一種昂丹司瓊類化合物及其制備方法與應用與流程
1.本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種昂丹司瓊類化合物及其制備方法與應用。
背景技術：
2.5-ht結構為一種吲哚乙胺，廣泛分布于自然界，其參與很多生理過程，比如控制食欲、體溫、血壓、睡眠、痛覺和嘔吐等。5-ht3參與嘔吐發射，激動后引起嘔吐，拮抗后抑制嘔吐，因此，利用其這一點研發不同種類的藥物供臨床使用。目前，止吐藥物市場5-ht受體拮抗劑還是占據了主導地位。
3.昂丹司瓊(ondansetron)，化學名稱為1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮，化學式為c
18h19
n3o，是上個世紀90年代葛蘭素公司上市的一款強效、高選擇性的5-ht3受體拮抗劑，臨床上用于預防或化療藥物(如順鉑、阿霉素等)和放射引起的惡心嘔吐。
4.但是由于其自身的耐受性、副作用多等問題，所以一直用量不大，患者對其接受程度和服用后患者的舒服程度一直受到詬病，目前市面上昂丹司瓊類藥品較少，因此，如果能研究出耐受性好且副作用少的昂丹司瓊類5-ht3受體拮抗劑，將有著極大的社會效益和經濟效益。
技術實現要素：
5.本發明為了克服上述技術問題，提供了一種昂丹司瓊類化合物，該昂丹司瓊類化合物具有較好的5-ht3拮抗活性，能夠用于癌癥化療和放療后的胃腸道反應嘔吐、惡心等疾病，作為活性成分制備拮抗5-ht3活性的藥物，耐受性好且副作用少。
6.解決上述技術問題的技術方案如下：
7.提供一種式i所示的結構的昂丹司瓊類化合物，或式i所示結構的旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或式i所示結構的藥學上可接受的鹽；
[0008][0009]
其中，
[0010]
r1為甲基或乙基；
[0011]
r2為c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氫基或嗎啉基的一種。
[0012]
具體結構如下：
[0013][0014][0015]
本發明還提供上述結構的昂丹司瓊類化合物的制備方法，按照以下合成路線：
[0016][0017]
包括以下步驟：
[0018]
步驟s1：將化合物(1)加入反應容器中，以甲苯為反應溶劑，溫度不超過5℃，加入化合物(1)質量的0.01～0.05倍的催化劑，所述的催化劑為二溴三苯基膦，常溫攪拌反應3～4h，再旋蒸回收甲苯，反應容器內剩余的混合物用二氯甲烷溶解，抽濾，依次用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥后旋蒸即得化合物(2)；
[0019]
步驟s2：將化合物(2)加入帶有攪拌器、溫度器的反應容器中，然后依次往反應容器內加入2-溴苯胺、縛酸劑碳酸鉀及催化劑溴化亞銅，所述的2-溴苯胺加入的量為化合物(2)質量的3～5倍；化合物(2)與碳酸鉀及溴化亞銅的投料重量比是1：1.1～1.5：0.004～0.008；升高溫度至100
±
2℃，攪拌反應1～1.5h，tlc跟蹤反應進度，待反應完成，冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固體用水洗滌2～3次，得到化合物(3)；
[0020]
步驟s3：將化合物(3)置于反應容器內，以無水dmf作為反應溶劑，至少分三次加入
氫化鈉，氫化鈉既作為取代反應的拔氫試劑，又作為堿性環合溶劑；室溫下攪拌30～35min，然后滴加碘乙烷，所述的化合物(3)、氫化鈉和碘乙烷的投料重量比為1：3～5：0.5～0.6；室溫下繼續攪拌反應12～13h，tlc跟蹤反應進度，待反應完成，將混合物倒入冰水混合物中，用甲基叔丁基醚萃取，用水洗滌溶劑層，干燥除溶劑得化合物(4)粗品，用中壓制備純化得化合物(4)純品；
[0021]
步驟s4：向反應容器內加入化合物(4)，以乙醇和乙酸乙酯按照質量比為1：2～2.5的混合物作為反應溶劑，為提高產物收率，分兩次加入多聚甲醛和鹽酸二甲胺進行mannich反應，所述的化合物(4)、多聚甲醛和鹽酸二甲胺的投料重量比為1：1.2～1.5：3.5～4.5；加熱至80～85℃反應24～25h，反應完冷卻，抽濾，除去不溶物，旋蒸掉混合溶劑，用鹽酸調ph至3
±
0.05，常溫攪拌10～15min，用氨水堿化ph至9～10，固體析出，抽濾，用水洗滌至中性后烘干得類白化合物(5)；
[0022]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)，引入r2基團，所述的化合物(5)與r2基團原料的投料重量比為1：0.1～0.3；升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，然后冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物(6)；其中，r2基團為權利要求1所述的c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氫基或嗎啉基的一種。
[0023]
本發明還提供含有式i所示結構的昂丹司瓊類化合物的藥物組合物，包括有效量的昂丹司瓊類化合物和藥物上可接受的載體、佐劑或媒劑。
[0024]
本發明還提供式i所示結構的昂丹司瓊類化合物在制備5-th3拮抗劑的藥物中的應用。
[0025]
本發明的有益效果是：
[0026]
本發明提供的新結構的昂丹司瓊類化合物，具有拮抗5-th3受體的作用，合成得到全新的14個化合物結構，可作為活性成分制備5-th3拮抗劑藥物。本發明還提供了該類結構的昂丹司瓊化合物的合成方法，創造性地以3-羥基-5-烷基(含甲基或乙基)-2-環己烯-1-酮為原料，依次經過取代和環合反應，制備出最終14個新結構的昂丹司瓊類化合物，拓展了反應原料種類，克服了昂丹司瓊類化合物來源單一的現狀。
[0027]
該合成方法在步驟s2中創造性地將2-溴苯胺的反應摩爾量加大，在該步驟中，2-溴苯胺既充當反應試劑，又充當了反應溶劑的作用，使得反應轉化率必然提高；并且，該步驟中的縛酸劑存在的情況下，有利于反應朝著生成目標物的方向進行，為后續提高最終產物的收率奠定了有利的基礎；在步驟s3中，使用nah為取代反應的拔氫試劑和堿性環合試劑，一步實現了取代和環合的目的，為更好地利用昂丹司瓊類化合物奠定了基礎。在步驟s4中，增加多聚甲醛與鹽酸二甲胺的配比，并采用分兩次加料的方法，使得產物收率提高。
具體實施方式
[0028]
下面結合具體實施方式對本發明作進一步詳細的說明。
[0029]
實施例1-14分別制備以下結構式的化合物：
[0030][0031]
實施例1：
[0032]
化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a1)的制備：
[0033]
步驟s1：將3-羥基-5-甲基-2-環己烯-1-酮100g加入反應容器中，加入甲苯溶劑50ml，溫度保持5℃以下，加入催化劑二溴三苯基膦1g，加完常溫攪拌反應3h，反應完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽濾，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率95.3％；
[0034]
步驟s2：將化合物(2)100g加入帶有攪拌器、溫度器的反應容器中，然后依次往反應容器中加入2-溴苯胺300g、縛酸劑碳酸鉀110g及催化劑溴化亞銅0.4g，升高溫度至100
±
2℃，攪拌反應1h，tlc跟蹤反應，反應完冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固體用水洗滌3次，得到化合物(3)，收率90.5％。
[0035]
步驟s3：取化合物(3)100g置于反應容器內，加入溶劑無水dmf100 ml作為反應溶劑，分三次加入氫化鈉300g，室溫下攪拌30min，然后滴加碘乙烷50g，室溫下繼續攪拌反應12h，tlc跟蹤反應，反應完將混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗滌溶劑層，干燥除溶劑得化合物(4)粗品，用中壓制備純化得化合物(4)純品，收率89.7％；
[0036]
步驟s4：向反應容器內加入化合物(4)100g、100ml乙醇和200ml乙酸乙酯，分兩批加入多聚甲醛120g和鹽酸二甲胺350g，加熱至80℃反應24h，反應完冷卻，抽濾，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用鹽酸調ph至3
±
0.05，常溫攪拌10min，用氨水堿化ph至9～10，固體析出，抽濾，用水洗滌至中性后烘干得類白化合物(5)，收率70％；
[0037]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2-甲基吡咯10g，升高溫度至100
℃，攪拌反應15h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到9-乙基-2-甲基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a1)，收率90.2％；最終產物結構表征數據如下：
[0038]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝9.0hz，1h)，7.76～7.02(m，4h)，6.07～6.01(m，1h)，5.63(d，j＝3.0hz，1h)，4.52～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.70～2.10(m，7h)，0.99～1.37(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.12，143.87，136.32，127.94，123.99，121.55，121.17，118.18，109.65，109.44，107.01，54.57，49.40，44.38，33.43，27.66，18.39，16.84，13.11；
[0039]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：321.1885。
[0040]
譜純度：98.2％(hplc)。
[0041]
實施例2：
[0042]
化合物2，9-二乙基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b1)的制備：
[0043]
步驟s1：將3-羥基-5-乙基-2-環己烯-1-酮100g加入反應容器中，加入甲苯溶劑50ml，溫度保持5℃以下，加入催化劑二溴三苯基膦5g，加完常溫攪拌反應4h，反應完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽濾，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率96.1％；
[0044]
步驟s2：將化合物(2)100g加入帶有攪拌器、溫度器的反應容器中，然后依次往反應容器中加入2-溴苯胺500g、縛酸劑碳酸鉀150g及催化劑溴化亞銅0.8g，升高溫度至100
±
2℃，攪拌反應1h，tlc跟蹤反應，反應完冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固體用水洗滌3次，得到化合物(3)，收率91.3％。
[0045]
步驟s3：取化合物(3)100g置于反應容器內，加入溶劑無水dmf100 ml作為反應溶劑，分四次加入氫化鈉500g，室溫下攪拌30min，然后滴加碘乙烷60g，室溫下繼續攪拌反應12h，tlc跟蹤反應，反應完將混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗滌溶劑層，干燥除溶劑得化合物(4)粗品，用中壓制備純化得化合物(4)純品，收率90.4％；
[0046]
步驟s4：向反應容器內加入化合物(4)100g、100ml乙醇和250ml乙酸乙酯，分兩批加入多聚甲醛150g和鹽酸二甲胺450g，加熱至80℃反應24h，反應完冷卻，抽濾，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用鹽酸調ph至3
±
0.05，常溫攪拌10min，用氨水堿化ph至9～10，固體析出，抽濾，用水洗滌至中性后烘干得類白化合物(5)，收率78.4％；
[0047]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2-甲基吡咯30g，升高溫度至100℃，攪拌反應18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到2，9-二乙基-3-((2-甲基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1,2,3,9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b1)，收率93.6％；最終產物結構表征數據如下：
[0048]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝8.9hz，1h)，7.77～7.07(m，4h)，6.08～6.02(m，1h)，5.71(d，j＝3.0hz，1h)，4.30～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.68～1.91(m，9h)，0.99～1.35(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.12，143.75，136.30，127.93，123.99，121.55，121.17，118.18，109.65，109.44，107.01，54.55，49.42，44.35，33.40，27.64，25.21，18.39，15.99，12.91；
[0049]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：335.2040。
[0050]
譜純度：99.3％(hplc)。
[0051]
實施例3：
[0052]
化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a2)的制備：
[0053]
步驟s1：將3-羥基-5-甲基-2-環己烯-1-酮100g加入反應容器中，加入甲苯溶劑50ml，溫度保持5℃以下，加入催化劑二溴三苯基膦2g，加完常溫攪拌反應3.5h，反應完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽濾，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率95.1％；
[0054]
步驟s2：將化合物(2)100g加入帶有攪拌器、溫度器的反應容器中，然后依次往反應容器中加入2-溴苯胺400g、縛酸劑碳酸鉀130g及催化劑溴化亞銅0.6g，升高溫度至100
±
2℃，攪拌反應1.5h，tlc跟蹤反應，反應完冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固體用水洗滌2次，得到化合物(3)，收率92.5％。
[0055]
步驟s3：取化合物(3)100g置于反應容器內，加入溶劑無水dmf100 ml作為反應溶劑，分三次加入氫化鈉400g，室溫下攪拌32min，然后滴加碘乙烷55g，室溫下繼續攪拌反應12h，tlc跟蹤反應，反應完將混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗滌溶劑層，干燥除溶劑得化合物(4)粗品，用中壓制備純化得化合物(4)純品，收率91.2％；
[0056]
步驟s4：向反應容器內加入化合物(4)100g、100ml乙醇和220ml乙酸乙酯，分兩批加入多聚甲醛130g和鹽酸二甲胺400g，加熱至82℃反應24.5h，反應完冷卻，抽濾，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用鹽酸調ph至3
±
0.05，常溫攪拌12min，用氨水堿化ph至9～10，固體析出，抽濾，用水洗滌至中性后烘干得類白化合物(5)，收率71.3％；
[0057]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2-乙基吡咯20g，升高溫度至100℃，攪拌反應16h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到9-乙基-2-甲基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a2)，收率92.5％；最終產物結構表征數據如下：
[0058]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.12(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，4h)，6.05～6.02(m，1h)，5.66(d，j＝3.0hz，1h)，4.53～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.71～2.11(m，7h)，0.93～1.30(m，9h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.13，143.88，136.32，127.94，123.97，121.52，121.18，119.80，109.63，109.44，107.03，54.58，49.42，44.38，33.42，27.62，21.59，17.45，15.46，14.21；
[0059]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：335.2019。
[0060]
譜純度：97.9％(hplc)。
[0061]
實施例4：
[0062]
化合物2，9-二乙基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b2)的制備：
[0063]
步驟s1：將3-羥基-5-乙基-2-環己烯-1-酮100g加入反應容器中，加入甲苯溶劑50ml，溫度保持5℃以下，加入催化劑二溴三苯基膦4g，加完常溫攪拌反應3.5h，反應完旋蒸回收甲苯，剩余混合物用二氯甲烷溶解，抽濾，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂
干燥后旋蒸即得化合物(2)，收率94.9％；
[0064]
步驟s2：將化合物(2)100g加入帶有攪拌器、溫度器的反應容器中，然后依次往反應容器中加入2-溴苯胺450g、縛酸劑碳酸鉀125g及催化劑溴化亞銅0.65g，升高溫度至100
±
2℃，攪拌反應1.5h，tlc跟蹤反應，反應完冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固體用水洗滌3次，得到化合物(3)，收率93.2％。
[0065]
步驟s3：取化合物(3)100g置于反應容器內，加入溶劑無水dmf100 ml作為反應溶劑，分三次加入氫化鈉450g，室溫下攪拌33min，然后滴加碘乙烷58g，室溫下繼續攪拌反應12h，tlc跟蹤反應，反應完將混合物倒入冰水混合物中，用100*3ml甲基叔丁基醚萃取，用水洗滌溶劑層，干燥除溶劑得化合物(4)粗品，用中壓制備純化得化合物(4)純品，收率92.1％；
[0066]
步驟s4：向反應容器內加入化合物(4)100g、100ml乙醇和240ml乙酸乙酯，分兩批加入多聚甲醛135g和鹽酸二甲胺410g，加熱至83℃反應24.5h，反應完冷卻，抽濾，除去不溶物，旋蒸掉乙醇和乙酸乙酯，用鹽酸調ph至3
±
0.05，常溫攪拌13min，用氨水堿化ph至9～10，固體析出，抽濾，用水洗滌至中性后烘干得類白化合物(5)，收率77.8％；
[0067]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2-乙基吡咯20g，升高溫度至100℃，攪拌反應17h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到2，9-二乙基-3-((2-乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b2)，收率93.8％；最終產物結構表征數據如下：
[0068]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.68～7.03(m，4h)，6.05～6.02(m，1h)，5.70(d，j＝3.0hz，1h)，4.47～4.02(m，4h，-ch
2-)，3.18(q，j＝6.0hz，2h)，2.71～2.11(m，6h)，0.93～1.29(m，9h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.16，143.08，136.27，127.94，123.97，121.52，121.18，119.80，109.63，108.74，106.03，51.78，49.73，44.29，33.42，29.99，25.62，21.60，15.46，14.21，12.32；
[0069]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：349.2200.
[0070]
譜純度：98.7％(hplc)。
[0071]
實施例5：
[0072]
化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-9-乙基-2-甲基-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a3)的制備：
[0073]
步驟s1-s4同實施例1。
[0074]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2，5-二乙基-1h-吡咯15g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-9-乙基-2-甲基-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a3)，收率92.4％；
[0075]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.12(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，4h)，6.05～6.02(m，1h)，5.66(d，j＝3.0hz，1h)，4.53～4.02(m，4h，-ch
2-)，3.18(m，4h)，2.71～2.11(m，7h)，0.93～1.30(m，12h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.14，143.85，136.31，127.95，123.92，121.50，121.17，119.83，109.67，109.44，107.04，54.58，49.40，44.38，33.42，27.63，21.59，17.44，15.45，14.22；
[0076]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：363.2350。
[0077]
譜純度：99.4％(hplc)。
[0078]
實施例6：
[0079]
化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-2，9-二乙基-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b3)的制備：
[0080]
步驟s1-s4同實施例2。
[0081]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2，5-二乙基-1h-吡咯25g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物3-((2，5-二乙基-1h-吡咯-1-基)甲基)-2，9-二乙基-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b3)，收率94.0％；
[0082]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.12(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，3h)，5.56(s，2h)，4.53～4.02(m，4h，-ch
2-)，3.18(m，4h)，2.71～2.11(m，4h)，1.52～1.19(m，2h)，0.93～1.30(m，12h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.15，143.86，136.33，127.94，123.91，121.52，121.17，119.83，109.67，109.64，107.05，52.38，47.50，44.35，32.31，29.52，25.24，21.92，15.45，14.18，12.09；
[0083]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：377.2511。
[0084]
譜純度：98.9％(hplc)。
[0085]
實施例7：
[0086]
化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a4)的制備：
[0087]
步驟s1-s4同實施例1。
[0088]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2-(三氟甲基)-1h-吡咯18g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a4)，收率93.7％；
[0089]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.75～7.03(m，4h)，5.73～5.99(m，2h)，4.34～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.68～2.10(m，4h)，0.92～1.12(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.14，143.85，136.31，121.83，121.72，119.82，117.72，109.83，109.67，108.61，107.04，54.28，49.18，44.08，32.62，27.60，17.63，15.43；
[0090]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：375.1601。
[0091]
譜純度：99.5％(hplc)。
[0092]
實施例8：
[0093]
化合物2，9-二乙基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b4)的制備：
[0094]
步驟s1-s4同實施例2。
[0095]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入2-(三氟甲基)-1h-吡咯22g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物2,9-二乙基-3-((2-(三氟甲基)-1h-吡咯-1-基)甲基)-1,2,3,9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b4)，收率94.6％；
[0096]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.72～7.03(m，4h)，5.63～
5.98(m，2h)，4.34～4.02(m，4h，-ch
2-)，2.68～1.56(m，6h)，0.92～1.11(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.14，143.85，136.31，121.92，121.87，121.72，119.80，117.72，109.82，109.68，108.62，107.15，51.73，49.19，44.09，33.40，29.92，25.20，15.03，12.21；
[0097]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：389.1758。
[0098]
譜純度：98.8％(hplc)。
[0099]
實施例9：
[0100]
化合物9-乙基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a5)的制備：
[0101]
步驟s1-s4同實施例1。
[0102]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入吡咯烷23g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1,2,3,9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a5)，收率91.9％；
[0103]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.69～7.29(m，3h)，4.25(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.70～2.15(m，10h)，1.72～1.65(m，4h)，0.92～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.15，143.83，136.33，123.21，121.83，121.72，119.82，109.83，109.67，56.54，54.58，53.71，49.18，44.09，32.56，27.41，23.68，17.63，15.43；
[0104]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：311.2040。
[0105]
譜純度：99.3％(hplc)。
[0106]
實施例10：
[0107]
化合物2，9-二乙基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b5)的制備：
[0108]
步驟s1-s4同實施例2。
[0109]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入吡咯烷28g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物2，9-二乙基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b5)，收率92.1％；
[0110]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.69～7.27(m，3h)，4.24(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.72～2.13(m，10h)，1.71～1.65(m，6h)，0.93～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.17，143.82，136.35，123.21，121.82，121.71，119.82，109.83，109.67，56.64，54.85，51.28，44.03，33.16，29.56，26.41，23.68，15.43，12.13；
[0111]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：325.2218。
[0112]
譜純度：99.0％(hplc)。
[0113]
實施例11：
[0114]
化合物9-乙基-2-甲基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a6)的制備：
[0115]
步驟s1-s4同實施例1。
[0116]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入六氫24g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用
藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a6)，收率91.7％；
[0117]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.65～7.29(m，3h)，4.24(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.70～2.10(m，10h)，1.49～1.36(m，6h)，0.92～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.16，143.82，136.34，123.23，121.83，121.72，119.82，109.83，109.67，57.54，54.84，53.71，44.09，32.49，27.46，25.92，24.58，17.63，15.43；
[0118]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：325.2119。
[0119]
譜純度：99.6％(hplc)。
[0120]
實施例12：
[0121]
化合物2，9-二乙基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b6)的制備：
[0122]
步驟s1-s4同實施例2。
[0123]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入六氫17g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物2，9-二乙基-3-(-1-基甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b6)，收率91.8％；
[0124]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝9.0hz，1h)，7.62～7.27(m，3h)，4.25(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，2.70～2.08(m，10h)，1.37～1.78(m，8h)，0.93～1.11(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.17，143.80，136.30，121.81，121.71，119.82，109.83，109.67，57.19，55.42，51.25，44.09，33.16，29.92，25.93，24.53，12.13；
[0125]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：339.2356。
[0126]
譜純度：99.6％(hplc)。
[0127]
實施例13：
[0128]
化合物9-乙基-2-甲基-3-(嗎啉甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a7)的制備：
[0129]
步驟s1-s4同實施例1。
[0130]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入嗎啉22g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物9-乙基-2-甲基-3-(嗎啉甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6a7)，收率90.3％；
[0131]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.10(d，j＝9.0hz，1h)，7.65～7.29(m，3h)，4.24(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，3.60～3.56(m，4h)，2.70～2.10(m，10h)，0.92～1.10(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.18，143.83，136.35，123.23，121.84，121.72，119.82，109.83，109.67，66.78，56.50，54.81，53.71，44.03，32.49，27.43，17.63，15.44；
[0132]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：327.1990。
[0133]
譜純度：99.1％(hplc)。
[0134]
實施例14：
[0135]
化合物2，9-二乙基-3-(嗎啉甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b7)的制備：
[0136]
步驟s1-s4同實施例2。
[0137]
步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)100g，加入嗎啉21g，升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，反應完冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物2，9-二乙基-3-(嗎啉甲基)-1，2，3，9-四氫-4h-咔唑-4-酮(6b7)，收率92.2％；
[0138]1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ＝8.11(d，j＝9.0hz，1h)，7.60～7.28(m，3h)，4.25(q，j＝9.0hz，2h，-ch
2-)，3.61～3.56(m，4h)，2.70～1.56(m，12h)，0.99～1.06(m，6h)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ＝199.17，143.82，136.33，123.23，121.84，121.72，119.82，109.83，109.67，66.79，56.78，55.14，51.26，44.03，33.49，29.92，27.43，15.43，12.15；
[0139]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
：341.2149。
[0140]
譜純度：99.2％(hplc)。
[0141]
以上所述，僅是本發明的較佳實施例，并非對本發明做任何形式上的限制，凡是依據本發明的技術實質上對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化，均落入本發明的保護范圍之內。
技術特征：
1.一種式i所示的結構的昂丹司瓊類化合物，或式i所示結構的旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或式i所示結構的藥學上可接受的鹽；其中，r1為甲基或乙基；r2為c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氫基或嗎啉基的一種。2.根據權利要求1所述的昂丹司瓊類化合物，其特征在于，具有以下結構：2.根據權利要求1所述的昂丹司瓊類化合物，其特征在于，具有以下結構：3.一種如權利要求1所述的昂丹司瓊類化合物的制備方法，其特征在于，按照以下合成路線：
包括以下步驟：步驟s1：將化合物(1)加入反應容器中，以甲苯為反應溶劑，溫度不超過5℃，加入催化劑，所述的催化劑為二溴三苯基膦，常溫攪拌反應3～4h，再旋蒸回收甲苯，反應容器內剩余的混合物用二氯甲烷溶解，抽濾，依次用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥后旋蒸即得化合物(2)；步驟s2：將化合物(2)加入帶有攪拌器、溫度器的反應容器中，然后依次往反應容器內加入2-溴苯胺、縛酸劑碳酸鉀及催化劑溴化亞銅，所述的2-溴苯胺加入的量為化合物(2)質量的3～5倍；升高溫度至100
±
2℃，攪拌反應1～1.5h，tlc跟蹤反應進度，待反應完成，冷卻后過濾，濾液減壓蒸餾，蒸出多余的2-溴苯胺，剩余的固體用水洗滌2～3次，得到化合物(3)；步驟s3：將化合物(3)置于反應容器內，以無水dmf作為反應溶劑，分多次加入氫化鈉，氫化鈉既作為取代反應的拔氫試劑，又作為環合溶劑，室溫下攪拌30～35min，然后滴加碘乙烷，所述的化合物(3)、氫化鈉和碘乙烷的投料重量比為1：3～5：0.5～0.6；室溫下繼續攪拌反應12～13h，tlc跟蹤反應進度，待反應完成，將混合物倒入冰水混合物中，用甲基叔丁基醚萃取，用水洗滌溶劑層，干燥除溶劑得化合物(4)粗品，用中壓制備純化得化合物(4)純品；步驟s4：向反應容器內加入化合物(4)，以乙醇和乙酸乙酯按照質量比為1：2～2.5的混合物作為反應溶劑，分兩次加入多聚甲醛和鹽酸二甲胺，所述的化合物(4)、多聚甲醛和鹽酸二甲胺的投料重量比為1：1.2～1.5：3.5～4.5；加熱至80～85℃反應24～25h，反應完冷卻，抽濾，除去不溶物，旋蒸掉混合溶劑，用鹽酸調ph至3
±
0.05，常溫攪拌10～15min，用氨水堿化ph至9～10，固體析出，抽濾，用水洗滌至中性后烘干得類白化合物(5)；步驟s5：向反應容器內加入化合物(5)，引入r2基團，所述的化合物(5)與r2基團原料的投料重量比為1：0.1～0.3；升高溫度至100℃，攪拌反應15～18h，然后冷卻、用鹽酸調酸性，固體析出，過濾，粗品用水洗至中性，最后用藥用炭脫，過高分子聚乙烯濾棒得到化合物(6)；其中，r2基團為權利要求1所述的c4～c8吡咯基取代、c4～c5咪唑基取代、吡咯烷基、六氫基或嗎啉基的一種。4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中催化劑加入量為化合物(1)質量的0.01～0.05倍。5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s2中，所述化合物(2)與碳酸鉀及溴化亞銅的投料重量比是1：1.1～1.5：0.004～0.008。6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s3中，所述氫化鈉至少分三次加
入。7.一種藥物組合物，其中含有如權利要求1所述的昂丹司瓊類化合物。8.一種如權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，包括有效量的昂丹司瓊類化合物和藥物上可接受的載體、佐劑或媒劑。9.一種如權利要求1所述的昂丹司瓊類化合物在制備5-th3拮抗劑的藥物中的應用。
技術總結
本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種具有式I所示的結構的昂丹司瓊類化合物，或式I所示結構的旋光異構體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或式I所示結構的藥學上可接受的鹽的藥物；其中，R1為甲基或乙基；R2為C4～C8吡咯基取代、C4～C5咪唑基取代、吡咯烷基、六氫基或嗎啉基的一種。該藥物用于預防或化療藥物(如順鉑、阿霉素等)和放射引起的惡心嘔吐。和放射引起的惡心嘔吐。
