體積為
[0084]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述b晶型的結(jié)構(gòu)如圖21所示。
[0085]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供所述的b晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0086]
(1)在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將式i所示化合物與水或有機(jī)溶劑與水的混合溶劑混懸；
[0087]
(2)將步驟(1)得到的混懸液進(jìn)行攪拌；
[0088]
(3)將步驟(2)得到的混懸液過(guò)濾，得到所述b晶型。
[0089]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑與水的混合溶劑是有機(jī)溶劑與水構(gòu)成的二元混合溶劑或三元混合溶劑。
[0090]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑選自以下有機(jī)溶劑：c
1-6
醇、丙酮、乙腈、c
1-3
酸c
1-3
酯。
[0091]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c
1-6
醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異戊醇；
[0092]
所述c
1-3
酸c
1-3
酯包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸丙酯。
[0093]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比為2:1到3:1。
[0094]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑與水構(gòu)成的二元混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比為2:1；有機(jī)溶劑與水構(gòu)成的三元混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比為3:1。
[0095]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式i所示化合物與水或有機(jī)溶劑與水的混合溶劑的質(zhì)量體積比(mg/ml)為15:1到25:1；優(yōu)選18:1到22:1；更優(yōu)選20:1。
[0096]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(2)中的攪拌時(shí)間為1-5天；優(yōu)選2-4天；更優(yōu)選3天。
[0097]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(2)中的攪拌轉(zhuǎn)速為60-600rpm；優(yōu)選100-300rpm；更優(yōu)選200rpm。
[0098]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(3)包括將上述混懸液過(guò)濾，用溶劑洗滌后，烘干(例如常壓或減壓烘干)得到b晶型。
[0099]
在第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含第一方面所述的多晶型以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0100]
在第三方面，本發(fā)明提供第一方面所述的多晶型在制備dpp4抑制劑中的用途。
[0101]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述dpp4抑制劑是降血糖藥物或糖尿病藥物。
[0102]
在第四方面，本發(fā)明提供第一方面所述的多晶型，用于制備dpp4抑制劑。
[0103]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述dpp4抑制劑是降血糖藥物或糖尿病藥物。
[0104]
在第五方面，本發(fā)明提供一種降血糖或糖尿病的方法，所述方法包括將有效量的第一方面所述的多晶型或第二方面所述的藥物組合物給予有此需要的對(duì)象。
[0105]
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述對(duì)象是人。
[0106]
應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附圖說(shuō)明
[0107]
圖1顯示了實(shí)施例1中hl012 a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)圖；
[0108]
圖2顯示了實(shí)施例1中hl012 a晶型的熱失重分析(tg)圖；
[0109]
圖3顯示了實(shí)施例1中hl012 a晶型的差示掃描量熱分析(dsc)圖；
[0110]
圖4顯示了實(shí)施例1中hl012 a晶型的紅外光譜(ir)圖；
[0111]
圖5顯示了實(shí)施例1中hl012 a晶型的吸濕性分析(dvs)圖；
[0112]
圖6顯示了實(shí)施例11中hl012 b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)圖；
[0113]
圖7顯示了實(shí)施例11中hl012 b晶型的熱失重分析(tg)圖；
[0114]
圖8顯示了實(shí)施例11中hl012 b晶型的差示掃描量熱分析(dsc)圖；
[0115]
圖9顯示了實(shí)施例11中hl012 b晶型的紅外光譜(ir)圖；
[0116]
圖10顯示了實(shí)施例11中hl012 b晶型的吸濕性分析(dvs)圖；
[0117]
圖11顯示了實(shí)施例19中hl012 c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)圖；
[0118]
圖12顯示了實(shí)施例19中hl012 c晶型的熱失重分析(tg)圖；
[0119]
圖13顯示了實(shí)施例19中hl012 c晶型的差示掃描量熱分析(dsc)圖；
[0120]
圖14顯示了實(shí)施例19中hl012 c晶型的紅外光譜(ir)圖；
[0121]
圖15顯示了實(shí)施例19中hl012 c晶型的吸濕性分析(dvs)圖；
[0122]
圖16顯示了實(shí)施例21中hl012 d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)圖；
[0123]
圖17顯示了實(shí)施例21中hl012 d晶型的熱失重分析(tg)圖；
[0124]
圖18顯示了實(shí)施例21中hl012 d晶型的差示掃描量熱分析(dsc)圖；
[0125]
圖19顯示了實(shí)施例21中hl012 d晶型的紅外光譜(ir)圖；
[0126]
圖20顯示了實(shí)施例21中hl012 d晶型的吸濕性分析(dvs)圖；
[0127]
圖21顯示了hl012 b晶型結(jié)構(gòu)；
[0128]
圖22顯示了hl012 c晶型結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施方式
[0129]
發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，采用新的結(jié)晶成核方式和結(jié)晶條件，出乎意料地發(fā)現(xiàn)式i所示化合物，(2s,3r)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1h-苯并[f]滿(mǎn)-8-腈(hl012)的四種新晶型。這些新晶型的結(jié)晶度高、吸濕性小，并形成規(guī)整的晶體型態(tài)，因而有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0130][0131]
多晶型
[0132]
晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶，溶液揮發(fā)，快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過(guò)改變結(jié)晶條件，溶劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺(tái)，同時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測(cè)試手段。制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)于新的晶型晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如x-射線(xiàn)衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用dsc、tga、dvs、hplc等對(duì)晶型進(jìn)行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、可加工性等進(jìn)行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
[0133]
針對(duì)式i所示化合物，本發(fā)明提供了四種穩(wěn)定的新晶型。
[0134]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式i所示化合物的a晶型。該晶型用cu kα射線(xiàn)衍射得到的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在2θ：7.4
±
0.2、8.7
±
0.2、10.6
±
0.2、12.7
±
0.2、13.4
±
0.2、14.4
±
0.2、14.8
±
0.2、16.8
±
0.2、17.5
±
0.2、19.0
±
0.2、25.1
±
0.2、25.6
±
0.2、25.9
±
0.2、26.5
±
0.2、27.0
±
0.2
°
具有特征峰。其差示掃描量熱分析(dsc)在100-150℃脫水，脫水后于197
±
2℃開(kāi)始熔融。
[0135]
a晶型可以如下所述制備：
[0136]
(1)混懸：在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將hl012與溶劑混懸，其中hl012與溶劑的質(zhì)量體積比(克/升)為100:1-1:1；
[0137]
(2)攪拌：將上述混懸液用磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為60-600rpm，攪拌時(shí)間為1-5天；
[0138]
(3)烘干：將上述混懸液過(guò)濾，用少量混懸所用的溶劑洗滌后，于室溫至100℃常壓或減壓烘干即得a晶型；
[0139]
其中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、異戊醇、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、乙醚、二氯甲烷和中的一種或多種的混合物。
[0140]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式i所示化合物的b晶型，該晶型用cu kα射線(xiàn)衍射得到的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在2θ：5.0
±
0.2、9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2、17.3
±
0.2、17.8
±
0.2、19.8
±
0.2、24.1
±
0.2、25.1
±
0.2、27.4
±
0.2、29.9
±
0.2、30.6
±
0.2
°
具有特征峰。其差示掃描量熱分析在在100-150℃脫水，脫水后于189
±
2℃開(kāi)始熔融。該型晶體為斜方晶系，空間為c2，晶胞參數(shù)為：斜方晶系，空間為c2，晶胞參數(shù)為：β＝96.175(9)
°
，晶胞體積為hl012的一水合物b晶型結(jié)構(gòu)式如圖21所示。
[0141]
b晶型可以如下所述制備：
[0142]
(1)混懸：在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將hl012與溶劑混懸，其中hl012與溶劑的質(zhì)量體積比(克/升)為100:1-10:1；
[0143]
(2)攪拌：將上述混懸液用磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為60-600rpm，攪拌時(shí)間為1-5天；
[0144]
(3)烘干：將上述混懸液過(guò)濾，用少量混懸所用的溶劑洗滌后，于室溫至90℃常壓或減壓烘干即得b晶型；
[0145]
其中，所述溶劑為水或水與甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯的混合物。
[0146]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式i所示化合物的c晶型，該晶型用cu kα射線(xiàn)衍射得到的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在2θ：5.6
±
0.2、9.4
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2、18.4
±
0.2、19.0
±
0.2、24.0
±
0.2、24.5
±
0.2、24.9
±
0.2、29.6
±
0.2
°
具有特征峰。其差示掃描量熱分析在190
±
2℃開(kāi)始熔融。該型晶體為斜方晶系，空間為p212121，晶胞參數(shù)為：α＝β＝γ＝90
°
，晶胞體積為hl012的一水合物c晶型結(jié)構(gòu)式如圖22所示。
[0147]
c晶型可以如下所述制備：
[0148]
加熱：將a晶型在熱臺(tái)加熱至171℃，或者，將b晶型在熱臺(tái)加熱至127℃即得c晶型。
[0149]
在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式i所示化合物的d晶型，該晶型用cu kα射線(xiàn)衍射得到的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在2θ：12.0
±
0.2、12.5
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2、15.9
±
0.2、20.4
±
0.2、22.0
±
0.2、23.0
±
0.2、24.6
±
0.2、24.9
±
0.2、25.9
±
0.2、26.5
±
0.2、31.7
±
0.2
°
具有特征峰。其差示掃描量熱分析在190
±
2℃開(kāi)始熔融。
[0150]
d晶型可以如下所述制備：
[0151]
(1)揮發(fā)：在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將hl012與溶劑揮發(fā)；
[0152]
(2)烘干：將上述揮發(fā)所得固體，于室溫至100℃常壓或減壓烘干即得d型hl012結(jié)晶。
[0153]
其中，所述溶劑選自丙酮和甲苯的混合物。
[0154]
本發(fā)明涉及的四種hl012新晶型，經(jīng)x-射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)、熱失重分析(tg)、差示掃描量熱分析(dsc)、紅外(ir)、拉曼(raman)以及吸濕性分析(dvs)等固態(tài)方法表征。
[0155]
本發(fā)明的各種晶型的xrpd圖譜的2θ角以及相對(duì)強(qiáng)度如下表所示：
[0156][0157]
本發(fā)明的藥物組合物以及施用方式
[0158]
在本發(fā)明的多晶型的基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含所述多晶型的藥物組合物。由于本發(fā)明的多晶型具有結(jié)晶度高、吸濕性小，并形成規(guī)整的晶體型態(tài)等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的藥物組合物由此具備優(yōu)異的成藥性能。
[0159]
本發(fā)明的藥物組合物因?yàn)槠渲械氖絠所示化合物而具備抑制dpp4的能力，從而能夠用作dpp4抑制劑。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以用作降血糖藥物或糖尿病藥物
[0160]
本發(fā)明的藥物組合物還包含任選的藥學(xué)上可接受的載體。在本文中，術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地以特定量的特定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品；而藥學(xué)上可接受的載體是指對(duì)有機(jī)體不引起明顯的刺激性并且不干擾所給予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體、稀釋劑或賦形劑；即，所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相容并且對(duì)其接受者無(wú)害。
[0161]
可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合來(lái)制備相應(yīng)的藥物組合物。進(jìn)一步地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將本發(fā)明的化合物或藥物組合物制成各種合適的劑型。根據(jù)所需的劑型，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以選擇相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0162]
本發(fā)明的藥物組合物中可以包含安全有效量的所述多晶型。所述“安全有效量”指的是：化合物(或晶型)的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
[0163]“藥學(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的活性成分以及它們之間相互摻和，而不明顯降低活性成分的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫)、潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無(wú)熱原水等。
[0164]
本發(fā)明的多晶型物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、和局部給藥。
[0165]
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
[0166]
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類(lèi)物質(zhì)。必要時(shí)，活性成分也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
[0167]
用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。
[0168]
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
[0169]
除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。
[0170]
用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0171]
用于局部給藥的本發(fā)明的多晶型物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無(wú)菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需
要的推進(jìn)劑一起混合。
[0172]
疾病的預(yù)防和方法
[0173]
如上所述，鑒于本發(fā)明的多晶型能夠作為dpp4抑制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，本發(fā)明的多晶型或藥物組合物可以用于降低對(duì)象的血糖或者對(duì)象的糖尿病。
[0174]
本發(fā)明的降低對(duì)象的血糖或者對(duì)象的糖尿病的方法包括將有效量的所述多晶型或物組合物給予有此需要的對(duì)象。所述對(duì)象包括但不限于人。
[0175]
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
[0176]
1.本發(fā)明的多晶型結(jié)晶度高、吸濕性小，并形成規(guī)整的晶體型態(tài)；
[0177]
2.本發(fā)明的多晶型有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善；
[0178]
3.本發(fā)明的多晶型的成藥性能提高。
[0179]
以下結(jié)合具體實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)一步描述，但以下實(shí)施案例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制，所有依據(jù)本發(fā)明的原理和技術(shù)手段采用的各種施用方法，均屬于本發(fā)明范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠(chǎng)商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
[0180]
實(shí)施例
[0181]
材料與方法
[0182]
化合物(2s,3r)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-1h-苯并[f]滿(mǎn)-8-腈(hl012)參考cn 105566276 a中所述合成。
[0183]
本發(fā)明涉及的儀器及所得晶型的各檢測(cè)方法如下：
[0184]
tga方法
[0185]
儀器型號(hào)：netzsch tga 209f3，溫度范圍：30-400℃，掃描速率：10℃/min，吹掃氣：25ml/min，保護(hù)氣：15ml/min。
[0186]
dsc方法
[0187]
儀器型號(hào)：ta dsc q2000，溫度范圍：20-300℃，掃描速率：10℃/min，氮?dú)饬魉伲?0ml/min。
[0188]
xrpd方法
[0189]
儀器型號(hào)：bruker d8 advance，靶：cu kα(40kv，40ma)，樣品到檢測(cè)器距離：30cm，掃描范圍：3
°?
40
°
(2theta值)，掃描步徑：0.5s。
[0190]
dvs方法
[0191]
儀器型號(hào)：sms dvs advantage，0～95％rh，溫度：25℃。
[0192]
ir方法
[0193]
儀器型號(hào)：nicolet-magna ft-ir 750，掃描范圍：4000to 350cm-1
，分辨率：4cm-1
。
[0194]
raman方法
[0195]
儀器型號(hào)：thermo scientific dxr，激光波長(zhǎng)：780nm，掃描范圍：3500to 50cm-1
，分辨率：2cm-1
[0196]
實(shí)施例1
[0197]
在室溫條件下，將hl012 20mg與甲醇1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，攪拌時(shí)間為3天。混懸液過(guò)濾，用少量甲醇溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)18.4mg，產(chǎn)率為92％。
[0198]
實(shí)施例2
[0199]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入乙醇溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量乙醇溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)18.6mg，產(chǎn)率為93％。
[0200]
實(shí)施例3
[0201]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入異丙醇溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量異丙醇溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)16.6mg，產(chǎn)率為83％。
[0202]
實(shí)施例4
[0203]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入異戊醇溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量異戊醇溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)18mg，產(chǎn)率為90％。
[0204]
實(shí)施例5
[0205]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入甲基叔丁基醚溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量甲基叔丁基醚溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)17.4mg，產(chǎn)率為87％。
[0206]
實(shí)施例6
[0207]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入甲苯溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量甲苯溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)18mg，產(chǎn)率為90％。
[0208]
實(shí)施例7
[0209]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入正己烷溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量正己烷溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)18.2mg，產(chǎn)率為91％。
[0210]
實(shí)施例8
[0211]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入乙醚溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量乙醚溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)19.4mg，產(chǎn)率為97％。
[0212]
實(shí)施例9
[0213]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入二氯甲烷溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量二氯甲烷溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)16mg，產(chǎn)率為80％。
[0214]
實(shí)施例10
[0215]
20mg hl012置于錐形瓶中，加入溶劑1ml。加入磁力攪拌子攪拌，形成混懸液。轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(a型)18mg，產(chǎn)率為90％。
[0216]
實(shí)施例11
[0217]
將20mg hl012置于錐形瓶中，與水溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為150rpm，保持在室溫條件下攪拌2天。混懸液過(guò)濾，用少量水溶劑洗滌后，于室溫
減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)16.6mg，產(chǎn)率為83％。
[0218]
實(shí)施例12
[0219]
20mg hl012與甲醇/水(體積比2:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量甲醇/水(體積比2:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)18.8mg，產(chǎn)率為94％。
[0220]
實(shí)施例13
[0221]
20mg hl012與乙醇/水(體積比2:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量乙醇/水(體積比2:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)18.2mg，產(chǎn)率為91％。
[0222]
實(shí)施例14
[0223]
20mg hl012與異丙醇/水(體積比2:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量異丙醇/水(體積比2:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)17mg，產(chǎn)率為85％。
[0224]
實(shí)施例15
[0225]
20mg hl012與丙酮/水(體積比2:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量丙酮/水(體積比2:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)19mg，產(chǎn)率為95％。
[0226]
實(shí)施例16
[0227]
20mg hl012與乙腈/水(體積比2:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量乙腈/水(體積比2:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)17.8mg，產(chǎn)率為89％。
[0228]
實(shí)施例17
[0229]
20mg hl012與乙酸乙酯/水/乙醇(體積比2:1:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量乙酸乙酯/水/乙醇(體積比2:1:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)18mg，產(chǎn)率為90％。
[0230]
實(shí)施例18
[0231]
20mg hl012與乙酸異丙酯/水/乙醇(體積比2:1:1)混合溶劑1ml混合形成混懸液。加入磁力攪拌子攪拌，轉(zhuǎn)速為200rpm，保持在室溫條件下攪拌3天。混懸液過(guò)濾，用少量乙酸異丙酯/水/乙醇(體積比2:1:1)混合溶劑洗滌后，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(b型)18.8mg，產(chǎn)率為94％。
[0232]
實(shí)施例19
[0233]
將20mg晶型a加熱至171℃即得hl012結(jié)晶性粉末(c型)20mg，產(chǎn)率為100％。
[0234]
實(shí)施例20
[0235]
20mg晶型b加熱至127℃即得hl012結(jié)晶性粉末(c型)20mg，產(chǎn)率為100％。
[0236]
實(shí)施例21
[0237]
將3mg hl012與丙酮/甲苯(體積比1:1)混合溶劑800ul混合形成澄清液，保持室溫條件下?lián)]發(fā)直至出現(xiàn)粉末，于室溫減壓干燥。得到結(jié)晶性粉末(d型)3mg，產(chǎn)率為100％。
[0238]
實(shí)施例22.晶型b的單晶解析
[0239]
制備方法：室溫下，在多種含水混合溶劑中緩慢揮發(fā)可得晶型b單晶。晶型b的單晶數(shù)據(jù)信息如下表所示：
[0240]
晶體基本信息-單晶數(shù)據(jù)
[0241][0242]
晶體基本信息-測(cè)定數(shù)據(jù)
[0243][0244][0245]
晶型b的結(jié)構(gòu)如圖21所示。
[0246]
實(shí)施例23.晶型c的單晶解析
[0247]
制備方法：室溫下，在甲醇溶液中中緩慢揮發(fā)可得到晶型c單晶。晶型c的單晶數(shù)據(jù)信息如下表所示：
[0248]
晶體基本信息-單晶數(shù)據(jù)
[0249][0250]
晶體基本信息-測(cè)定數(shù)據(jù)
[0251]
x射線(xiàn)發(fā)生器 mo k溫度t＝296k
[0252]
晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)如圖22所示。
[0253]
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本技術(shù)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本技術(shù)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。
技術(shù)特征：
1.式i所示化合物的多晶型2.如權(quán)利要求1所述的多晶型，其特征在于，所述多晶型是式i所示化合物的c晶型，所述c晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：5.6
±
0.2、13.5
±
0.2、15.5
±
0.2和18.4
±
0.2
°
。3.如權(quán)利要求2所述的c晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)將下述的a晶型或b晶型加熱脫水，即得c晶型；所述a晶型是式i所示化合物的半水合物a晶型，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：7.4
±
0.2、10.6
±
0.2、14.4
±
0.2和14.8
±
0.2
°
；所述a晶型是式i所示化合物的一水合物b晶型，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2和17.8
±
0.2
°
。4.如權(quán)利要求1所述的多晶型，其特征在于，所述多晶型是式i所示化合物的d晶型，所述d晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：12.5
±
0.2、23.0
±
0.2、25.9
±
0.2和31.7
±
0.2
°
。5.如權(quán)利要求4所述的d晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)將式i所示化合物溶解于有機(jī)溶劑中形成溶液；(2)在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度下，將步驟(1)獲得的溶液的溶劑揮發(fā)，從而得到d晶型。6.如權(quán)利要求1所述的多晶型，其特征在于，所述多晶型是式i所示化合物的半水合物a晶型，所述a晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：7.4
±
0.2、10.6
±
0.2、14.4
±
0.2和14.8
±
0.2
°
。7.如權(quán)利要求6所述的a晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將式i所示化合物與有機(jī)溶劑混懸；(2)將步驟(1)得到的混懸液進(jìn)行攪拌；(3)將步驟(2)得到的混懸液過(guò)濾，得到所述a晶型。8.如權(quán)利要求1所述的多晶型，其特征在于，所述多晶型是式i所示化合物的一水合物b晶型，所述b晶型的x-射線(xiàn)粉末衍射圖譜在以下2θ角存在特征峰：9.9
±
0.2、10.1
±
0.2、13.5
±
0.2和17.8
±
0.2
°
。9.如權(quán)利要求8所述的b晶型的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將式i所示化合物與水或有機(jī)溶劑與水的混合溶劑混懸；(2)將步驟(1)得到的混懸液進(jìn)行攪拌；(3)將步驟(2)得到的混懸液過(guò)濾，得到所述b晶型。10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-2、4、6和8中任一項(xiàng)所述的多晶型以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
11.如權(quán)利要求1-2、4、6和8中任一項(xiàng)所述的多晶型在制備dpp4抑制劑中的用途。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了式I所示化合物的新晶型及其制備方法。具體地，本發(fā)明提供了式I所示化合物的新晶型A-D以及它們的制備方法。本發(fā)明的多晶型結(jié)晶度高、吸濕性小，并形成規(guī)整的晶體型態(tài)，從而有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善并具有提高的成藥性。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好，從而可以穩(wěn)定獲得本發(fā)明的晶型。型。型。
