四氫萘類化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用與流程
1.本公開屬于醫藥領域，涉及一種四氫萘類化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(i)所示的四氫萘類化合物、其制備方法及含有該類化合物的藥物組合物以及其作為劑的用途，特別是作為雌激素受體降解劑的用途和在制備和/或預防雌激素受體介導或依賴性的疾病或病癥的藥物中的用途。
背景技術：
2.根據世界衛生組織國際癌癥研究機構(iarc)發布的2020年全球最新癌癥負擔報告，女性乳腺癌發病人數首次超過肺癌，成為全球最常見癌癥。全球有超過226萬女性患乳腺癌，約占所有新確診癌癥人數的11.7％，占女性新確診癌癥人數的24.5％，居女性癌癥發病人數的首位。在新確診的患者中，每8人就有1人是乳腺癌患者。同時，有超過68萬人死于乳腺癌，約占所有癌癥死亡人數的6.9％，占全球女性癌癥死亡人數的15.5％，也是全球女性死亡人數最多的癌癥。
3.約有70％的乳腺癌患者為雌激素受體(estrogen receptor，er)陽性乳腺癌。在這些乳腺癌患者的中，內分泌占有重要地位。內分泌主要分三類，分別是：芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，ai)，能夠抑制雄激素轉化為雌激素，降低體內雌激素的水平。選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，serm)，可以拮抗雌激素受體的活性。選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader，serd)，不僅可以拮抗雌激素受體的活性，還能夠促進受體的降解(j.biol.chem.2006,14,9607-9615)。
4.唯一通過降解雌激素受體機制發揮藥效的上市藥物是氟維司(fulvestrant)，其臨床使用劑量由250mg提高到500mg可以獲得更好的臨床療效。在一項用同位素標記的雌激素來觀察病人腫瘤內雌激素受體降解水平的研究中發現，雌激素受體降解水平的高低與病人的臨床獲益相關。而對雌激素受體的不完全降解可能與早期的疾病進展有關。但是由于氟維司水溶性差，生物利用度低，肌肉注射的給藥方式很難再進一步提高給藥劑量。因此，開發比氟維司雌激素受體降解效果更好的藥物成為必要。
5.蛋白水解靶向嵌合物(protein proteolysis-targeting chimera,protac)是一種雜合雙功能小分子化合物。其結構中含有兩種不同配體：一個是e3泛素連接酶配體,另一個是與靶蛋白結合配體，兩個配體之間由連接臂相連。protac通過將目標靶蛋白和細胞內的e3泛素連接酶拉近,形成靶蛋白-protac-e3三元復合物，接著e3泛素連接酶給靶蛋白標記泛素化蛋白標簽，啟動細胞內強大的泛素化水解過程，利用泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白。與傳統的小分子抑制劑相比,protac展現出了獨特的優勢:1、protac不需要與目標靶蛋白長時間和高強度的結合，并且降解靶蛋白過程類似于催化反應，可循環結合、降解靶蛋白。從而降低藥物的系統暴露量，減少毒副作用的發生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢復功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性顯示出更加高效、持久的抗腫瘤作用，且不會發生因靶蛋白突變而產生的耐藥性。3、對于目前認為不可成藥的靶點，例如轉錄因子，
支架蛋白和調控蛋白等，protac也具有潛力。
6.小腦蛋白(crbn)類型的e3連接酶配體的發現與沙利度胺作用機制的研究相關。2010年，在研究沙利度胺毒性時發現，體內沙利度胺與crbn的結合可能是沙利度胺致畸性的原因(science 2010,327,1345)。后續研究發現沙利度胺及其衍生物可用作抗炎藥物、抗血管生藥物和抗癌藥物。其中來那度胺和泊馬度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明顯降低。進一步研究表明來那度胺發揮作用是通過降解兩種特殊的b細胞轉錄因子——ikaros家族鋅指結構蛋白1和3(ikzf1和ikzf3)。該研究揭示了沙利度胺及其衍生物的作用機制：通過與crbn類型的e3泛素連接酶蛋白復合物結合，進而降解目標蛋白(science,2014,343,301；science,2014,343,305)。
7.在此基礎上，crbn配體被廣泛應用于蛋白降解劑的制備中，一系列以crbn配體為基礎的protac分子被開發出來。本公開合成了一類新型的四氫萘類衍生物，這些分子展示了其作為雌激素受體降解劑在雌激素受體介導或依賴性的疾病中的應用。
8.公開的以crbn配體為基礎的protacs分子的專利申請包括wo2015160845a2、wo2016197032a1、wo2016105518a1、wo2017197046a1、wo2017197051a1、wo2018144649a1、us10800770b1、wo2018102725a1和wo2019199816a1。
技術實現要素：
9.本公開的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0010][0011]
其中：
[0012]r7a
和r
7b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基，且r
7a
和r
7b
中至少一個為鹵素；
[0013]
r1選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基和-c(o)r6；
[0014]
各個r2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基；
[0015]
x為氧原子或ch2；
[0016]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0017]
或者r
3a
和r
3b
與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中所述的環烷基或雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0018]r4a
和r
4b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基；
[0019]
g1和g2相同或不同，且各自獨立地為氮原子或cr7；
[0020]
z為氮原子或cr8；
[0021]r5a
和r
5b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基，或者r
5a
和r
5b
一起形成氧代基；
[0022]
r7和r8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、氰基、-nr
9ar10a
、羥基、-c(o)r6、-c(o)or6、-c(o)nr
9ar10a
、-s(o)
tr9a
、-s(o)
t
nr
9ar10a
、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0023]
r6選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
[0024]
r9和r
10
與相連的氮原子一起形成雜環基，或者r
9a
和r
10a
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0025]
或者r9和r
10
、r
9a
和r
10a
與相連的氮原子一起形成雜環基，所述形成的雜環基任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0026]
j為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0027]
t為0、1或2；且
[0028]
m為0、1、2或3。
[0029]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0。
[0030]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x為ch2。
[0031]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0032][0033]
其中：
[0034]
g1、g2、z、r1、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
和j如通式(i)中所定義。
[0035]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的c
1-6
烷基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、3至8元環烷基、3至8元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r9和r
10
相同或不同，且各自獨立地為氫原子或c
1-6
烷基；或者r9和r
10
與相連的氮原子一起形成3至6元雜環基，所述形成的3至6元雜環基任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、羥基和c
1-6
羥烷基中的一個或多個取代基所取代。優選地，r
3a
選自3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代，且r
3b
為氫原子。
[0036]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
4a
和r
4b
均為氫原子。
[0037]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
5a
和r
5b
均為氫原子。
[0038]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中g1和g2均為ch。
[0039]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0040][0041]
其中：
[0042]r3a
選自3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0043]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(i)或通式(ii)中所定義。
[0044]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽：
[0045][0046]
其中：
[0047]r3a
選自3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0048]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(i)、通式(ii)或通式(iii)中所定義。
[0049]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z為ch。
[0050]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r1為氫原子。
[0051]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
3a
為5至6元雜環基或苯基，其中所述的5至6元雜環基或苯基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；優選地，r
3a
為四氫吡喃基或苯基。
[0052]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
3a
選自選自
[0053]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，且r
7a
和r
7b
中至少一個為鹵素；優選地，r
7a
為氟原子且r
7b
為氫原子，或者r
7a
為氫原子且r
7b
為氟原子。
[0054]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中j為0。
[0055]
在本公開一些優選的實施方案中，所述的通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z為ch，r1為氫原子，r
3a
為5至6元雜環基或苯基，其中所述的5至6元雜環基或苯基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代，r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，且r
7a
和r
7b
中至少一個為鹵素，j為0。
[0056]
表a本公開的典型化合物包括但不限于：
[0057]
[0058]
[0059][0060]
本公開的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其鹽，
[0061][0062]
其中：
[0063]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、
氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0064]
g1、g2、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如通式(i)化合物所定義。
[0065]
本公開的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其鹽，
[0066][0067]
其中：
[0068]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0069]
g1、g2、r1、r
4a
、r
4b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
和j如通式(ii)化合物所定義。
[0070]
本公開的另一方面涉及通式(iiia)所示的化合物或其鹽，
[0071][0072]
其中：
[0073]r3a
選自3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0074]
r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iii)化合物所定義。
[0075]
本公開的另一方面涉及通式(iva)所示的化合物或其鹽，
[0076]
[0077]
其中：
[0078]r3a
選自3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0079]
r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iv)化合物所定義。
[0080]
表b本公開的典型中間體化合物包括但不限于：
[0081][0082]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0083][0084]
通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0085]
其中：
[0086]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0087]
g1、g2、z、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如通式(i)中所定義。
[0088]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0089][0090]
通式(iia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0091]
其中：
[0092]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0093]
g1、g2、z、r1、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
和j如通式(ii)中所定義。
[0094]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0095][0096]
通式(iiia)所示的化合物和通式(vii)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0097]
其中：
[0098]r3a
選自3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0099]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iii)中所定義。
[0100]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0101][0102]
通式(iva)所示的化合物和通式(vii')所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0103]
其中：
[0104]r3a
選自3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0105]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iv)中所定義。
[0106]
本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本公開通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0107]
本公開進一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在制備通過降解靶蛋白和/或預防疾病或病癥的藥物中的用途。
[0108]
本公開進一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在制備用于和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病癥的藥物中的用途。
[0109]
本公開還涉及一種通過降解靶蛋白和/或預防疾病或病癥的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。
[0110]
本公開還涉及一種和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病癥的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物。
[0111]
本公開進一步涉及一種通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的
化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用作藥物。
[0112]
本公開進一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于通過降解靶蛋白和/或預防疾病或病癥。
[0113]
本公開進一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(iv)以及表a所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的藥物組合物，其用于或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病癥。
[0114]
本公開中如上所述的通過降解靶蛋白和/或預防的疾病或病癥優選選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；更優選為腫瘤和傳染性疾病。其中所述的腫瘤為癌癥；優選選自乳腺癌、子宮內膜癌、睪丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、結直腸癌(如結腸癌和直腸癌)、食管癌(又叫食道癌)、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、黑素瘤、肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更優選選自乳腺癌、子宮內膜癌、睪丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌和輸卵管腫瘤。其中所述的傳染性疾病選自病毒性肺炎、流感、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染hiv、hbv、hcv、hsv、hpv、rsv、cmv、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、ebv、耐藥病毒、rna病毒、dna病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆轉錄病毒、嗜肝dna病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲。
[0115]
可將活性化合物制成適合于通過任何適當途徑給藥的形式，活性化合物優選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。
[0116]
作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1～1000mg。
[0117]
本公開的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0118]
含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
[0119]
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。
[0120]
水混懸液含有活性物質和用于混合的適宜制備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是
懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
[0121]
油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油或礦物油配制而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的制劑。可通過加入抗氧化劑保存這些組合物。
[0122]
本公開的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著劑和抗氧劑。
[0123]
本公開的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳，可通過局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是deltec cadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。
[0124]
本公開的藥物組合物可以是用于肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以制備注射劑。
[0125]
可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。
[0126]
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的方式如的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的方案來驗證。
[0127]
術語說明
[0128]
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
[0129]
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更優選為含有1至6個碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙
基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0130]
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。優選含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)，更優選含有2至6個碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
[0131]
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子(即3至20元環烷基)，優選包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即3至12元環烷基)，優選包含3至8個碳原子(即3至8元環烷基)，更優選包含3至6個碳原子(即3至6元環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
[0132]
術語“螺環烷基”指5至20元，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元螺環烷基)。優選為6至14元(即6至14元螺環烷基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺環烷基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
[0133][0134]
術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元稠環烷基)。優選為6至14元(即6至14元稠環烷基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠環烷基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
[0135][0136]
術語“橋環烷基”指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元橋環烷基)。優選為6至14元(即6至14元橋環烷基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元橋環烷基)。根據組成環的數目
可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
[0137][0138]
所述環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基)稠合于芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括等；優選
[0139]
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0140]
術語“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自d原子、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
[0141]
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環部分，其余環原子為碳(即3至20元雜環基)。優選包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1～4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至12元雜環基)；更優選包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即3至8元雜環基)；更優選包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子(即3至6元雜環基)；最優選包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子(即5至6元雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
[0142]
術語“螺雜環基”指5至20元，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵(即5至20元螺雜環基)。優選為6至14元(即6至14元螺雜環基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
[0143][0144]
術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環原子為碳(即5至20元稠雜環基)。優選為6至14元(即6至14元稠雜環基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
[0145][0146]
術語“橋雜環基”指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，所述的硫可任選被氧代(即形成亞砜或砜)，其余環原子為碳(即5至14元橋雜環基)。優選為6至14元(即6至14元橋雜環基)，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
[0147][0148]
所述雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環雜環基、螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基)稠合于芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
[0149]
等。
[0150]
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0151]
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團(即6至14元芳基)，優選為6至10元(例如6、7、8、9或10元)(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基環包括如上所述的芳基環稠合于雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
[0152][0153]
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0154]
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮(即5至14元雜芳基)。雜芳基優選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元雜芳基)，更優選為5元或6元(即5或6元雜芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基等。所述雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合于芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
[0155][0156]
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
[0157]
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”和“亞雜芳基”。
[0158]
術語“環烷基氧基”指環烷基-o-，其中環烷基如上所定義。
[0159]
術語“雜環基氧基”指雜環基-o-，其中雜環基如上所定義。
[0160]
術語“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
[0161]
術語“鹵代烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
[0162]
術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。
[0163]
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
[0164]
術語“羥基”指-oh。
[0165]
術語“氨基”指-nh2。
[0166]
術語“氰基”指-cn。
[0167]
術語“硝基”指-no2。
[0168]
術語“氧代”或“氧代基”指“＝o”。
[0169]
術語“羰基”指c＝o。
[0170]
術語“泛素連接酶”是指促進泛素向特異性底物蛋白質轉移、靶向底物蛋白質用于降解的蛋白質家族。例如，小腦蛋白是單獨或與e2泛素結合酶組合導致泛素連接到靶標蛋白質上的賴氨酸并且隨后靶向特異性蛋白質底物用于通過蛋白酶體降解的e3泛素連接酶蛋白質。因此，e3泛素連接酶單獨或與e2泛素結合酶復合是泛素向標靶蛋白質轉移的原因。一般來說，泛素連接酶參與聚泛素化，以便第二泛素連接到第一泛素，第三泛素連接到第二
泛素等等。聚泛素化標記蛋白質用于通過蛋白酶體降解。然而，存在一些限于單泛素化的泛素化事件，其中僅單一泛素通過泛素連接酶添加到底物分子。單泛素化蛋白質不被靶向到蛋白酶體用于降解，但可能反而在其細胞位置或功能方面改變，例如經由結合具有能夠結合泛素的結構域的其它蛋白質。讓事情更復雜的是，泛素上的不同賴氨酸可以由e3靶向以制備鏈。最常見賴氨酸是泛素鏈上的lys48。這是用以制備聚泛素的賴氨酸，其由蛋白酶體識別。
[0171]
術語“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括結構、調節、激素、酶促、遺傳、免疫、收縮、儲存、運輸和信號轉導)的蛋白質和肽。在一些實施方案中，靶蛋白質包括結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質、與細胞的集成功能相關的蛋白質，包括以下各者中涉及的蛋白質：催化活性、芳香酶活性、運動活性、螺旋酶活性、新陳代謝過程(合成代謝和分解代謝)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白質、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節因子活性、信號轉導因子活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通訊、生物過程調節、發育、細胞分化、剌激反應、行為蛋白質、細胞粘附蛋白、細胞死亡中涉及的白質、轉運中涉及的蛋白質(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性)、通透酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病原、伴隨蛋白調節因子活性、核酸結合活性、轉錄調節因子活性、細胞外構造和生物起源活性、轉譯調節因子活性。所述蛋白質包括來自真核生物和原核生物的蛋白質，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生蟲以及眾多其它者，包括作為藥物療法靶標的人類、微生物、病毒、真菌和寄生蟲，其它動物包括家養動物、用于測定抗生素的靶標的微生物和其它抗微生物藥和植物和甚至病毒以及眾多其它者。
[0172]
本公開的化合物可包含阻轉異構體。術語“阻轉異構體”是由于圍繞分子中單鍵的旋轉受阻或大大減慢(這是由于與分子的其它部分的空間相互作用和在單鍵的兩端處取代基是不對稱的結果)而產生的構象立體異構體，其互變是足夠慢的，以允許在預定條件下分開和分離。例如，某些本公開化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等)或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。
[0173]
本公開化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或z和e)異構體、(-)-和(+)-異構體、(r)-和(s)-對映異構體、非對映異構體、(d)-和(l)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本公開化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本公開的范圍內。可以通過手性合成、手性試劑或者其他常規技術制備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(r)-和(s)-對映異構體以及(d)-和(l)-異構體。本公開某化合物的一種異構體，可以通過不對稱合成或者手性助劑來制備，或者，當分子中含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然后通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過譜法完成。
[0174]
本公開所述化合物的化學結構中，鍵表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵可以為或或者同時包含和兩種構型。本公
開所述化合物的化學結構中，鍵表示并未指定構型，即可以為z構型或e構型，或者同時包含兩種構型。
[0175]
本公開所述化合物的化學結構中，兩個相鄰碳原子上的兩個基團用鍵分別連接到兩個碳原子上，表示這兩個基團為順式構型(cis)。例如，(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚1v，其為(5,6)-cis構型，即相連的兩個基團在同側，也即表示兩個基團可以同時在紙面上，或者兩個基團同時在紙面下。
[0176]
本公開的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，并且所有這樣的形式包含在本公開的范圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在并且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以所述互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：例如酮-烯醇互變異構、亞胺-烯胺互變異構、內酰胺-內酰亞胺互變異構等。內酰胺-內酰亞胺平衡實例是在如下所示的a和b之間：
[0177][0178]
如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：
[0179][0180]
所有的互變異構形式在本公開的范圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。
[0181]
本公開的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本公開化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為2h(氘，d)、3h(氚，t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
32
p、
33
p、
33
s、
34
s、
35
s、
36
s、
18
f、
36
cl、
82
br、
123
i、
124
i、
125
i、
129
i和
131
i等，優選氘。
[0182]
相比于未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本公開的范圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。
[0183]
當一個位置被特別地指定為氘(d)時，該位置應理解為具有大于氘的天然豐度(其
為0.015％)至少1000倍的豐度的氘(即至少15％的氘摻入)。示例中化合物的具有大于氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘(即至少15％的氘摻入)、至少2000倍的豐度的氘(即至少30％的氘摻入)、至少3000倍的豐度的氘(即至少45％的氘摻入)、至少3340倍的豐度的氘(即至少50.1％的氘摻入)、至少3500倍的豐度的氘(即至少52.5％的氘摻入)、至少4000倍的豐度的氘(即至少60％的氘摻入)、至少4500倍的豐度的氘(即至少67.5％的氘摻入)、至少5000倍的豐度的氘(即至少75％的氘摻入)、至少5500倍的豐度的氘(即至少82.5％的氘摻入)、至少6000倍的豐度的氘(即至少90％的氘摻入)、至少6333.3倍的豐度的氘(即至少95％的氘摻入)、至少6466.7倍的豐度的氘(即至少97％的氘摻入)、至少6600倍的豐度的氘(即至少99％的氘摻入)、至少6633.3倍的豐度的氘(即至少99.5％的氘摻入)或更高豐度的氘。
[0184]“任選地”或“任選”是指意味著隨后所描述的事件或環境可以但不必然發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的情形。例如“任選的被鹵素或者氰基取代的c
1-6
烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
[0185]“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為1～6個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(通過實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
[0186]“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發揮生物活性。
[0187]“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用于哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或通過使合適的基團與合適的堿或酸反應來單獨制備鹽。通常用于形成藥學上可接受的鹽的堿包括無機堿，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機堿，例如氨。通常用于形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
[0188]
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
[0189]
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫學判斷范圍內，適用于與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或并發癥，具有合理的獲益/風險比，并且對預期的用途是有效。
[0190]
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括復數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
[0191]
當將術語“約”應用于諸如ph、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化
±
10％，并且有時更優選地在
±
5％之內。如本領域技術人員將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出于說明目的給出數字，而不是限制。
[0192]
本公開化合物的合成方法
[0193]
為了完成本公開的目的，本公開采用如下技術方案：
[0194]
方案一
[0195]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0196][0197]
通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(優選乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物的鹽(優選苯磺酸鹽)，在堿性條件下(優選乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0198]
其中：
[0199]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0200]
g1、g2、z、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如通式(i)中所定義。
[0201]
方案二
[0202]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0203][0204]
通式(iia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(優選乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(iia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物的鹽(優選苯磺酸鹽)，在堿性條件下(優選乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0205]
其中：
[0206]r3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
[0207]
g1、g2、z、r1、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
和j如通式(ii)中所定義。
[0208]
方案三
[0209]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0210][0211]
通式(iiia)所示的化合物和通式(vii)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(優選乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(iiia)所示的化合物和通式(vii)所示的化合物的鹽(優選苯磺酸鹽)，在堿性條件下(優選乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(iii)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0212]
其中：
[0213]r3a
選自3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0214]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iii)中所定義。
[0215]
方案四
[0216]
本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
[0217][0218]
通式(iva)所示的化合物和通式(vii')所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(優選乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(iva)所示的化合物和通式(vii')所示的化合物的鹽(優選苯磺酸鹽)，在堿性條件下(優選乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽；
[0219]
其中：
[0220]r3a
選自3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
[0221]
z、r1、r
7a
、r
7b
和j如通式(iv)中所定義。
[0222]
上述合成方案中，提供酸性條件可以是有機酸或無機酸，所述的有機酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和對甲苯磺酸，優選乙酸；所述的無機酸包括但不限于氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。
[0223]
上述合成方案中，提供堿性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述的有機堿類包括但不限于三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，所述的無機堿類包括但不限于氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀，優選乙酸鈉。
[0224]
上述合成方案中，所述的還原劑包括但不限于三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和乙酰硼氫化鈉等，優選三乙酰氧基硼氫化鈉。
[0225]
上述合成方案優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞砜、1,4-二氧六環、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其混合物。
具體實施方式
[0226]
以下結合實施例用于進一步描述本公開，但這些實施例并非限制著本公開的范圍。
[0227]
實施例
[0228]
化合物的結構是通過核磁共振(nmr)或/和質譜(ms)來確定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的單位給出。nmr的測定是用bruker avance-400核磁儀或bruker avance neo 500m，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，內標為四甲基硅烷(tms)。
[0229]
ms的測定用agilent 1200/1290dad-6110/6120quadrupole ms液質聯用儀(生產商：agilent，ms型號：6110/6120quadrupole ms)。
[0230]
waters acquity uplc-qd/sqd(生產商：waters，ms型號：waters acquity qda detector/waters sq detector)
[0231]
thermo ultimate 3000-q exactive(生產商：thermo，ms型號：thermo q exactive)
[0232]
高效液相譜法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc1200vwd和waters hplc e2695-2489高效液相譜儀。
[0233]
手性hplc分析測定使用agilent 1260dad高效液相譜儀。
[0234]
高效液相制備使用waters 2545-2767、waters 2767-sq detecor2、shimadzu lc-20ap和gilson gx-281制備型譜儀。
[0235]
手性制備使用shimadzu lc-20ap制備型譜儀。
[0236]
combiflash快速制備儀使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0237]
薄層層析硅膠板使用煙臺黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產品采用的規格是0.4mm～0.5mm。
[0238]
硅膠柱譜法一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。
[0239]
激酶平均抑制率及ic
50
值的測定用novostar酶標儀(德國bmg公司)。
[0240]
本公開的已知的起始原料可以采用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶遠化學科技(accela chembio inc)、達瑞化學品等公司。
[0241]
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
[0242]
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1l容積的氬氣或氮氣氣球。
[0243]
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1l容積的氫氣氣球。
[0244]
加壓氫化反應使用parr 3916ekx型氫化儀和清藍ql-500型氫氣發生器或hc2-ss型氫化儀。
[0245]
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
[0246]
微波反應使用cem discover-s 908860型微波反應器。
[0247]
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
[0248]
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
[0249]
實施例中的反應進程的監測采用薄層譜法(tlc)，反應所使用的展開劑，純化化
合物采用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層譜法的展開劑體系包括：a：二氯甲烷/甲醇體系，b：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等堿性或酸性試劑進行調節。
[0250]
實施例1
[0251]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2s)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮1
[0252][0253]
[0254][0255]
第一步
[0256]
(s)-4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯1b
[0257]
將(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸1a(40g,94mmol,上海瀚鴻科技股份有限公司)，二碳酸二叔丁酯(32.83g,150mmol)加入1,4-二氧六環(300ml)，氮氣氣氛下，冰水浴控制內溫低于5℃，滴加吡啶(15ml,188mmol)。滴加完畢，冰水浴冷卻，反應0.5小時。加入碳酸氫銨(66.89g,282mmol)，升至室溫反應12小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯(500ml)，用稀鹽酸洗滌(500ml
×
3)，過濾。濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1b粗品(45.26g)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0258]
ms m/z(esi):369.1[m-55]
[0259]
第二步
[0260]
(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯1c
[0261]
將化合物1b(45.26g,94mmol)，二乙胺(50ml)，加入二氯甲烷(500ml)，室溫反應12小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用甲醇(150ml)溶解，加入水(5ml)，正庚烷洗滌(150ml
×
3)。甲醇層減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1c粗品(21.5g)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0262]
ms m/z(esi):203.1[m+1]
[0263]
第三步
[0264]
3-氟-4,5-二羥基苯甲醛1e
[0265]
將3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛1d(5g,29.4mmol,上海畢得生物醫藥有限公司)溶于二氯甲烷(70ml)。冰浴冷卻至0℃，滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1m,73.5ml,73.5mmol)。滴加完畢，室溫反應2小時。加入甲醇(40ml)淬滅反應，反應液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1e(4g)，產率：87％。
[0266]
ms m/z(esi):156.9[m+1]。
[0267]
第四步
[0268]
2-溴-5-氟-3,4-二羥基苯甲醛1f
[0269]
將化合物1e(4.5g,28.8mmol)溶于乙酸(50ml)。冰浴冷卻至0℃，滴加液溴(4.84g,30.2mmol)的乙酸溶液(50ml)，緩慢升至室溫，反應3小時。加入正己烷(50ml)，反應液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1f(3.2g)，產率：47％。
[0270]
ms m/z(esi):234.9[m+1]。
[0271]
第五步
[0272]
4-溴-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲醛1g
[0273]
將化合物1f(3.2g,13.62mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(70ml)，加入二溴甲烷(3.3g,19.1mmol)，碳酸銫(13.31g,40.85mmol)，70℃反應3.5小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分n,n-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯(50ml)，二氯甲烷(50ml)，用硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(50ml)，二氯甲烷(50ml)洗滌。合并有機相，依次用水(50ml)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50ml)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1g(2.3g)，收率：68％。
[0274]
ms m/z(esi):246.8[m+1]。
[0275]
第六步
[0276]
4-溴-5-(1,3-二氧雜戊環-2-基)-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯1h
[0277]
將化合物1g(1.1g,4.45mmol)，乙二醇(829mg,13.4mmol)加入甲苯(40ml)中，加入一水合對甲苯磺酸(84.7mg,0.45mmol)，在dean-stark分水裝置下，80℃反應1小時，110℃回流2小時。反應液冷卻至室溫，加三乙胺(1ml)淬滅反應。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1h(1.23g)，產率：95％。
[0278]
ms m/z(esi):290.8[m+1]。
[0279]
第七步
[0280]
5-(1,3-二氧雜戊環-2-基)-7-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧酸乙酯1i
[0281]
將化合物1h(1.74g,6mmol)溶于干燥的四氫呋喃(50ml)，干冰丙酮浴冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5m,2.6ml,6.5mmol)，-78℃反應1小時，加入氰基甲酸乙酯(829mg,8.4mmol)，-78℃繼續反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml
×
3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1i(1.38g)，產率：81％。
[0282]
ms m/z(esi):284.9[m+1]。
[0283]
第八步
[0284]
7-氟-5-甲酰基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-羧酸乙酯1j
[0285]
將化合物1i(1.0g,3.5mmol)溶于四氫呋喃(25ml)，加入稀硫酸(2m,18ml,36mmol)，反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗(30ml
×
3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1j(810mg)，產率：96％。
[0286]
ms m/z(esi):240.9[m+1]。
[0287]
第九步
[0288]
7-氟-5-甲酰基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯4-羧酸1k
[0289]
將化合物1j(840mg,3.50mmol)溶于四氫呋喃(16ml)，加入水(4ml)，氫氧化鋰一水合物(441mg,10.50mmol)，反應攪拌1小時。加入水(30ml)，用稀鹽酸(1m)調節反應液至ph＝6，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1k粗品(740mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0290]
ms m/z(esi):213.0[m+1]。
[0291]
第十步
[0292]
7-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-5-甲酰基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯4-羧酸1l
[0293]
將化合物1k(740mg,3.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.95g,10.47mmol)溶于n-甲基吡咯烷酮(25ml)，加入n,n-二異丙基乙胺(2.25g,17.4mmol)，95℃反應24小時。減壓濃縮除去大部分n-甲基吡咯烷酮，加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml
×
3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1l(0.5g)，產率：38％。
[0294]
ms m/z(esi):322.9[m-55]。
[0295]
第十一步
[0296]
(s)-5-(((1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)氨基)甲基)-7-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊稀-4-羧酸1m
[0297]
將化合物1l(650mg,1.7mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(v/v＝3/1,40ml)，加入乙酸鈉(516mg,8.6mmol)，反應10分鐘。加入化合物1c(347mg,1.7mmol)，反應15分鐘。加入氰基硼氫化鈉(103mg，1.7mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1m粗品(970mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0298]
ms m/z(esi):565.1[m+1]。
[0299]
第十二步
[0300]
(s)-4-(7-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-8-氧代-7,8-二氫-6h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1n
[0301]
將化合物1m(970mg,1.72mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15ml)，加入n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(hatu，685mg，1.8mmol)和n,n-二異丙基乙胺(665mg，5.2mmol)，室溫反應2小時。加入乙酸乙酯(50ml)，用飽和氯化鈉溶液洗(30ml
×
2)。分離有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1n粗品(900mg)，該產物不經純化，直接用于下一步反應。
[0302]
ms m/z(esi):547.1[m+1]
[0303]
第十三步
[0304]
(s)-3-(8-氧代-4-(哌嗪-1-基)-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮苯磺酸鹽1o
[0305]
將化合物1n(900mg,1.6mmol)溶于乙腈(10ml)，加入苯磺酸(521mg,3.3mmol)，加熱至75℃反應16小時。反應液減壓濃縮，加入正己烷和二氯甲烷的混合溶液(v/v＝10/1)攪拌，過濾，收集濾餅，干燥，得到標題化合物1o(550mg)，產率：62％。
[0306]
ms m/z(esi):373.1[m+1]。
[0307]
第十四步
[0308]
4-(二甲氧基甲基)-1-羧酸芐酯1q
[0309]
將4-甲酰基-1-羧酸芐酯1p(10g,40.4mmol,上海畢得醫藥科技有限公司)溶于甲醇(80ml)，加入原甲酸三甲酯(40ml)和對甲苯磺酸一水合物(385mg,2mmol)，反應攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(80ml)，用乙酸乙酯萃取(80ml
×
3)。合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(80ml
×
3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物1q粗品(12g)，該產品不經純化直接用于下一步反應。
[0310]
第十五步
[0311]
4-(二甲氧基甲基)1r
[0312]
將化合物1q(12g,40.9mmol)溶于甲醇(100ml)，加入鈀碳(1.3g,10wt％)，在氫氣氣氛下，反應攪拌3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1r粗品(6g)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0313]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ4.05(s,1h),3.4(s,6h),3.23-3.17(m,2h),2.68-2.60(m,2h),1.78-1.72(m,3h),1.29-1.23(m,2h)。
[0314]
第十六步
[0315]
4-(6-(芐氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯1t
[0316]
將化合物1s(3g,7.1mmol,采用專利us20180155322a1公開的方法制備而得)和全氟丁基磺酰氟(4.29g,14.2mmol,上海阿達瑪斯試劑有限公司)加入四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中(v/v＝1/1,60ml)。加入碳酸鉀(2g,14.2mmol)，室溫反應16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物1t粗品(5g)。
[0317]
第十七步
[0318]
1-(4-(6-(芐氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)1u
[0319]
將化合物1t(2g,2.8mmol)，化合物1r(678mg,4.3mmol)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(x-phos,271mg,0.57mmol)，醋酸鈀(128mg,0.57mmol)和叔丁醇鈉(819mg,8.5mmol)加入甲苯(40ml)，在氬氣氣氛下，90℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml
×
2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系a純化，得到標題化合物1u(970mg)，產率：61％。
[0320]
ms m/z(esi):564.1[m+1]。
[0321]
第十八步(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚1v
[0322]
將化合物1u(970mg,1.7mmol)加入甲醇和四氫呋喃混合溶劑(v/v＝1/2,36ml)，加入鈀碳(200mg,10wt％)，在氫氣氣氛下，室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1v粗品(700mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0323]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0324]
第十九步
[0325]
(5r,6s)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚1w
[0326]
將化合物1v(700mg，1.5mmol)用手性制備譜分離(分離條件：譜柱：chiralpak ie，20mm
×
250mm，5um；流動相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，流速：20ml/min)，得到標題化合物1w(230mg)。
[0327]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0328]
第二十步
[0329]
1-(2-氟-4-((1r,2s)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-甲醛1x
[0330]
將化合物1w(90mg,0.18mmol)加入四氫呋喃(2ml)，滴加稀硫酸(2m,1.5ml)，加熱至70℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1x(78mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0331]
ms m/z(esi):430.2[m+1]。
[0332]
第二十一步
[0333]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2s)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮1
[0334]
將化合物1o(41mg,0.075mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(v/v＝3/1,3ml)，加入乙酸鈉(31mg,0.38mmol)，反應10分鐘。加入化合物1x(32mg,0.074mmol)，反應15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg,0.15mmol)，反應1小時。加入二氯甲烷(10ml)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5ml
×
3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑。所得殘余物用高效液相制備(waters 2767-sq detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到標題化合物1(25mg)，產率：43％。
[0335]
ms m/z(esi):786.4[m+1]。
[0336]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.17(s,1h),7.20-7.14(m,3h),6.86(d,2h),6.68-6.62(m,4h),6.52-6.49(m,1h),6.11-6.09(m,3h),5.97(d,1h),5.05-5.03(m,1h),4.32,4.22(dd,2h),4.19-4.16(m,1h),3.34-3.18(m,8h),2.99-2.88(m,3h),2.60-2.51(m,4h),2.35-2.33(m,1h),2.20(d,2h),2.08-1.94(m,3h),1.77-1.74(m,3h),1.63-1.61(m,1h),1.25-1.20(m,3h)。
[0337]
實施例2
[0338]
(s)-3-(4-(4-((1-(4-((1r,2s)-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮2
[0339][0340]
第一步
[0341]
4-(6-(芐氧基)-2-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯2b
[0342]
將化合物2a(1g,2.37mmol,采用專利us20180155322a1公開的方法制備而得)和全氟丁基磺酰氟(1.1g,3.64mmol)加入四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中(v/v＝1/1,30ml)。加入碳酸鉀(655mg,4.74mmol)，室溫反應16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物2b(1.5g)，產率：90％。
[0343]
第二步
[0344]
1-(4-(6-(芐氧基)-2-(4-氟苯基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)2c
[0345]
將化合物2b(1.3g,1.85mmol)，化合物1r(588mg,3.69mmol)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(x-phos,176mg,0.37mmol)，醋酸鈀(42mg,0.19mmol)和叔丁醇鈉(532mg,5.54mmol)加入甲苯(30ml)，在氬氣氣氛下，90℃反應18小時。反應液冷卻至室溫，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml
×
2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物2c(400mg)，產率：38％。
[0346]
ms m/z(esi):564.1[m+1]。
[0347]
第三步
[0348]
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚2d
[0349]
將化合物2c(400mg,0.71mmol)加入甲醇和四氫呋喃混合溶劑(v/v＝1/1,30ml)，加入鈀碳(80mg,10wt％)，在氫氣氣氛下，室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物2d粗品(300mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0350]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0351]
第四步
[0352]
(5r,6s)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)苯基)-6-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚2e
[0353]
將化合物2d(240mg，0.5mmol)用手性制備譜分離(分離條件：譜柱：chiralpak ie，20mm
×
250mm，5um；流動相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，流速：20ml/min。得到標題化合物2e(90mg)。
[0354]
ms m/z(esi):476.3[m+1]。
[0355]
第五步
[0356]
1-(4-((1r,2s)-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-甲醛2f
[0357]
將化合物2e(90mg,0.18mmol)加入四氫呋喃(2ml)，滴加稀硫酸(2m,1.5ml)，反應加熱至70℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物2f(80mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0358]
ms m/z(esi):430.2[m+1]。
[0359]
第六步
[0360]
(s)-3-(4-(4-((1-(4-((1r,2s)-2-(4-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮2
[0361]
將化合物1o(46mg,0.84mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(v/v＝3/1,3ml)，加入乙酸鈉(35mg,0.43mmol)，反應10分鐘。加入化合物2f(36mg,0.84mmol)，反應15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg,0.15mmol)，反應1小時。加入二氯甲烷(10ml)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5ml
×
3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑。所得
殘余物用高效液相制備(waters 2767-sq detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到標題化合物2(20mg)，產率：30％。
[0362]
ms m/z(esi):786.4[m+1]
[0363]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.11(s,1h),6.97(t,2h),6.87-6.84(m,2h),6.65-6.60(m,3h),6.56(d,2h),6.50-6.47(m,1h),6.22(d,2h),6.10(d,2h),5.05-5.03(m,1h),4.32,4.22(dd,2h),4.12(d,1h),3.54-3.44(m,8h),3.01-2.86(m,3h),2.65-2.52(m,4h),2.38-2.30(m,1h),2.19(d,2h),2.01-1.93(m,3h),1.77-1.61(m,4h),1.30-1.28(m,1h),1.19-1.12(m,2h)。
[0364]
實施例3
[0365]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2r)-6-羥基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮3
[0366]
[0367][0368]
第一步
[0369]
(1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-基)甲醇3b
[0370]
將1,2-二氟-4-硝基苯3a(5g,31.4mmol，上海畢得生物醫藥有限公司)，4-甲醇(3.81g,33.1mmol，上海畢得生物醫藥有限公司)加入n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，冰浴冷卻，加入碳酸鉀(6.51g,47.2mmol)，室溫反應16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去
溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物3b(7.9g)，產率：99％。
[0371]
ms m/z(esi):255.1[m+1]。
[0372]
第二步
[0373]
(1-(4-氨基-2-氟苯基)-4-基)甲醇3c
[0374]
將化合物3b(7.8g,30.7mmol)溶于甲醇(100ml)，加入鈀碳(1.5g,10wt％)，在氫氣氣氛下反應16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3c粗品(6.8g)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0375]
ms m/z(esi):225.1[m+1]。
[0376]
第三步
[0377]
(1-(4-溴-2-氟苯基)-4-基)甲醇3d
[0378]
將溴化銅(6.4g,28.7mmol)加入乙腈(30ml)，滴加亞硝酸叔丁酯(3.7g,35.9mmol，上海泰坦化學有限公司)，反應10分鐘。滴加化合物3c(5.3g,23.6mmol)的乙腈溶液，滴加完畢，室溫反應1小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物3d(4.1g)，產率：60％。
[0379]
ms m/z(esi):288.1[m+1]。
[0380]
第四步
[0381]
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲醛3e
[0382]
將化合物3d(3.7g,12.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入戴斯-馬丁氧化劑(6g,14.2mmol)，室溫反應1小時。反應液用硅藻土過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉(10ml
×
3)洗滌。收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3e粗品(2.1g)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0383]
ms m/z(esi):286.1[m+1]。
[0384]
第五步
[0385]
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)3f
[0386]
將化合物3e(2.1g,7.3mmol)溶于甲醇和原甲酸三甲酯(v/v＝1/1，20ml)的混合溶劑。加入對甲苯磺酸一水合物(70mg,0.37mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物3f(1.7g)，產率：70％。
[0387]
ms m/z(esi):332.1[m+1]。
[0388]
第六步
[0389]
4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)3g
[0390]
將化合物3f(1.7g,5.1mmol)溶于1,4-二氧六環(15ml)，加入聯硼酸頻那醇酯(2g,7.9mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(205mg,0.28mmol)，乙酸鉀(1.1g,11.2mmol)，氮氣氣氛下，反應加熱至80℃攪拌16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物3g(1.4g)，產率：72％。
[0391]
ms m/z(esi):380.1[m+1]。
[0392]
第七步
[0393]
6-(芐氧基)-3,4-二氫萘-1(2h)-酮3i
[0394]
將6-羥基-3,4-二氫萘-1(2h)-酮3h(8g,49.3mmol，上海畢得生物醫藥有限公司)，
4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚3n
[0413]
將化合物3m(113mg,0.2mmol)溶于甲醇(15ml)，加入鈀碳(20mg,10wt％)，在氫氣氣氛下反應16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3n粗品(80mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0414]
ms m/z(esi):484.2[m+1]。
[0415]
第十三步
[0416]
(5r,6r)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-3-氟苯基)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚3o
[0417]
將化合物3n(200mg，0.41mmol)用手性制備譜分離(分離條件：譜柱：chiralpak ie，250mm
×
21.2mm，5um；流動相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，得到標題化合物3o(80mg)。
[0418]
ms m/z(esi):484.3[m+1]。
[0419]
第十四步
[0420]
1-(2-氟-4-((1r,2r)-6-羥基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-甲醛3p
[0421]
將化合物3o(80mg,0.16mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，加入稀硫酸(2m,1ml,2mmol)，加熱至70℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3p(81mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0422]
ms m/z(esi):438.1[m+1]。
[0423]
第十五步
[0424]
(s)-3-(4-(4-((1-(2-氟-4-((1r,2r)-6-羥基-2-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮3
[0425]
將化合物1o(42mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(v/v＝2/1，3ml)的混合溶液中，加入乙酸鈉(47mg,0.57mmol)，反應10分鐘。加入化合物3p(55mg,0.1mmol)，反應15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(41mg,0.19mmol)，反應1小時。加入二氯甲烷(20ml)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10ml
×
3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑。所得殘余物用高效液相制備(waters 2767-sq detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到標題化合物3(28mg)，產率：37％。
[0426]
ms m/z(esi):794.4[m+1]
[0427]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.08(s,1h),6.89(t,1h),6.75(d,2h),6.69-6.63(m,3h),6.53(s,1h),6.45-6.43(m,1h),6.10(d,2h),5.05-5.03(m,1h),4.46(d,1h),4.32,4.22(dd,2h),4.12(d,1h),3.86(d,1h),3.75(d,1h),3.29-3.17(m,6h),3.09(t,1h),2.93-2.87(m,2h),2.78-2.70(m,1h),2.64-2.50(m,6h),2.37-2.32(m,1h),2.22(d,2h),2.03-1.94(m,3h),1.81-1.76(m,3h),1.65-1.62(m,2h),1.48-1.46(m,2h),1.09-1.07(m,4h)。
[0428]
實施例4
[0429]
(s)-3-(4-(4-((1-(3-氟-4-((1s,2s)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯
基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮4
[0430][0431]
[0432]
第一步
[0433]
1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4b
[0434]
將1-溴-2-氟-4-碘苯4a(2g,6.7mmol)，化合物1r(1.1g,6.9mmol)，碘化亞銅(254mg,1.3mmol)，l-脯氨酸(306mg,2.7mmol)以及無水碳酸鉀(1.84g,13.3mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，氮氣氣氛下，加熱90℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物4b(1.35g)，產率：61％。
[0435]
ms m/z(esi):332.1[m+1]。
[0436]
第二步
[0437]
4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)4c
[0438]
將化合物4b(2g,6mmol)，聯硼酸頻那醇酯(2.3g,9.1mmol)，乙酸鉀(1.2g,12.2mmol)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(x-phos,575mg,1.2mmol)和醋酸鈀(136mg,0.61mmol)加入1,4-二氧六環(40ml)，氮氣氣氛下，加熱100℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物4c(1.7g)，產率：74％。ms m/z(esi):380.3[m+1]。
[0439]
第三步
[0440]
1-(4-(6-(芐氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4d
[0441]
將化合物3j(1.7g,4.4mmol)，化合物4c(1.7g,4.5mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(325mg,0.44mmol)和無水碳酸鉀(1.3g,9.4mmol)加入1,4-二氧六環和水(v/v＝3/1，20ml)的混合溶劑，氮氣氣氛下，加熱100℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物4d(1.7g)，產率：79％。
[0442]
ms m/z(esi):488.2[m+1]。
[0443]
第四步
[0444]
1-(4-(6-(芐氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4e
[0445]
將化合物4d(276mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，冰鹽浴下冷卻至-5℃。加入三溴化吡啶(218mg,0.68mmol)和三乙胺(115mg,1.1mmol)，保持-5℃反應30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)。水相用二氯甲烷萃取(10ml
×
3)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題產物4e(150mg)，產率：47％。
[0446]
ms m/z(esi):568.1[m+1]。
[0447]
第五步
[0448]
1-(4-(6-(芐氧基)-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)4f
[0449]
將化合物4e(500mg,0.88mmol)，苯硼酸(162mg,1.33mmol，上海畢得生物醫藥有限公司)，四(三苯基膦)鈀(102mg,0.88mol)和碳酸鈉(281mg,2.65mmol)，加入1,4-二氧六環和水(v/v＝6/1，21ml)的混合溶劑。氮氣氣氛下，加熱至100℃反應2小時。反應液減壓濃縮
除去溶劑，殘余物用硅膠柱譜法以洗脫劑體系b純化，得到標題化合物4f(480mg)，產率：96％。
[0450]
ms m/z(esi):564.3[m+1]。
[0451]
第六步(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-2-氟苯基)-6-苯基-7,8-二氫萘-2-酚4h
[0452]
將化合物4f(480mg,0.85mmol)溶于甲醇(15ml)，加入鈀碳(180mg,10wt％)，在氫氣氣氛下反應16小時。反應液用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物4h粗品(400mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0453]
ms m/z(esi):476.2[m+1]。
[0454]
第七步(5s,6s)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)-1-基)-2-氟苯基)-6-苯基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚4i
[0455]
將化合物4h(400mg，0.84mmol)用手性制備譜分離(分離條件：譜柱：chiralpak ie，250mm
×
21.2mm，5um；流動相：a:正己烷，b:乙醇(+20mmol nh3)，a：70％，b：30％)，得到標題化合物4i(180mg)。
[0456]
ms m/z(esi):476.2[m+1]。
[0457]
第八步
[0458]
1-(3-氟-4-((1s,2s)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-甲醛4j
[0459]
將化合物4i(180mg,0.38mmol)溶于四氫呋喃(5ml)，加入稀硫酸(2m,0.6ml,1.2mmol)，加熱至70℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液ph至中性，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物4j粗品(160mg)，該產品不經純化，直接用于下一步反應。
[0460]
ms m/z(esi):430.2[m+1]。
[0461]
第九步
[0462]
(s)-3-(4-(4-((1-(3-氟-4-((1s,2s)-6-羥基-2-苯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-8-氧代-6,8-二氫-7h-[1,3]二氧雜戊環并[4,5-e]異吲哚啉-7-基)-2,6-二酮4
[0463]
將化合物1o(45mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷和甲醇(v/v＝2/1，3ml)的混合溶液中，加入乙酸鈉(33mg,0.41mmol)，反應10分鐘。加入化合物4j(35mg,0.81mmol)，反應15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(34mg,0.16mmol)，反應1小時。加入二氯甲烷(20ml)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10ml
×
3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑。所得殘余物用高效液相制備(waters 2767-sq detecor2，洗脫體系：碳酸氫銨：10mm，水：60％，乙腈：40％)，得到標題化合物4(25mg)，產率：37％。
[0464]
ms m/z(esi):786.4[m+1]
[0465]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),9.13(s,1h),7.11(d,3h),6.84-6.82(m,2h),6.62-6.60(m,3h),6.55-6.45(m,3h),6.26(d,1h),6.10(d,2h),5.05-5.03(m,1h),4.46(d,1h),4.32,4.22(dd,2h),3.58(d,2h),3.28-3.20(m,6h),3.01-2.86(m,3h),2.65-2.56(m,4h),2.37-2.32(m,1h),2.19(bs,2h),2.03-1.98(m,3h),1.77-1.68(m,4h),1.15-1.13(m,3h)。
[0466]
生物學評價
[0467]
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些測試例并非意味著限制本公開的范圍。
[0468]
測試例1：本公開化合物對mcf-7細胞增殖的抑制效應
[0469]
1、實驗目的
[0470]
本實驗的目的是采用atp法測試本公開化合物對mcf-7細胞增殖活性的抑制作用，根據ic
50
大小評價化合物的體外活性。
[0471]
2、實驗方法
[0472]
在96孔板中接種mcf-7(tchu74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)，培養基為含10％fbs(gibco，10099-141)，1％丙酮酸鈉(sigma，s8636)，1％非必需氨基酸(sigma，m7145)的mem(hyclone，sh30024.01b)培養基，接種密度為4,000個細胞/孔，細胞在37℃，5％co2條件下培養。將化合物配置成20mm的儲存液，用100％dmso梯度稀釋成1000x終濃度，再用含2％fbs的培養基稀釋20倍。培養24小時后去掉培養基，每孔加入90μl含2％fbs的培養基和10μl藥物，對照組加入10μl dmso，輕輕振蕩混勻，空白組只含100μl 2％fbs培養基，放置37℃、5％co2培養箱中培養，72小時后每孔加入50μl混合后的cell titer-glo(promega，g7571)，振蕩混勻，室溫放置10分鐘，測定化學發光信號值。
[0473]
3、數據分析
[0474]
用graphpad prism對化學發光信號值與化合物的對數濃度作圖，得出化合物的ic
50
值，結果參見表1。
[0475]
表1本公開化合物對mcf-7細胞增殖的抑制效應
[0476]
實施例編號ic
50
(nm)10.520.831.141.3
[0477]
結論：本公開所要保護的化合物對mcf-7細胞增殖有明顯的抑制作用。
[0478]
測試例2：本公開化合物對表達erα突變體mcf7細胞增殖抑制實驗生物學評價
[0479]
1、實驗目的
[0480]
本實驗的目的是測定本公開化合物對表達erα突變體mcf7細胞增殖的抑制活性。
[0481]
2、實驗方法
[0482]
2.1定點突變和細胞系構建
[0483]
人雌激素受體α(estrogen receptorα，erα)蛋白的突變體erαy537s使用雙引物pcr的方式以野生型esr1基因的cdna(accession no.nm000125)為模板進行定點突變獲得。突變所使用的引物序列如下(下劃線標出的核苷酸為突變的位點)：y537s:f-aag aac gtg gtg ccc ctc tct gac ctg ctg ctg gag atg(seq id no:1)；r-cat ctc cag cag cag gtc aga gag ggg cac cac gtt ctt(seq id no:2)。將突變體esr1的cdna克隆至目標慢病毒載體pcdh-cmv-mcs-ef1-puro上。然后將帶有突變體esr1基因序列的慢病毒質粒以及慢病毒包裝質粒通過lipofectamine 3000 transfection reagent(thermofisher scientific，cat#l3000075)轉染到hek-293t細胞(atcc，crl-3216)中。轉染后48小時，將帶
有病毒的培養基上清過濾、超速離心獲得病毒沉淀，用適量的培養基重懸溶解后，加入到mcf7細胞(atcc，htb-22)中，并加入終濃度為8μg/ml的聚凝胺(polybrene)孵育過夜。轉染兩天后，在細胞培養液中加入1μg/ml的嘌呤霉素進行抗性篩選，約兩周后得到能夠穩定表達erαy537s突變體的mcf7細胞系。
[0484]
2.2細胞增殖抑制實驗
[0485]
將表達erα突變體的mcf7細胞用含有10％胎牛血清的mem(ge healthcare，sh30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將細胞以3,000個/孔的密度種于96孔板，每孔100μl細胞懸液，放置37℃，5％co2的細胞培養箱培養過夜。第二天吸掉培養基，每孔更換為135μl含有2％胎牛血清的mem不完全培養基，同時每孔加入15μl用不完全培養基配制的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100nm開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5％dmso的空白對照，放置37℃，5％co2的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入150μlluminescent cell viability assay(promega，g7573)，室溫放置10分鐘后，使用多標記微孔板酶標儀(perkinelmer，victor 3)讀取發光信號值，用graphpad prism軟件根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的ic
50
值見表2。
[0486]
3、測試結果
[0487]
表2本公開化合物對表達erα突變體mcf7細胞增殖的抑制效應的ic
50
值
[0488][0489][0490]
結論：本公開所要保護的化合物對表達erα突變體的mcf7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
[0491]
測試例3：本公開化合物對erα降解作用
[0492]
1、實驗目的
[0493]
測試本公開化合物引起erα降解作用，該方法用來測定本公開化合物對erα的降解作用。
[0494]
2、實驗方法
[0495]
erα陽性乳腺癌細胞系mcf-7細胞用含有10％胎牛血清(corning,35-010-cv)的dmem/f12培養基(hyclone,sh30023.01)進行培養。實驗第一天，消化細胞后，用含有5％活性炭處理的胎牛血清(biosun,bs-0004-500)的無酚紅dmem/f12培養基(thermofisher,11039-021)將細胞洗一遍后重懸細胞并計數，將細胞密度調整為1.79
×
105個/ml。在48孔板(corning，3548)中每孔加入280μl細胞懸液，將細胞放置于37℃，5％co2培養箱中培養過夜。實驗第二天將化合物用dmso進行梯度稀釋，并用含有5％活性炭處理胎牛血清的無酚紅dmem/f12培養基進一步稀釋。在48孔板細胞中每孔加入20μl稀釋后的化合物，終濃度分別是3000，300，30，3，0.3，0.03和0.003nm。將48孔板在培養箱中放置16至18小時。使用人erα/nr3a1總蛋白檢測試劑盒(r&d,dyc5715-5)中的俘獲抗體包被96孔板，將俘獲抗體用pbs配
制成1μg/ml，并在96孔板(corning,3590)中每孔加入100μl，置于26℃孵箱中放置過夜。實驗第三天，將包被抗體的96孔板用pbs洗一遍，每孔加入200μl含有1％bsa的pbs，置于37℃孵箱中孵育1.5小時進行封閉。棄去細胞培養基上清，用pbs將細胞洗一遍，每孔中加入60μl細胞裂解液。細胞裂解液為含有6m尿素、1mm edta、0.5％tritonx-100、1mm pmsf以及蛋白酶抑制劑(roche,04693159001)的pbs。將細胞放置在冰上裂解15分鐘，然后加入300μl每孔的含有1mm edta和0.5％tritonx-100的pbs將尿素稀釋至1m。將封閉后的96孔板中的封閉液棄去，每孔加入100μl稀釋后的細胞裂解液，放置于37℃孵箱孵育2小時，用pbs洗板五遍。用含有1％bsa的pbs將生物素化的檢測抗體稀釋至0.4μg/ml，然后每孔加入100μl檢測抗體，置于37℃孵箱孵育1小時。然后再將孔板洗五遍，每孔加入100μl用含有1％bsa的pbs稀釋200倍的親和素-hrp，置于37℃孵育30分鐘。再將孔板洗五遍，每孔加入100μl的tmb底物，室溫孵育至出現藍，每孔加入100μl終止液。使用pherastar多功能酶標儀讀取od450信號值。用graphpad prism軟件計算化合物抑制活性的ic
50
值。
[0496]
3、測試結果
[0497]
本公開化合物對erα降解作用所測得的ic
50
值見表3。
[0498]
表3本公開化合物對erα降解作用
[0499]
實施例編號ic
50
(nm)10.920.830.741.4
[0500]
結論：本公開所要保護的化合物對erα有明顯的降解作用。
技術特征：
1.一種通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基，且r
7a
和r
7b
中至少一個為鹵素；r1選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基和-c(o)r6；各個r2相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基；x為氧原子或ch2；r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者r
3a
和r
3b
與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中所述的環烷基或雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基；g1和g2相同或不同，且各自獨立地為氮原子或cr7；z為氮原子或cr8；r
5a
和r
5b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基，或者r
5a
和r
5b
一起形成氧代基；r7和r8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、氰基、-nr
9a
r
10a
、羥基、-c(o)r6、-c(o)or6、-c(o)nr
9a
r
10a
、-s(o)
t
r
9a
、-s(o)
t
nr
9a
r
10a
、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；r6選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；r9和r
10
、r
9a
和r
10a
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環
基，其中所述的烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者r9和r
10
與相連的氮原子一起形成雜環基，或者r
9a
和r
10a
與相連的氮原子一起形成雜環基，所述形成的雜環基任選被選自鹵素、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；j為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；t為0、1或2；且m為0、1、2或3。2.根據權利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0。3.根據權利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x為ch2。4.根據權利要求1至3中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其可藥用的鹽：其中：g1、g2、z、r1、r
3a
、r
3b
、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
和j如權利要求1中所定義。5.根據權利要求1至4中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
3a
選自3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代，且r
3b
為氫原子。6.根據權利要求1至5中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
4a
和r
4b
均為氫原子。7.根據權利要求1至6中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
5a
和r
5b
均為氫原子。8.根據權利要求1至7中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中g1和g2均為ch。9.根據權利要求1至8中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：r
3a
選自3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基，其中所述的3至6元環烷基、3至6元雜環基、6至10元芳基和5至10元雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；z、r1、r
7a
、r
7b
和j如權利要求1中所定義。10.根據權利要求1至9中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中z為ch。11.根據權利要求1至10中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r1為氫原子。12.根據權利要求1至11中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
3a
為5至6元雜環基或苯基，其中所述的5至6元雜環基或苯基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基和c
1-6
鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代。13.根據權利要求1至12中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r
7a
和r
7b
相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素，且r
7a
和r
7b
中至少一個為鹵素。14.根據權利要求1至13中任一項所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中j為0。
15.化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：16.一種通式(ia)所示的化合物或其鹽，其中：r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷
基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；g1、g2、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如權利要求1中所定義。17.根據權利要求16所述的化合物或其鹽，其為以下化合物：18.一種制備根據權利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：通式(ia)所示的化合物和通式(vi)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽；其中：r
3a
和r
3b
相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基，其中所述的c
1-6
烷基、3至6元環烷基和3至6元雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
鹵代烷基、c
1-6
鹵代烷氧基、氰基、-nr9r
10
、硝基、羥基、c
1-6
羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；g1、g2、z、r1、r2、r
4a
、r
4b
、r
5a
、r
5b
、r
7a
、r
7b
、r9、r
10
、m和j如權利要求1中所定義。19.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。20.根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或根據權利要求19所
述的藥物組合物在制備通過降解靶蛋白和/或預防疾病或病癥的藥物中的用途。21.根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或根據權利要求19所述的藥物組合物在制備用于和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病癥的藥物中的用途。22.根據權利要求20或21所述的用途，其中所述的疾病或病癥選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；優選為腫瘤和傳染性疾病。23.根據權利要求22所述的用途，其中所述的腫瘤為癌癥；優選選自乳腺癌、子宮內膜癌、睪丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、結直腸癌、食管癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、黑素瘤、肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更優選選自乳腺癌、子宮內膜癌、睪丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌和輸卵管腫瘤。24.根據權利要求22所述的用途，其中所述的傳染性疾病選自病毒性肺炎、流感、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染hiv、hbv、hcv、hsv、hpv、rsv、cmv、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、ebv、耐藥病毒、rna病毒、dna病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆轉錄病毒、嗜肝dna病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲的疾病。
技術總結
本公開涉及四氫萘類化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的四氫萘類化合物、其制備方法及含有該類化合物的藥物組合物以及其作為劑的用途，特別是作為雌激素受體降解劑的用途和在制備和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病癥的藥物中的用途。賴性的疾病或病癥的藥物中的用途。賴性的疾病或病癥的藥物中的用途。
