一種衍生物及其藥物組合物、制備方法和用途

一種衍生物及其藥物組合物、制備方法和用途

1.本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種衍生物及其藥物組合物、制備方法和用途。

背景技術(shù)：

2.疼痛是人們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｒ姷纳砀惺埽绊懙牟∪藬?shù)量甚至超過糖尿病、心血管疾病和腫瘤病人的總和。疼痛的發(fā)病機制多樣，幾乎伴隨所有的疾病。臨床上對于抗炎鎮(zhèn)痛的需求巨大，目前阿片類鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(nsaids)主宰著疼痛市場，廣泛應(yīng)用在外科手術(shù)鎮(zhèn)痛，晚期癌癥鎮(zhèn)痛和長期慢性疼痛等領(lǐng)域。阿片類鎮(zhèn)痛藥物由于其具有起效快，鎮(zhèn)痛效果強等特點，是臨床上中重度疼痛的主要藥物。但其成癮性、呼吸抑制、便秘、耐受性和瘙癢等副作用限制了其使用，也帶來了藥物依賴、濫用致死等社會問題。研究開發(fā)一種安全有效，無副作用的鎮(zhèn)痛藥物是一項非常緊迫的社會需求。
3.多年來科學家們一直努力尋可供臨床選擇的新型鎮(zhèn)痛劑，既具有阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果，又不具有其副作用。藥物學家們采用了多種策略來開發(fā)安全有效的藥物用以疼痛和阿片成癮。許多新的靶點機制被發(fā)現(xiàn)，并應(yīng)用于新型鎮(zhèn)痛劑的研發(fā)。大量研究表明，μ受體激動劑鎮(zhèn)痛作用是通過激活gi信號，而成癮性、呼吸抑制和便秘等副作用是通過下游β-arrestin信號通路調(diào)節(jié)。因此g蛋白偏向性μ阿片受體激動劑是近年來該領(lǐng)域研究的重要方向。μ受體的偏向性激動劑，選擇性激活gi通路，而不影響β-arrestin信號通路，為開發(fā)理想的阿片藥物提供了可能性。
4.在wo2017/161017中公開了一類g蛋白偏向性mop受體激動劑苯并咪唑酮基化合物，該類化合物在嚙齒類動物鎮(zhèn)痛模型中表現(xiàn)出較好的鎮(zhèn)痛活性，且相關(guān)的副作用小于。然而該化合物本身可能在成藥性方面存在缺陷，沒有進一步的進入臨床研究的報道。
5.選擇性的kop受體激動劑和dop受體激動劑，雖然沒有mop受體激動劑介導的副作用，但它們各自有其自身的一些副作用。kop受體激動劑會介導產(chǎn)生煩躁不安、鎮(zhèn)靜、多尿等副作用，但也發(fā)現(xiàn)其能夠減少成癮物的獎賞效應(yīng)，因此具有開發(fā)成為克服阿片藥物依賴性鎮(zhèn)痛劑的潛力。dop受體被激動劑激活后會產(chǎn)生抽搐效應(yīng)，但也顯示對于慢性疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛效果，相對于mop受體激動劑，dop受體被激動后不會產(chǎn)生生理依賴性，濫用依賴性更小。并且還具有抗焦慮和抗抑郁的效應(yīng)。然而，到目前為止，選擇性的kop受體或dop受體的配體化合物在臨床開發(fā)中都因其鎮(zhèn)痛藥效有限而未見成功。
6.由nop受體介導的鎮(zhèn)痛效應(yīng)要比其它阿片受體家族成員復雜的多，痛敏肽/孤啡肽fq-nop受體系統(tǒng)既抑制阿片受體介導的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，又通過降低痛覺過敏來介導鎮(zhèn)痛效應(yīng)。研究表明，nop受體激動劑具有鎮(zhèn)痛和調(diào)節(jié)mop激動劑引起的成癮性的作用，在非人靈長動物試驗中發(fā)現(xiàn)，選擇性的nop激動劑不會產(chǎn)生呼吸抑制和潛在成癮性。ro 64-6198是報道的第一個小分子nop受體選擇性激動劑，由羅氏公司研發(fā)，在非人靈長類動物模型和嚙齒類動物模型實驗中表現(xiàn)出了良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并且不具有經(jīng)典的阿片類藥物介導的副作用。先靈公司在wo01/07050中公開了一類基衍生化合物，作為nop受體(orl-1受體)激動劑，
被用作咳嗽。由于痛敏肽/孤啡肽fq受體與經(jīng)典的阿片受體間存在著緊密的相互作用功能，近年來人們的注意力逐漸轉(zhuǎn)移到同時作用于雙靶點配體化合物的研究。
7.bu08028是的類似物，這一分子對于四種典型的阿片受體都具有較高的親和力，體外的實驗結(jié)果顯示，bu08028是mop/nop受體的部分激動劑，與比較，bu08028對于nop受體的生物活性更高；在非人靈長類動物體內(nèi)實驗中，與和瑞比較，bu08028顯示出了非常高的鎮(zhèn)痛和抗焦慮的效應(yīng)，而成癮性更低，更重要的是沒有顯示出明顯的生理依賴性。納絡(luò)啡是一類mop受體的拮抗劑和kop受體的激動劑的雙功能作用的阿片類藥物，其在體內(nèi)能夠抑制產(chǎn)生的效應(yīng)，并且自身能夠顯示出鎮(zhèn)痛的活性。對kop受體有高活性而對mop受體具有較低或中等活性的雙功能分子相對于單純的mop受體激動劑具有較低的成癮性，但其自身卻有令患者煩躁不安和致幻的副作用。cebranopadol是一個mop/nop受體的雙功能激動劑。臨床前的數(shù)據(jù)顯示cebranopadol對于kop受體也具有部分激動的活性。最近有報道與相比cebranopadol顯示出了減小耐受性、生理依賴性和呼吸抑制的效應(yīng)。專利wo2017/096323公開了at-121，是一類基螺環(huán)化合物，對mop受體和nop受體都具有高親和力，是這兩種受體的部分激動劑，在非人靈長動物實驗中這一分子顯示出了較好的鎮(zhèn)痛和抑制強制效應(yīng)的藥效，并且沒有呼吸抑制、阿片藥物誘導的超敏效應(yīng)和藥物依賴性等副作用。
8.從已有的報道可以看到，不同的阿片受體具有自身的藥理學功能特點，對阿片受體具有雙功能或多功能作用的分子呈現(xiàn)出了獨特的藥理學作用，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛藥效的同時，能夠有效的減少等傳統(tǒng)阿片類藥物的副作用，如呼吸抑制、便秘、耐受性、成癮性等，并且具有抗抑郁和抗焦慮的效應(yīng)，對酒精成癮有潛在的有效性。但目前均處于早期的研究階段，鮮見成功。另一方，無副作用的鎮(zhèn)痛藥物有著緊迫的社會需求。因此有必要在具有多功能或雙功能阿片受體作用的新型鎮(zhèn)痛藥物的領(lǐng)域開展更廣泛的研究。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

9.以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制權(quán)利要求的保護范圍。
10.本技術(shù)提供了一種衍生物及其藥物組合物、制備方法和用途。該類化合物結(jié)構(gòu)新穎、具有較高的mop受體、nop受體(orl-1受體)和(或)kop受體的親和力和激動生物活性，對于mop受體和kop受體具有雙功能作用的高選擇性，或者對mop受體和nop受體(orl-1受體)具有雙功能作用的高選擇性，部分化合物具有較高的g蛋白偏向性，因此具有獨特的藥理作用機制。可開發(fā)成一類新型的阿片受體類藥物，用于或預防急性和慢性疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性。
11.在本技術(shù)的實施方案中，本技術(shù)提供了如式(i)所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥；
[0012][0013]
其中，
[0014]
n是0或1；
[0015]
m是0或1；
[0016]
p是0、1或2；
[0017]
r1和r2各自獨立地選自：氫、鹵素、c
1-3
的烷基和c
1-3
的烷氧基；并規(guī)定；r1和r2不同時為氫；
[0018]
r3選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的c
3-8
環(huán)烷基、取代的c
3-8
環(huán)烷基、未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基和取代的c
4-6
雜環(huán)烷基；
[0019]
r4選自氫、-c
1-3
烷基-未取代的雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-取代雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-c(o)nr5r6、-c
1-3
烷基-nr7r8、-c
1-4
烷基未取代的-雜芳基和-c
1-4
烷基-取代雜芳基；這里，r5和r6可獨立地為氫或c
1-3
烷基，或r5和r6共同組成未取代的c
4-6
的雜環(huán)烷基，或r5和r6共同組成c
4-6
的取代雜環(huán)烷基；r7和r8可獨立地為氫或c
1-3
烷基，或r7和r8共同組成未取代的c
4-6
的雜環(huán)烷基，或r7和r8共同組成c
4-6
的取代雜環(huán)烷基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1。
[0020]
另一方面，本技術(shù)提供了包含上述衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥和藥學上可接受的載體。
[0021]
第三方面，本技術(shù)提供了上述衍生物或其藥物組合物作為mop受體和nop受體(orl-1受體)激動劑的生物活性。
[0022]
第四方面，本技術(shù)提供了上述衍生物的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：
[0023]
(1)式(i-1)化合物與式(i-2)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i-3)化合物；
[0024][0025]
(2)式(i-3)化合物經(jīng)脫保護基反應(yīng)，得到式(i-4)，然后再與式(i-5)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i)化合物；
[0026][0027]
或者，
[0028]
(1’)式(i-6)化合物與式(i-5)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i-7)化合物；
[0029][0030]
(2)式(i-7)化合物與式(i-2)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i)化合物；
[0031][0032]
在上述的制備方法中，x1和x2分別代表離去基團例如溴，或式(i-5)化合物為醛、或酮、或硼酸；pr1代表氨基保護基例如叔丁基氧羰基、芐氧羰酰基等。
[0033]
具體地說，在一些實施方案中，本技術(shù)提供了一種如式(i)所示的化合物，及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，
[0034]
[0035]
其中，
[0036]
n是0或1；
[0037]
m是0或1；
[0038]
p是0、1或2；
[0039]
r1和r2各自獨立地選自：氫、鹵素、c
1-3
的烷基和c
1-3
的烷氧基；并規(guī)定；r1和r2不同時為氫；
[0040]
r3選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的c
3-8
環(huán)烷基、取代的c
3-8
環(huán)烷基、未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基和取代的c
4-6
雜環(huán)烷基；這里，所述取代的芳基、取代的雜芳基、取代的c
3-8
環(huán)烷基或取代的c
4-6
雜環(huán)烷基被1-3個獨立地選自下列基團的取代基所取代：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基、芳基和雜芳基；
[0041]
r4選自氫、-c
1-3
烷基-未取代雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-取代雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-c(o)nr5r6、-c
1-3
烷基-nr7r8、-c
1-4
烷基-未取代雜芳基和-c
1-4
烷基-取代雜芳基；這里，r5和r6可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r5和r6共同組成c
4-6
的未取代的雜環(huán)烷基，或r5和r6共同組成c
4-6
的取代雜環(huán)烷基；r7和r8可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r7和r8共同組成c
4-6
的未取代的雜環(huán)烷基，或r7和r8共同組成c
4-6
的取代雜環(huán)烷基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1。
[0042]
在某些實施方案中，式(i)中n為0；
[0043]
m為0；
[0044]
p是0、1或2。
[0045]
在一些實施方案中，式(i)中n為1；
[0046]
m為0；
[0047]
p是0、1或2。
[0048]
在一些實施方案中，式(i)中n為0；
[0049]
m為1；
[0050]
p是0、1或2。
[0051]
在一些實施方案中，式(i)中r1和r2各獨立地選自：氫、鹵素、c
1-3
的烷基；并規(guī)定，r1和r2不同時為氫。
[0052]
在一些實施方案中，式(i)中r1和r2各獨立地選自：氫、氯、氟、c
1-3
的烷基；并規(guī)定，r1和r2不同時為氫。
[0053]
在一些實施方案中，式(i)中r1和r2各獨立地選自：氫、氯、氟、甲基；并規(guī)定，r1和r2不同時為氫；可選地，r1和r2都是氯，或者，r1為氯而r2為氟，或者，r1為氟而r2為氯，或者，r1和r2都是氟，或者，r1為氟、甲基或氯而r2為氫，或者，r1為氫而r2為氯或氟。
[0054]
在一些實施方案中，式(i)中所述r3選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基，這里，所述的未取代的芳基為苯基或萘基；所述為未取代的雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；所述取代的芳基為被1-3個獨立地選自下列基團所取代的苯基或萘基：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基、芳基和雜芳基；所述取代的雜芳基為被1-2個獨立地選自下列基團所取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷
基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基、芳基和雜芳基。
[0055]
在一些實施方案中，式(i)中r3為苯基，或者被1-3個獨立地選自下列基團取代的苯基：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和鹵代c
1-4
烷氧基；或者被1-3個獨立地選自下列基團取代的苯基：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和鹵代c
1-4
烷氧基。
[0056]
在一些實施方案中，式(i)中r3為苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。
[0057]
在一些實施方案中，式(i)中r3為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基，任選地，被1-2個獨立地選自下列基團所取代：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和鹵代c
1-4
烷氧基；優(yōu)選地，r3為5-三氟甲基吡啶-2-基、或5-氯噻吩-2-基。
[0058]
在一些實施方案中，式(i)中r3為未取代的c
3-8
環(huán)烷基、或取代的c
3-8
環(huán)烷基，這里，所述未取代的c
3-8
環(huán)烷基、取代的c
3-8
環(huán)烷基中的c
3-8
環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、或環(huán)辛基；所述取代的c
3-8
環(huán)烷基為1-3個獨立地選自下列基團取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、或環(huán)辛基：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基和苯基；優(yōu)選地，所述取代的c
3-8
環(huán)烷基為4-叔丁基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-乙基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、2,3-二氫-1h-茚-2-基、或2-氯環(huán)己基。
[0059]
在一些實施方案中，式(i)中r3為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-叔丁基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-乙基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、2,3-二氫-1h-茚-2-基、或2-氯環(huán)己基。
[0060]
在一些實施方案中，式(i)中r3為未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基或取代的c
4-6
雜環(huán)烷基，這里，所述未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基或取代的c
4-6
雜環(huán)烷基中c
4-6
雜環(huán)烷基為四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、基、嗎啉基、或哌嗪基；所述取代的c
4-6
雜環(huán)烷基為被1-3個獨立地選自下列基團取代的四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、基、嗎啉基、或哌嗪基：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基和苯基；優(yōu)選地，所述取代的c
4-6
雜環(huán)烷基為n-異丙基-4-基。
[0061]
在一些實施方案中，式(i)中r4選自：氫，-c
1-3
烷基-未取代的且選自氧雜和硫雜中至少一種的雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-取代的且選自氧雜和硫雜中至少一種的雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-c(o)nr5r6，-c
1-3
烷基-nr7r8，-c
1-4
烷基-未取代的且選自氮雜、氧雜和硫雜中至少一種的雜芳基，和-c
1-4
烷基-取代的且選自氮雜、氧雜和硫雜中至少一種的雜芳基；這里，r5和r6可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r5和r6及其連接n共同組成c
4-6
的未取代的氮雜環(huán)烷基，或r5和r6及其連接n共同組成c
4-6
的取代的氮雜環(huán)烷基；r7和r8可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r7和r8及其連接n共同組成c
4-6
的未取代的氮雜環(huán)烷基，或r7和r8及其連接n共同組成c
4-6
的取代的氮雜環(huán)烷基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1；所述取代的是指被下列一個或多個基團所取代：c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷酰基、c1-c4烷酰氧基、羥基、硝基、鹵素、氧代和氰基。
[0062]
在一些實施方案中，式(i)中r4選自氫，m為0而n為1。
[0063]
在一些實施方案中，式(i)中r4選自：-c
1-3
烷基-未取代的且選自氧雜和硫雜中至少一種的c
2-6
雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-取代的且選自氧雜和硫雜中至少一種的c
2-6
雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-c(o)nr5r6，-c
1-3
烷基-nr7r8，-c
1-4
烷基-未取代的且選自氮雜、氧雜和硫雜中至少一種的c
3-6
雜芳基，和-c
1-4
烷基-取代的且選自氮雜、氧雜和硫雜中至少一種的c
3-6
雜芳基；這里，r5和r6可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r5和r6及其連接n共同組成c
4-6
的未取代的氮雜環(huán)烷基，或r5和r6及其連接n共同組成c
4-6
的取代的氮雜環(huán)烷基；r7和r8可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r7和r8及其連接n共同組成c
4-6
的未取代的氮雜環(huán)烷基，或r7和r8及其連接n共同組成c
4-6
的取代的氮雜環(huán)烷基；所述取代的是指被下列一個或多個基團所取代：c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷酰基、c1-c4烷酰氧基、羥基、硝基、鹵素、氧代和氰基。
[0064]
在一些實施方案中，式(i)中r4為氫、2-(嗎啉基)乙基、2-(1,1-二氧代硫代嗎啉)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(-1-基)乙基、2-(n,n
’?
二甲氨基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、n,n
’?
二甲基乙酰胺基、噁丙環(huán)-2-基甲基、或2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1。
[0065]
在一些實施方案中，式(i)中r4為-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基，所述的取代螺雜環(huán)烷基可以是0或1個氧雜的氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷。
[0066]
進一步地，所述式(i)所述化合物為如下所示化合物，及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥：
[0067]
[0068]
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073]
[0074][0075]
在一些實施方案中，本技術(shù)還公開一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的本技術(shù)所述通式(i)所示的衍生物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或進一步包括一種或多種其他劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0076]
這種或這些藥學上可接受的賦形劑可以例如選自載體(例如固體、液體或半固體載體)、輔助劑、稀釋劑(例如、固體稀釋劑如填料或填充劑；和液體稀釋劑如溶劑和共溶劑)、造粒劑、粘合劑、助流劑、包衣劑、控釋劑(例如遲滯或延遲釋放的聚合物或蠟)、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、潤滑劑、防腐劑、抗真菌劑和抗細菌劑、抗氧化劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、增稠劑、增味劑、甜味劑、顏料、增塑劑、掩味劑、穩(wěn)定劑或藥物組合物中常規(guī)使用的任何其他賦形劑。
[0077]
如本文所用的術(shù)語“藥學上可接受的”指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，其中它們在健全醫(yī)學判斷力范圍內(nèi)適用于接觸受試者(例如人類受試者)的組織而沒有過多毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理益處/風險比相稱。每種賦形劑還必須在兼容于配制品的其他成分意義方面是“可接受的”。
[0078]
可以根據(jù)已知技術(shù)配制含有具有化學式(i)的化合物的藥物組合物，見例如，remington's pharmaceutical sciences,mack publishing company,easton(伊斯頓),pa,usa。
[0079]
藥物組合物可以處于適于口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、支氣管內(nèi)、舌下、眼科、耳部、直腸、陰道內(nèi)或經(jīng)皮施用的任何形式。
[0080]
適于口服施用的藥物劑型包括片劑(包衣或非包衣)、膠囊劑(硬殼或軟殼)、囊片(caplet)、丸劑、錠劑(lozenge)、糖漿劑、溶液、粉劑、顆粒劑、酏劑和混懸劑、舌下片劑或貼劑如頰貼劑。
[0081]
在一些實施方案中，所述藥物組合物進一步包括一種或多種其他劑。
[0082]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供了本技術(shù)所述通式(i)所示的衍生物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，用于藥物使用。
[0083]
在本技術(shù)的一些實施方案中，本技術(shù)提供了本技術(shù)所述通式(i)所示的衍生物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，用于調(diào)整μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)或μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)。
[0084]
在本技術(shù)的一些實施方案中，本技術(shù)提供了本技術(shù)所述通式(i)所示的衍生物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，用于疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性。
[0085]
在一些實施方案中，本技術(shù)還提供了通式(i)所示的衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥或者本技術(shù)的組合物用于疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的方法。疼痛可以選自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、術(shù)后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和克羅恩病相關(guān)腹痛。
[0086]
在本技術(shù)的一些實施方案中，本技術(shù)提供了本技術(shù)所述通式(i)所示的衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或其藥物組合物在制備疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的藥物中的用途。
[0087]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供了上述用途，所述疼痛可以選自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、術(shù)后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和克羅恩病相關(guān)腹痛。
[0088]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供一種用于患者的μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)共同介導的或者μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)共同介導的失調(diào)的方法，所述方法包括對有需要的患者施用本技術(shù)所述通式(i)所示的衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或其藥物組合物。
[0089]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供了一種用于或預防患者的疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的方法，所述方法包括對有需要的患者施用本技術(shù)所述的通式(i)所示的衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者所述的藥物組合物。所述疼痛可以選自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、術(shù)后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和克羅恩病相關(guān)腹痛。
[0090]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供了一種用于調(diào)整μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)或μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)的方法，所述方法包括施用本技術(shù)所述的通式(i)所示的衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者所述的藥物組合物。
[0091]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供了一種用于調(diào)整μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)或μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)，從而或預防患者的疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的方法，所述方法包括對有需要的患者施用本技術(shù)所述的通式(i)所示的衍生物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者所述的藥物組合物。所述疼痛可以選自：急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、術(shù)后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和克羅恩病相關(guān)腹痛。
[0092]
在一些實施方案中，本技術(shù)提供了上述衍生物或其其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：
[0093]
(1)式(i-1)化合物與式(i-2)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i-3)化合物；
[0094][0095]
(2)式(i-3)化合物經(jīng)脫保護基反應(yīng)，得到式(i-4)，然后再與式(i-5)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i)化合物；
[0096][0097]
或者，
[0098]
(1’)式(i-6)化合物與式(i-5)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i-7)化合物；
[0099][0100]
(2)式(i-7)化合物與式(i-2)化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(i)化合物；
[0101][0102]
在上述的制備方法中，式(i-2)和(i-5)中x1和x2分別代表離去基團例如溴、氯、或磺酸酯基等，或者式(i-5)化合物為醛、或酮、或硼酸；式(i-1)和(i-3)中pr1代表氨基保護基例如叔丁基氧羰基、芐氧羰酰基cbz或芴甲氧羰酰基fmoc等；式(i-1)至(i-7)以及式(i)中其他基團的定義如上文。
[0103]
有益效果
[0104]
本技術(shù)化合物具有良好的阿片受體激動活性，適于藥用，具有臨床應(yīng)用價值。并且本技術(shù)化合物合成步驟簡單，因此具備良好的經(jīng)濟利用價值。
[0105]
術(shù)語定義和說明
[0106]
除非另有說明，本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中記載的基團和術(shù)語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合后的基團定義及化合物結(jié)構(gòu)，應(yīng)當屬于本技術(shù)說明書記載的范圍內(nèi)。
[0107]
本技術(shù)所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本技術(shù)所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
c、
13
c和
14
c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又稱為重氫)、氚(t，又稱為超重氫)，氧的同位素包括
16
o、
17
o和
18
o，硫的同位素包括
32
s、
33
s、
34
s和
36
s，氮的同位素包括
14
n和
15
n，氟的同位素
19
f，氯的同位素包括
35
cl和
37
cl，溴的同位素包括
79
br和
81
br。
[0108]“烷基”是指直鏈和支鏈的一價飽和烴基，主鏈包括1至10個碳原子，烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以進一步被任意取代基取代。
[0109]“環(huán)烷基”是指一價飽和的碳環(huán)烴基，單環(huán)，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。所述的環(huán)烷基可以任選進一步被任意取代基所取代。
[0110]“雜環(huán)烷”是指飽和的至少含1個雜原子的環(huán)烴基，單環(huán)，雜原子為n、o、s、p及其氧化形態(tài)，非限制性實施例包括氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丙基、硫雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等。所述的雜環(huán)烷可以任選進一步被任意取代基所取代。
[0111]“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)包括如上所述的芳基環(huán)稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
[0112]“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更優(yōu)選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)包括如上述的雜芳基稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)
[0113]“藥學上可接受的鹽”指的是保持游離酸或游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機堿或有機堿，或所述的游離酸通過與無毒的無機酸或有機酸反應(yīng)獲得的那些鹽。
[0114]“載體”指的是不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
[0115]“賦形劑”指的是加入到藥物組合物中以進一步依賴于化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。
[0116]“前藥”是指可以在生理條件下或通過溶劑解轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本技術(shù)化合物的化合物。本技術(shù)的前藥通過修飾在該化合物中的酚基團來制備，該修飾可以按常規(guī)的操作或在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當本技術(shù)的前體藥物被施予哺乳動物個體時，前
體藥物被割裂而分別形成游離的羥基。前藥的例子包括，但不限于本技術(shù)化合物的酚羥基和磷酸成鈉鹽衍生物。
[0117]“有效劑量”指引起組織、系統(tǒng)或受試者生理或醫(yī)學翻譯的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受者身上施用時足以預防受的疾患或病癥的一種或幾種癥狀發(fā)生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
[0118]“溶劑化物”指本技術(shù)化合物或其鹽，它們還包括以分子間非共價力結(jié)合的化學計量或非化學計量的溶劑。當溶劑為水時，則為水合物。
[0119]“任選”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。如：“任選被f取代的烷基”指烷基可以但不必須被f取代，說明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。
[0120]
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實施本發(fā)明而了解。本發(fā)明的目的和其他優(yōu)點可通過在說明書、權(quán)利要求書以及附圖中所特別指出的結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)和獲得。
附圖說明
[0121]
附圖用來提供對本技術(shù)技術(shù)方案的理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本技術(shù)的實施例一起用于解釋本技術(shù)的技術(shù)方案，并不構(gòu)成對本技術(shù)技術(shù)方案的限制。
[0122]
圖1a為本技術(shù)化合物ex3鎮(zhèn)痛時間效應(yīng)曲線圖；實驗結(jié)果以均值
±
標準誤表示，與空白對照組相比，
###
p《0.001，與模型組相比，
*
p《0.05，
***
p《0.001，組間差異采用單因素方差分析dunnett’s進行比較，ns，無意義；
[0123]
圖1b為本技術(shù)化合物ex3鎮(zhèn)痛劑量效應(yīng)圖；實驗結(jié)果以均值
±
標準誤表示，與空白對照組相比，
###
p《0.001，與模型組相比，
*
p《0.05，
***
p《0.001，組間差異采用單因素方差分析dunnett’s進行比較，ns，無意義；
[0124]
圖2為本技術(shù)化合物ex3弗萊毛和足承重實驗結(jié)果；機械痛閾值(von frey)隨時間變化曲線(a)及相對鎮(zhèn)痛率(c)；足承重差值(weight bearing)隨時間變化曲線(b)及相對鎮(zhèn)痛率(d)；實驗結(jié)果以均值
±
標準誤表示，與對照組(g1)相比，
*
p《0.05為差異顯著，
&&,$$,##,**
p《0.01為差異極顯著。
具體實施方式
[0125]
為使本技術(shù)的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下文中將對本發(fā)明的實施例進行詳細說明。需要說明的是，在不沖突的情況下，本技術(shù)中的實施例及實施例中的特征可以相互任意組合。
[0126]
下文將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的通式化合物及其制備方法和應(yīng)用做更進一步的詳細說明。下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發(fā)明，而不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明保護范圍的限制。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均涵蓋在本發(fā)明旨在保護的范圍內(nèi)。
[0127]
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法制備。本技術(shù)采用下述縮略詞：equiv.代表當量比；sat.代表飽和；m代表mol/l；r.t代表室溫；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；dcm代表二氯甲烷；dce代表1,2-二氯乙烷；dmso代表二甲亞砜；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；ea代表乙酸乙酯；pe代表石油醚；thf代表四氫呋
喃；tea代表三乙胺；tfa代表三氟乙酸；acoh代表乙酸；cdi代表羰基二咪唑；boc代表叔丁氧羰基(一種胺的保護基團)；nabh(oac)3代表三乙酰氧基硼氫化鈉；boc2o代表二叔丁基二碳酸酯；aibn代表偶氮二異；hmpa代表六甲基磷酰三胺；mscl代表；nbs代表n-溴代丁二酰亞胺；tms代表三甲基硅烷。
[0128]
化合物依據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)命名規(guī)則或者使用軟件(perkinelmer)命名，市售試劑采用供應(yīng)商目錄名稱。
[0129]1h nmr數(shù)據(jù)采用bruker ultrashield 400核磁儀在400mhz收集并記錄，采用cdcl3，cd3od，d2o或dmso-d6作為溶劑，tms(δ＝0)為內(nèi)標來報告化學位移δ值(ppm)。質(zhì)譜采用島津lcms-2020型液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)采集并記錄，使用島津shim-pack vp-ods(150l*2.0，4.6μm)譜柱檢測，流動相a為0.1％三氟乙酸的水溶液，流動相b為乙腈。高效液相譜(hplc)由agilent technologies 1260infinity液相儀測定，使用ymc triart c18 exrs(4.6*150mm,3μm)譜柱檢測。梯度洗脫條件：以1.0ml/min流速，30-10％溶劑a1和70-90％溶劑b1，然后90％b1和10％a1保持0.5min，百分數(shù)為某一溶劑占總?cè)軇w積的體積百分數(shù)。其中溶劑a1：0.1％氨水的水溶液；溶劑b1：乙腈。百分數(shù)為溶質(zhì)占溶液的體積百分數(shù)；進樣量：由反應(yīng)液濃度決定，一般的0.2mg/ml濃度樣品，進樣2μl；檢測波長：254/220nm；譜柱溫度：30℃。
[0130]
實施例1：5,6-二氯-1-(1-(3,4-二氯芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex1)的合成
[0131][0132]
中間體1c的合成：取4,5-二氯-2-氟硝基苯(1a)(10.00g，47.62mmol)，n-boc-4-氨基(9.54g，47.62mmol)和溶劑dmf(120ml)于潔凈干燥的單口燒瓶(250ml)中，并向其中加入無水k2co3(9.87g，71.43mmol)，升溫至60℃攪拌反應(yīng)2小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，在攪拌條件下，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水混合物中(500ml)，有大量黃固體物析出，過濾，并用少量的水洗滌濾餅，干燥，得黃固體產(chǎn)物17.58g，收率94.59％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.30(s,1h),8.01(d,j＝7.4hz,1h),6.98(s,1h),4.03(d,j＝13.3hz,2h),3.68
–
3.53(m,1h),3.06(t,j＝12.3hz,2h),2.05(d,j＝13.0hz,2h),1.59
–
1.48(m,2h),1.48(s,9h).
[0133]
中間體1d的合成：取叔丁基4-((4,5-二氯-2-硝基苯基)氨基)-1-羧酸酯(1c)(17.50g，44.84mmol)于單口燒瓶(1l)中，向反應(yīng)瓶中加入無水乙醇(450ml)，室溫攪拌下，向反應(yīng)體系中加入鐵粉(15.03g，269.05mmol)和飽和nh4cl水溶液(45ml)，加熱升溫至80℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全，經(jīng)硅藻土過濾，并用少量的無水乙醇洗滌濾餅，濾液采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得白固體物，將固體物溶于乙酸乙酯(350ml)中，經(jīng)水和飽和nacl水溶液洗滌后分出有機相，經(jīng)無水na2so4干燥后過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得灰白固體粗產(chǎn)品，向該粗產(chǎn)品中加入石油醚(200ml)，分
散，打漿，過濾，干燥得橙固體產(chǎn)品14.23g，收率88.08％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.78(s,1h),6.66(s,1h),4.04(s,2h),3.52
–
3.16(m,4h),2.95(t,j＝12.5hz,2h),2.08
–
1.96(m,2h),1.47(d,j＝1.5hz,9h),1.43
–
1.30(m,2h).
[0134]
中間體1e的合成：取叔丁基4-((2-氨基-4,5-二氯苯基)氨基)-1-羧酸酯(1d)(14.20g，39.41mmol)和無水四氫呋喃(300ml)于潔凈干燥的三口燒瓶(500ml)中，氬氣置換保護，冰水浴冷卻至0℃，滴加n,n'-羰基二咪唑(8.31g，51.24mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，滴加完畢后移去冰水浴，室溫下繼續(xù)攪拌1小時，加熱升溫至35℃，攪拌反應(yīng)18小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全。在攪拌條件下向反應(yīng)體系中緩慢加入飽和nahco3水溶液(150ml)，乙酸乙酯萃取(250ml
×
3)，有機相經(jīng)無水na2so4干燥后過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得灰白固體粗產(chǎn)品，向該粗產(chǎn)品中加入石油醚(250ml)和乙酸乙酯(2.5ml)，分散，打漿，過濾，干燥得灰白固體產(chǎn)品14.50g，收率95.22％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.66(s,1h),7.23(s,1h),7.20(s,1h),4.50
–
4.22(m,3h),2.97
–
2.77(m,2h),2.35
–
2.17(m,2h),1.88
–
1.76(m,2h),1.53(s,9h).
[0135]
中間體1g的合成：取叔丁基4-(4,5-二氯-2-羰基-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-1-羧酸酯(1e)(5.00g，12.94mmol)于干燥的三口圓底燒瓶(250ml)中，并加入無水四氫呋喃(130ml)，氬氣置換保護，冰水浴冷卻至0℃，向反應(yīng)混合物中分批加入nah(2.59g，64.72mmol，60％in mineral oil)，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，向反應(yīng)混合物中緩慢加入4-(2-溴乙基)啉氫溴酸鹽(4.81g，17.47mmol)，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，移去冰水浴，緩慢加熱升溫至35℃，攪拌反應(yīng)18小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全。在冰水浴冷卻和攪拌條件下向反應(yīng)體系中滴加冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(150ml
×
3)，有機相經(jīng)無水na2so4干燥后過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得灰白固體粗產(chǎn)品，向該粗產(chǎn)品中加入石油醚(150ml)，分散，攪拌，過濾，干燥得白固體產(chǎn)品5.85g，收率90.49％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.17(s,1h),7.14(s,1h),4.47
–
4.19(m,3h),3.95(t,j＝6.6hz,2h),3.74
–
3.60(m,4h),2.85(t,j＝12.5hz,2h),2.65(t,j＝6.6hz,2h),2.59
–
2.44(m,4h),2.24(qd,j＝12.8,4.5hz,2h),1.80(d,j＝12.1hz,2h),1.51(s,9h).
[0136]
取叔丁基4-(5,6-二氯-3-(2-嗎啉代乙基)-2-羰基-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-1-羧酸酯(1f)(5.85g，11.71mmol)于干燥的單口燒瓶(100ml)中，并向其中加入無水二氯甲烷(60ml)，冰水浴冷卻下，滴加三氟醋酸(15ml)，滴加完畢后，移去冰水浴，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得淺褐油粗產(chǎn)品，向該粗產(chǎn)品中加入乙醚(150ml)，分散，攪拌，過濾，干燥得白固體產(chǎn)品6.01g，收率99.95％。該白固體無需進一步純化，直接用于下一步實驗。
[0137]
化合物ex1的合成：取5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮三氟乙酸鹽(1g)(100mg，195μm)和無水1,2-二氯乙烷(2ml)于干燥的schlenk管中，加入干燥的三乙胺(19.7mg，195μmol，27μl)，攪拌5分鐘，向反應(yīng)管中加入3,4-二氯苯甲醛(51mg，292μmol)，乙酸(14mg，234μmol，14μl)，nabh(oac)3(1.17mmol，248mg)和分子篩(100mg)。氬氣保護，室溫下攪拌反應(yīng)24小時。通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全，向反應(yīng)瓶中加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，并采用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(流動相為二氯甲烷和甲醇，比例為150:1～70:1)得白固體產(chǎn)品
55mg，收率50.6％。lc-ms(esi)m/z：557.10(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.48(s,1h),7.41(d,j＝8.2hz,1h),7.30(s,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.12(s,1h),4.34
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.51(s,2h),3.01(d,j＝11.2hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.39(q,j＝11.1hz,2h),2.17(t,j＝11.7hz,2h),1.78(d,j＝11.7hz,2h).
[0138]
實施例2：5,6-二氯-1-(1-(3,4-二氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex2)的合成
[0139][0140]
由中間體1g和3,4-二氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：525.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.30(s,1h),7.26
–
7.18(m,1h),7.16
–
7.10(m,2h),7.10
–
7.03(m,1h),4.36
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.51(s,2h),3.01(d,j＝11.3hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.38(q,j＝11.0,10.5hz,2h),2.16(t,j＝11.5hz,2h),1.78(d,j＝11.7hz,2h).
[0141]
實施例3：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex3)的合成
[0142][0143]
由中間體1g和2-氯-4-氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：541.10(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.3hz,1h),7.30(s,1h),7.15
–
7.09(m,2h),7.04
–
6.98(m,1h),4.37
–
4.23(m,1h),3.95(t,j＝6.6hz,2h),3.73
–
3.57(m,6h),3.05(d,j＝11.0hz,2h),2.65(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.7hz,4h),2.47
–
2.33(m,2h),2.28(t,j＝11.6hz,2h),1.79(d,j＝11.6hz,2h).
[0144]
實施例4：5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)芐基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex4)的合成
[0145][0146]
由中間體1g和4-三氟甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：557.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60(d,j＝7.9hz,2h),7.50(d,j＝7.9hz,2h),7.30(s,1h),7.13(s,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.7hz,4h),3.62(s,2h),3.02(d,j＝11.3hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.40(q,j＝11.5hz,2h),2.19(t,j＝11.5hz,2h),1.78(d,j＝11.8hz,2h).
[0147]
實施例5：5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(1-(4-(三氟甲氧基)芐基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex5)的合成
[0148][0149]
由中間體1g和4-三氟甲氧基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：573.20；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40(d,j＝8.1hz,2h),7.31(s,1h),7.19(d,j＝8.1hz,2h),7.12(s,1h),4.36
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.56(s,2h),3.03(d,j＝11.2hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.38(q,j＝10.3hz,2h),2.17(t,j＝11.3hz,2h),1.78(d,j＝10.6hz,2h).
[0150]
實施例6：5,6-二氯-1-(1-(2,4-二氯芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex6)的合成
[0151]
[0152]
由中間體1g和2,4-二氯苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：557.10(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50(d,j＝8.3hz,1h),7.39(d,j＝2.1hz,1h),7.31
–
7.26(m,2h),7.12(s,1h),4.37
–
4.22(m,1h),3.95(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.64(s,2h),3.04(d,j＝10.9hz,2h),2.65(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.40(q,j＝11.9hz,2h),2.28(t,j＝11.2hz,2h),1.78(d,j＝10.9hz,2h).
[0153]
實施例7：1-(1-(4-(叔丁基)芐基)-4-基)-5,6-二氯-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex7)的合成
[0154][0155]
由中間體1g和4-叔丁基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：545.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.39
–
7.32(m,3h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.11(s,1h),4.37
–
4.24(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.55(s,2h),3.06(d,j＝11.2hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.45
–
2.28(m,2h),2.15(t,j＝11.1hz,2h),1.76(d,j＝10.9hz,2h),1.33(s,9h).
[0156]
實施例8：1-(1-(4-(叔丁基)環(huán)己基)-4-基)-5,6-二氯-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex8)的合成
[0157][0158]
由中間體1g和4-叔丁基環(huán)己酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：537.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.26(s,1h),7.12(s,1h),4.31
–
4.18(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.26(d,j＝11.4hz,2h),2.65(t,j＝6.7hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.40
–
2.21(m,3h),2.08
–
1.89(m,4h),1.78(d,j＝10.7hz,2h),1.51
–
1.28(m,6h),1.17
–
1.05(m,1h),0.89(s,9h).
[0159]
實施例9：5,6-二氯-1-(1-環(huán)己基-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex9)的合成
[0160][0161]
由中間體1g和環(huán)己酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：481.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.39(s,1h),7.11(s,1h),4.38
–
4.21(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.06(d,j＝10.9hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.48
–
2.20(m,5h),1.95
–
1.73(m,6h),1.65(d,j＝12.7hz,1h),1.34
–
1.18(m,4h),1.19
–
1.03(m,1h).
[0162]
實施例10：5,6-二氯-1-(1-環(huán)庚基-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex10)的合成
[0163][0164]
由中間體1g和環(huán)庚酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：495.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.38(s,1h),7.11(s,1h),4.35
–
4.19(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),2.94(d,j＝11.0hz,2h),2.70
–
2.58(m,3h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.44(t,j＝11.3hz,2h),2.28(q,j＝11.6,10.5hz,2h),1.92
–
1.82(m,2h),1.78(d,j＝10.0hz,2h),1.75
–
1.65(m,2h),1.62
–
1.37(m,8h).
[0165]
實施例11：5,6-二氯-1-(1-(環(huán)己基甲基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex11)的合成
[0166][0167]
由中間體1g和環(huán)己基甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：495.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.32(s,1h),7.11(s,1h),4.35
–
4.20(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.02(d,j＝11.3hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.34(q,j＝11.6,10.0hz,2h),2.17(d,j＝7.0hz,2h),2.06(t,j＝11.2hz,2h),1.88
–
1.63(m,7h),1.49(bs,1h),1.32
–
1.11(m,3h),0.90(q,j＝10.9,10.2hz,2h).
[0168]
實施例12：5,6-二氯-1-(1-(4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex12)的合成
[0169][0170]
化合物ex12的合成：取5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮三氟乙酸鹽(1g)(100mg，195μm)和無水1,2-二氯乙烷(2ml)于干燥的schlenk管中，加入干燥的三乙胺(23mg，233μmol，32μl)，攪拌5分鐘，向反應(yīng)管中加入4-異丙基環(huán)己酮(55mg，390μmol)，乙酸(15mg，253μmol，14μl)，nabh(oac)3(165mg，779μmol)。氬氣保護，加熱至40℃，攪拌反應(yīng)72小時。通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全，向反應(yīng)瓶中加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，并采用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(流動相為二氯甲烷和甲醇，比例為150:1～70:1)得白固體產(chǎn)品86mg，收率84.3％。
[0171]
實施例12a：5,6-二氯-1-(1-(反式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex12a)的合成
[0172][0173]
由化合物ex12經(jīng)高效液相制備譜儀分離純化(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)實施例12的化合物ex12，得到反式產(chǎn)品，白固體15mg，收率14.71％。lc-ms(esi)m/z：523.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.36(s,1h),7.11(s,1h),4.33
–
4.20(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(d,j＝4.7hz,4h),3.15(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.52(d,j＝4.6hz,4h),2.38
–
2.17(m,5h),1.85
–
1.68(m,6h),1.65
–
1.59(m,2h),1.57
–
1.49(m,2h),1.44
–
1.33(m,2h),1.19
–
1.09(m,1h),0.91(s,3h),0.89(s,3h).
[0174]
實施例12b：5,6-二氯-1-(1-(順式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex12b)的合成
[0175][0176]
由化合物ex12經(jīng)高效液相制備譜儀分離純化(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)實施例12的化合物ex12，得到順式產(chǎn)品，白固體44mg,收率43.14％。lc-ms(esi)m/z：523.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.36(s,1h),7.11(s,1h),4.32
–
4.21(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(d,j＝4.7hz,4h),3.15(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.52(d,j＝4.7hz,4h),2.36
–
2.17(m,5h),1.86
–
1.67(m,6h),1.65
–
1.52(m,4h),1.43
–
1.33(m,2h),1.18
–
1.08(m,1h),0.90(s,3h),0.88(s,3h).
[0177]
實施例13：5,6-二氯-1-(1-(4-氯苯基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex13)的合成
[0178][0179]
取中間體1g(100mg，194μmol)和無水二氯甲烷(2ml)于干燥的schlenk管中，向其中加入三乙胺(39mg，389μmol，54μl)，攪拌5分鐘，向反應(yīng)管中加入4-氯苯硼酸(61mg，389μmol)、cu(oac)2(35mg，194μmol)和分子篩(100mg)，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，經(jīng)tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全，向反應(yīng)管中加入二氯甲烷(10ml)，經(jīng)硅藻土過濾，濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(流動相為二氯甲烷/甲醇，比例為110:1～100:1)得白固體產(chǎn)品40mg，收率40.3％。lc-ms(esi)m/z：509.00(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.26
–
7.20(m,3h),7.15(s,1h),6.91(d,j＝9.0hz,2h),4.49
–
4.37(m,1h),3.97(s,2h),3.78(d,j＝12.5hz,2h),3.68(s,4h),2.88(t,j＝11.7hz,2h),2.68(bs,2h),2.62
–
2.37(m,6h),1.92(d,j＝10.7hz,2h).
[0180]
實施例14：1-(1-(4-(叔-丁基)苯基)-4-基)-5,6-二氯-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex14)的合成
[0181][0182]
由中間體1g和4-叔丁基苯硼酸為原料，參照實施例13的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：531.10(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.32(d,j＝8.7hz,2h),7.27(s,1h),7.14(s,1h),6.94(d,j＝8.7hz,2h),4.50
–
4.37(m,1h),3.96(t,j＝6.7hz,2h),3.81(d,j＝11.9hz,2h),3.72
–
3.63(m,4h),2.87(t,j＝11.6hz,2h),2.66(t,j＝6.6hz,2h),2.59
–
2.43(m,6h),1.90(d,j＝10.5hz,2h),1.31(s,9h).
[0183]
實施例15：5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex15)的合成
[0184][0185]
取中間體1g(100mg，194μmol)和無水dmf(2ml)于干燥的schlenk管中，向其中加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(35mg，194μmol)和k2co3(81mg，584μmol)，加熱升溫至60℃，攪拌反應(yīng)5小時，經(jīng)tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入少量的水，并用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，有機相經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(流動相為石油醚/乙酸乙酯，比例為5:1～1:1)得白固體產(chǎn)品45mg，收率42.4％。lc-ms(esi)m/z：544.01(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.43(s,1h),7.67(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.14(s,1h),7.12(s,1h),6.73(d,j＝9.0hz,1h),4.70
–
4.60(m,2h),4.58
–
4.46(m,1h),3.95(t,j＝6.5hz,2h),3.73
–
3.61(m,4h),3.04(td,j＝13.1,2.6hz,2h),2.65(t,j＝6.5hz,2h),2.59
–
2.45(m,4h),2.37(qd,j＝12.7,4.3hz,2h),1.99
–
1.89(m,2h).
[0186]
實施例16：5,6-二氯-1-(1-(4-氯-2-氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex16)的合成
[0187][0188]
由中間體1g和2-氟-4-氯苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：541.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40(t,j＝8.1hz,1h),7.30(s,1h),7.15(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.12(s,1h),7.09(dd,j＝9.6,2.1hz,1h),4.33
–
4.21(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.61(s,2h),3.04(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.46
–
2.29(m,2h),2.23(t,j＝11.7hz,2h),1.78(d,j＝10.4hz,2h).
[0189]
實施例17：5,6-二氯-1-(1-(2,4-二氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex17)的合成
[0190][0191]
由中間體1g和2,4-二氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：525.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.47
–
7.35(m,1h),7.31(s,1h),7.12(s,1h),6.89(td,j＝8.4,2.5hz,1h),6.81(td,j＝9.4,2.5hz,1h),4.34
–
4.21(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.61(s,2h),3.04(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.45
–
2.30(m,2h),2.22(t,j＝11.7hz,2h),1.78(d,j＝11.3hz,2h).
[0192]
實施例18：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-甲基苯甲基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex18)的合成
[0193][0194]
由中間體1g和2-氯-4-甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：538.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40(d,j＝7.6hz,1h),7.31(s,1h),7.19(s,1h),7.11(s,1h),7.08(d,j＝7.8hz,1h),4.37
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.73
–
3.59(m,6h),3.07(d,j＝11.0hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.7hz,4h),2.46
–
2.34(m,2h),2.33(s,3h),2.31
–
2.20(m,2h),1.77(d,j＝11.2hz,2h).
[0195]
實施例19：5,6-二氯-1-(1-(4-氟-2-甲基芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex19)的合成
[0196][0197]
由中間體1g和4-氟-2-甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：521.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.28
–
7.21(m,2h),7.12(s,1h),6.93
–
6.81(m,2h),4.36
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.73
–
3.61(m,4h),3.46(s,2h),3.01(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.8hz,2h),2.58
–
2.44(m,4h),2.40(s,3h),2.37
–
2.25(m,2h),2.16(t,j＝11.7hz,2h),1.76(d,j＝12.7hz,2h).
[0198]
實施例20：5,6-二氯-1-(1-(4-乙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex20)的合成
[0199][0200]
由中間體1g和4-乙基環(huán)己酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：509.30；(順反異構(gòu)體混合物)1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.38(s,1h),7.11(s,1h),4.39
–
4.20(m,1h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.73
–
3.61(m,4h),3.21
–
3.00(m,2h),2.64(t,j＝6.8hz,2h),2.59
–
2.47(m,4h),2.47
–
2.15(m,5h),2.00
–
1.72(m,4h),1.68
–
1.53(m,4h),1.51
–
1.41(m,2h),1.40
–
1.29(m,2h),1.28
–
1.15(m,1h),0.88(t,j＝7.4hz,3h).
[0201]
實施例21：5,6-二氯-1-(1-(4-甲基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex21)的合成
[0202][0203]
由中間體1g和4-甲基環(huán)己酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：495.30(m+h)
+
；(順反異構(gòu)體混合物，主產(chǎn)物:副產(chǎn)物＝2:1)主產(chǎn)物：1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.39(d,j＝9.8hz,1h),7.12(s,1h),4.38
–
4.21(m,1h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.73
–
3.62(m,4h),3.13(d,j＝7.7hz,1h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.60
–
2.46(m,4h),2.45
–
2.21(m,5h),1.91
–
1.73(m,4h),1.67
–
1.43(m,6h),1.30(q,j＝12.1hz,1h),0.96(d,j＝6.9hz,3h).
[0204]
實施例22：5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(1-(4-(三氟甲基)環(huán)己基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex22)的合成
[0205][0206]
由中間體1g和4-三氟甲基環(huán)己酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：549.30(m+h)
+
；(順反異構(gòu)體混合物，主產(chǎn)物:副產(chǎn)物＝2:1)主產(chǎn)物：1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.31(s,1h),7.12(s,1h),4.38
–
4.19(m,1h),3.95(t,j＝6.8hz,2h),3.75
–
3.59(m,4h),3.17(d,j＝11.2hz,2h),2.65(t,j＝6.8hz,2h),2.59
–
2.48(m,4h),2.44
–
2.28(m,3h),2.25
–
2.12(m,2h),2.11
–
1.99(m,2h),1.98
–
1.86(m,3h),1.81(d,j＝12.1hz,2h),1.66
–
1.51(m,2h),1.45
–
1.21(m,2h).
[0207]
實施例23：5,6-二氯-1-(1'-異丙基-[1,4'-聯(lián)]-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex23)的合成
[0208][0209]
由中間體1g和n-異丙基-4-酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：524.40(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.37(s,1h),7.11(s,1h),4.29(t,j＝12.7hz,1h),3.94(t,j＝6.8hz,2h),3.79
–
3.58(m,5h),3.12
–
2.93(m,4h),2.76(br s,1h),2.64(t,j＝6.8hz,2h),2.57
–
2.48(m,4h),2.48
–
2.23(m,6h),2.17(br s,2h),1.89
–
1.76(m,4h),1.67(br s,2h),1.07(d,j＝6.3hz,6h).
[0210]
實施例24：5,6-二氯-1-(1-(4-氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex24)的合成
[0211][0212]
由中間體1g和4-氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：507.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.38
–
7.28(m,3h),7.12(s,1h),7.03(t,j＝8.6hz,2h),4.38
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.53(s,2h),3.02(d,j＝11.2hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.52(t,j＝4.7hz,4h),2.36(q,j＝22.4,10.0hz,2h),2.14(t,j＝11.9hz,2h),1.77(d,j＝11.0hz,2h).
[0213]
實施例25：5,6-二氯-1-(1-(4-氯苯甲基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex25)的合成
[0214][0215]
由中間體1g和4-氯苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：523.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.32(s,5h),7.12(s,1h),4.38
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.73
–
3.62(m,4h),3.55(s,2h),3.13
–
2.92(m,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.59
–
2.47(m,4h),2.38(br s,2h),2.26
–
2.07(m,2h),1.78(d,j＝12.3hz,2h).
[0216]
實施例26：5,6-二氯-1-(1-(2,3-二氫-1h-茚-2-基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex26)的合成
[0217][0218]
由中間體1g和2-茚酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：515.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.39(s,1h),7.24
–
7.17(m,2h),7.17
–
7.09(m,3h),4.43
–
4.28(m,1h),3.95(t,j＝6.5hz,2h),3.73
–
3.61(m,4h),3.35
–
3.23(m,1h),3.23
–
3.04(m,4h),2.95(dd,j＝15.5,8.5hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.58
–
2.47(m,4h),2.39(q,j＝12.5hz,2h),2.24(t,j＝11.8hz,2h),1.84(d,j＝11.9hz,2h).
[0219]
實施例27：5,6-二氯-1-(1-(2-氯環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex27)的合成
[0220][0221]
由中間體1g和2-氯環(huán)己酮為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：515.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.37(s,1h),7.11(s,1h),4.62(s,1h),4.39
–
4.25(m,1h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.4hz,4h),3.28(d,j＝9.9hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.57
–
2.43(m,6h),2.41
–
2.21(m,3h),2.07(d,j＝10.7hz,1h),1.91
–
1.66(m,8h),1.56
–
1.45(m,1h),1.32(br s,1h).
[0222]
實施例28：5,6-二氯-1-(1-(4-氯-2-甲基芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex28)的合成
[0223][0224]
由中間體1g和4-氯-2-甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：537.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.19
–
7.09(m,3h),4.35
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.46(s,2h),3.01(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.42
–
2.26(m,5h),2.17(t,j＝11.7hz,2h),1.76(d,j＝11.6hz,2h).
[0225]
實施例29：5,6-二氯-1-(1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex29)的合成
[0226][0227]
由中間體1g和4-氯-2-甲氧基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：553.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35(d,j＝7.1hz,2h),7.12(s,1h),6.96(d,j＝8.1hz,1h),6.87(s,1h),4.36
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.83(s,3h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.59(s,2h),3.06(d,j＝11.3hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.47
–
2.30(m,2h),2.23(t,j＝11.9hz,2h),1.77(d,j＝11.3hz,2h).
[0228]
實施例30：5,6-二氯-1-(1-(2,4-二甲基芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex30)的合成
[0229][0230]
由中間體1g和2,4-二甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：517.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.33
–
7.26(m,1h),7.22
–
7.14(m,1h),7.11(s,1h),7.04
–
6.94(m,2h),4.38
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.73
–
3.60(m,4h),3.48(s,2h),3.04(d,j＝11.0hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.58
–
2.46(m,4h),2.45
–
2.25(m,8h),2.24
–
2.07(m,2h),1.75(d,j＝11.4hz,2h).
[0231]
實施例31：5,6-二氯-1-(2-嗎啉代乙基)-3-(1-(2,4,6-三甲基芐基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex31)的合成
[0232][0233]
由中間體1g和2,4,6-三甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成。lc-ms(esi)m/z：531.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.20(s,1h),7.10(s,1h),6.86(s,2h),4.36
–
4.20(m,1h),3.93(t,j＝6.7hz,2h),3.70
–
3.62(m,4h),3.49(s,2h),3.03
–
2.90(m,2h),2.63(t,j＝6.6hz,2h),2.56
–
2.48(m,4h),2.39(s,6h),2.32
–
2.18(m,7h),1.78
–
1.66(m,2h).
[0234]
實施例32：5-氯-1-(1-(2-氯芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex32)的合成
[0235][0236]
中間體32a的合成：使用5-氯-2-氟硝基苯和1-n-boc-4-氨基為原料，參照中間體1f的合成方法合成，得到無蠟狀產(chǎn)物835mg，收率63.2％。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.05(s,1h),7.02(s,2h),4.50
–
4.38(m,1h),4.31(br s,2h),3.97(t,j＝6.4hz,2h),3.69(t,j＝4.4hz,4h),2.85(t,j＝13.4hz,2h),2.68(d,j＝6.8hz,2h),2.55(t,j＝4.5hz,4h),2.26(qd,j＝12.5,4.2hz,2h),1.80(d,j＝12.8hz,2h),1.50(s,9h).
[0237]
中間體32b的合成：使用中間體32a，在室溫條件下經(jīng)三氟乙酸作用，脫去boc保護基，得到白三氟乙酸鹽固體720mg，收率99.9％。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0238]
化合物ex32的合成：使用中間體32b和2-氯溴芐為原料，在無水二氯甲烷中，并加入三乙胺，發(fā)生取代反應(yīng)生成目標化合物，經(jīng)柱層析分離純化(流動相為二氯甲烷/甲醇，甲醇體積比例為1％)得到白固體產(chǎn)品(250mg，收率97.8％)。lc-ms(esi)m/z：490.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53(d,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),7.30
–
7.24(m,1h),7.21(d,j＝7.6hz,1h),7.16(d,j＝9.3hz,1h),7.06
–
6.99(m,2h),4.42
–
4.29(m,1h),3.96(t,j＝6.9hz,2h),3.74
–
3.61(m,6h),3.06(d,j＝11.1hz,2h),2.66(t,j＝6.9hz,2h),2.59
–
2.49(m,4h),2.43(q,j＝12.5hz,2h),2.28(t,j＝11.8hz,2h),1.78(d,j＝12.0hz,2h).
[0239]
實施例33：5-氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-6-氟-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex33)的合成
[0240][0241]
中間體33a的合成：使用5-氯-2,4-二氟硝基苯原料，參照實施例1中間體1e合成方法合成，白固體3.24g，收率72.80％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.88(s,1h),7.13(d,j＝6.3hz,1h),6.96(d,j＝9.2hz,1h),4.46
–
4.28(m,3h),2.85(t,j＝13.1hz,2h),2.25(qd,j＝12.5,4.6hz,2h),1.86
–
1.78(m,2h),1.52(s,9h).
[0242]
中間體33b的合成：使用33a為原料，參照實施例1中間體1f的合成方法合成得到中間體33b，無油狀產(chǎn)物1.29g，收率98.78％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.05(d,j＝6.3hz,1h),6.94(d,j＝9.1hz,1h),4.45
–
4.23(m,3h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.73
–
3.63(m,4h),2.90
–
2.77(m,2h),2.65(t,j＝6.7hz,2h),2.59
–
2.46(m,4h),2.22(qd,j＝12.7,4.6hz,2h),1.86
–
1.74(m,2h),1.50(s,9h).
[0243]
中間體33c的合成：將中間體33b(1.30g，2.69mmol)于干燥的單口燒瓶(50ml)中，并向其中加入無水二氧六環(huán)(5ml)，冰水浴冷卻下，滴加hcl/二氧六環(huán)溶液(4.0m)，滴加完畢后，移去冰水浴，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得淺褐油粗產(chǎn)品，向該粗產(chǎn)品中加入甲基叔丁基醚(50ml)，分散，攪拌，過濾，干燥得白固體產(chǎn)品(中間體33c)1.13g，收率100％。該白固體無需進一步純化，直接用于下一步實驗。
[0244]
化合物ex33的合成：使用中間體33c和2-氯-4-氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(58mg，收率23.14％)。lc-ms(esi)m/z：525.35(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.16
–
7.06(m,2h),7.06
–
6.97(m,2h),4.39
–
4.25(m,1h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.72
–
3.65(m,4h),3.63(s,2h),3.04(d,j＝10.9hz,2h),2.65(t,j＝6.7hz,2h),2.60
–
2.47(m,4h),2.46
–
2.19(m,4h),1.79(d,j＝11.6hz,2h).
[0245]
實施例34：5-氯-6-氟-1-(1-(4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex34)的合成
[0246][0247]
化合物ex34的合成：使用中間體33c和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(156mg，收率64.4％)。
[0248]
實施例34a：5-氯-6-氟-1-(1-(反式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex34a)的合成
[0249][0250]
化合物ex34a的合成：使用中間體33c和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex34，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到反式產(chǎn)品，白固體產(chǎn)品(16mg，收率6.61％)。lc-ms(esi)m/z：507.38(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(d,j＝9.4hz,1h),7.02(d,j＝6.2hz,1h),4.36
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.7hz,4h),3.05(d,j＝11.4hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.53(t,j＝4.6hz,4h),2.44
–
2.20(m,5h),1.91(d,j＝11.7hz,2h),1.84
–
1.74(m,4h),1.48
–
1.35(m,1h),1.26(q,j＝12.3hz,2h),1.08
–
0.95(m,3h),0.87(s,3h),0.85(s,3h).
[0251]
實施例34b：5-氯-6-氟-1-(1-(順式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex34b)的合成
[0252][0253]
化合物ex34b的合成：使用中間體33c和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex34，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到順式產(chǎn)品，白固體產(chǎn)品(48mg，收率19.84％)。lc-ms(esi)m/z：507.38(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(d,j＝9.3hz,1h),7.03(d,j＝6.2hz,1h),4.34
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.68(t,j＝4.7hz,4h),3.15(d,j＝10.7hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.53(t,j＝4.7hz,4h),2.36
–
2.13(m,5h),1.83
–
1.75(m,2h),1.73
–
1.59(m,5h),1.57
–
1.45(m,2h),1.44
–
1.32(m,2h),1.18
–
1.08(m,1h),0.90(s,3h),0.89(s,3h).
[0254]
實施例35：5-氯-3-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-6-氟-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex35)的合成
[0255][0256]
中間體35a的合成：使用為4-氯-2,5-二氟硝基苯原料，參照實施例1中間體1f的合成方法合成得到產(chǎn)品(1.12g，收率85.8％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.09(d,j＝5.5hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),4.48
–
4.17(m,3h),3.95(t,j＝6.8hz,2h),3.67(t,j＝4.5hz,4h),2.88
–
2.76(m,2h),2.65(t,j＝6.8hz,2h),2.53(t,j＝4.5hz,4h),2.25(q,j＝12.3,11.0hz,2h),1.80(d,j＝12.1hz,2h),1.51(s,9h).
[0257]
中間體35b的合成：使用原料35a，參照實施例33中間體33c的合成得到白固體產(chǎn)品(1.13g，收率100％)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.47(d,j＝6.2hz,1h),7.30(d,j＝9.0hz,1h),4.59
–
4.48(m,1h),4.30(t,j＝6.0hz,2h),3.90(br s,4h),3.66
–
3.50(m,5h),3.45(br s,3h),3.20(td,j＝13.2,3.0hz,2h),2.69(qd,j＝13.5,4.3hz,2h),2.16
–
2.03(m,2h).
[0258]
化合物ex35的合成，使用中間體35b和2-氯-4-氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合
成方法合成，得到白固體產(chǎn)品產(chǎn)物(110mg，收率43.89％)。lc-ms(esi)m/z：525.36(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53(t,j＝7.5hz,1h),7.23(d,j＝6.1hz,1h),7.15
–
7.08(m,1h),7.05
–
6.96(m,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.39
–
4.24(m,1h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.72
–
3.58(m,6h),3.05(d,j＝11.0hz,2h),2.65(t,j＝6.7hz,2h),2.60
–
2.47(m,4h),2.40(qd,j＝12.3,3.4hz,2h),2.28(t,j＝11.7hz,2h),1.79(d,j＝11.6hz,2h).
[0259]
實施例36：5-氯-6-氟-3(1-((4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3
??
二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex36)的合成
[0260][0261]
化合物ex36的合成：使用中間體35b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(126mg，收率52.1％)。
[0262]
實施例36a：5-氯-6-氟-3(1-((反式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3
??
二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex36a)的合成
[0263][0264]
化合物ex36a的合成：使用中間體35b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex36，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到反式產(chǎn)品，白固體產(chǎn)品(16mg，收率6.61％)。lc-ms(esi)m/z：507.54(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.31(d,j＝6.2hz,1h),6.85(d,j＝8.7hz,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.06(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.45
–
2.22(m,5h),1.92(d,j＝12.1hz,2h),1.86
–
1.73(m,4h),1.49
–
1.35(m,1h),1.27(q,j＝12.4,11.7hz,
2h),1.09
–
0.94(m,3h),0.87(s,3h),0.86(s,3h).
[0265]
實施例36b：5-氯-6-氟-3(1-((順式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex36b)的合成
[0266][0267]
化合物ex36b的合成：使用中間體35b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex36，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到順式產(chǎn)品，白固體產(chǎn)品(46mg，收率19.02％)。lc-ms(esi)m/z：507.52(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.27(d,j＝6.1hz,2h),6.86(d,j＝8.7hz,1h),4.34
–
4.21(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.15(d,j＝11.5hz,2h),2.64(t,j＝6.7hz,2h),2.52(t,j＝4.5hz,4h),2.38
–
2.16(m,5h),1.84
–
1.76(m,2h),1.76
–
1.68(m,2h),1.68
–
1.57(m,3h),1.57
–
1.48(m,2h),1.44
–
1.32(m,2h),1.19
–
1.09(m,1h),0.91(s,3h),0.89(s,3h).
[0268]
實施例37：1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-5,6-二氟-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex37)的合成
[0269][0270]
中間體37a的合成：使用2-氯-4,5-二氟硝基苯為原料，參照實施例1中間體1f的合成方法合成得到產(chǎn)品(1.30g，收率98.5％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.95(dd,j＝10.2,6.7hz,1h),6.89(dd,j＝9.7,6.9hz,1h),4.46
–
4.21(m,3h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),2.93
–
2.75(m,2h),2.65(t,j＝6.7hz,2h),2.53(t,j＝4.6hz,4h),2.22(qd,j＝12.6,4.6hz,2h),1.86
–
1.74(m,2h),1.50(s,9h).
[0271]
中間體37b的合成：使用中間體37a為原料，參照實施例1中間體1g的合成方法合成得到白產(chǎn)品(1.00g，收率100％)。1h nmr(400mhz,deuterium oxide)δ7.22(dd,j＝10.6,
6.8hz,1h),7.14(dd,j＝10.1,6.8hz,1h),4.47
–
4.32(m,1h),4.22(t,j＝5.9hz,2h),4.14
–
3.63(m,5h),3.57
–
3.40(m,5h),3.39
–
3.16(m,2h),3.10(td,j＝13.3,3.0hz,2h),2.48(qd,j＝13.5,4.3hz,2h),2.03(d,j＝13.7hz,2h).
[0272]
化合物ex37的合成：使用中間體37b和2-氯-4-氟苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(106mg，收率48.26％)。lc-ms(esi)m/z：509.38(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.6hz,1h),7.16
–
7.05(m,2h),7.05
–
6.96(m,1h),6.93
–
6.83(m,1h),4.40
–
4.24(m,1h),3.95(t,j＝6.7hz,2h),3.72
–
3.64(m,4h),3.63(s,2h),3.04(d,j＝10.8hz,2h),2.65(t,j＝6.8hz,2h),2.59
–
2.46(m,4h),2.46
–
2.15(m,4h),1.79(d,j＝11.6hz,2h).
[0273]
實施例38：5,6-二氟-3(1-((4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex38)的合成
[0274][0275]
化合物ex38的合成：使用中間體37b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(132mg，收率54.5％)。
[0276]
實施例38a：5,6-二氟-3(1-((反式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex38a)的合成
[0277][0278]
化合物ex38a的合成：使用中間體37b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex38，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到反式產(chǎn)品，白固體產(chǎn)品(15mg，收率
6.16％)。lc-ms(esi)m/z：491.52(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.18(dd,j＝10.5,6.8hz,1h),6.86(dd,j＝9.9,6.8hz,1h),4.35
–
4.24(m,1h),3.94(t,j＝6.8hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.05(d,j＝11.0hz,2h),2.64(t,j＝6.8hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.45
–
2.16(m,6h),1.91(d,j＝11.2hz,2h),1.86
–
1.72(m,4h),1.45
–
1.38(m,1h),1.33
–
1.19(m,2h),1.09
–
1.00(m,2h),0.87(s,3h),0.86(s,3h).
[0279]
實施例38b：5,6-二氟-3(1-((順式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex38b)的合成
[0280][0281]
化合物ex38b的合成：使用中間體37b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex38，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到順式產(chǎn)品，白固體產(chǎn)品(45mg，收率18.47％)。lc-ms(esi)m/z：491.52(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.14(dd,j＝10.4,6.8hz,1h),6.86(dd,j＝9.9,6.8hz,1h),4.33
–
4.23(m,1h),3.94(t,j＝6.8hz,2h),3.67(t,j＝4.6hz,4h),3.15(d,j＝11.4hz,2h),2.64(t,j＝6.8hz,2h),2.52(t,j＝4.5hz,4h),2.37
–
2.12(m,5h),1.84
–
1.75(m,3h),1.75
–
1.57(m,5h),1.57
–
1.47(m,2h),1.44
–
1.33(m,2h),1.19
–
1.07(m,1h),0.90(s,3h),0.89(s,3h).
[0282]
實施例39：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-(1,1-二氧代硫代嗎啉)乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex39)的合成
[0283][0284]
中間體39c的合成：取4-(2-羥乙基)硫代嗎啉-1,1-二氧化物(2.00g，11.16mmol)和無水二氯甲烷(120ml)于干燥的單口燒瓶(200ml)中，并向反應(yīng)瓶中加入三乙胺(1.69g，2.33ml，16.74mmol)，氬氣置換保護，冰水浴冷卻至0℃，向反應(yīng)體系中滴加甲磺酰氯(1.53g，1.04ml，13.39mmol)，滴加完畢后，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，經(jīng)tlc檢測到原料基本反應(yīng)完全。加入飽和nahco3水溶液淬滅反應(yīng)，分液，有機相經(jīng)飽和nacl水溶液洗滌后，使用無水mgso4干燥，過濾，旋干得淺褐油狀粗產(chǎn)品39b(2.15g，收率74.88％)。粗產(chǎn)品未經(jīng)進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0285]
取叔丁基4-(5,6-二氯-2-羰基-2,3-二氫-1h苯并[d]咪唑-1-基)-1-羧酸酯(1e)(500mg，1.29mmol)和無水dmf(8ml)于干燥的雙口燒瓶(25ml)中，氬氣置換保護，冰水浴冷卻至0℃，向反應(yīng)瓶中加入nah(207mg，5.18mmol，60％in mineral oil)，冰水浴下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，向反應(yīng)混合物中滴加2-(1,1-二氧代硫代嗎啉)乙基甲磺酸酯(39b)(833mg，3.24mmol)無水dmf(5ml)溶液，保持在0℃下攪拌反應(yīng)1小時后，逐漸升溫至45℃反應(yīng)12小時，經(jīng)tlc檢測到原料基本反應(yīng)完全。反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，將反應(yīng)混合液緩慢的倒入冰水中，有白固體析出，慮出固體物后，經(jīng)水洗滌，干燥，將粗產(chǎn)品分散于石油醚中，打漿，過濾，干燥得白固體產(chǎn)品(632mg，收率89.2％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.19(s,1h),7.03(s,1h),4.45
–
4.24(m,3h),3.95(t,j＝6.2hz,2h),3.11
–
3.03(m,4h),3.03
–
2.96(m,4h),2.88
–
2.74(m,4h),2.24(qd,j＝12.6,4.6hz,2h),1.85
–
1.73(m,2h),1.51(s,9h).
[0286]
中間體39d的合成參照實施例1中間體1f的合成方法合成，得白固體產(chǎn)品(205mg，收率99.9％)。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0287]
化合物ex39的合成：取中間體39d(200mg，356μmol)和無水二氯甲烷(3.5ml)于干
燥圓底燒瓶(50ml)中，向反應(yīng)溶液中加入三乙胺(216mg，2.14mmol)，攪拌5分鐘，冰水浴冷卻至0℃，氬氣保護，向反應(yīng)混合液中滴加2-氯-4-氟溴芐(87.6mg，392μmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液。滴加完畢后，逐漸升溫至室溫條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時，經(jīng)tlc板檢測到反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合物液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(25ml
×
3)，飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑得淺褐粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析純化分離(流動相為dcm/meoh，比例為150:1～100:1)得到白固體產(chǎn)品(165mg，收率78.51％)。lc-ms(esi)m/z：589.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.51(t,j＝7.4hz,1h),7.32(s,1h),7.13(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.07
–
6.95(m,2h),4.35
–
4.19(m,1h),3.95(t,j＝6.2hz,2h),3.64(s,2h),3.18
–
3.02(m,6h),3.02
–
2.91(m,4h),2.82(t,j＝6.2hz,2h),2.48
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.19(m,2h),1.86
–
1.62(m,3h).
[0288]
實施例40：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex40)的合成
[0289][0290]
中間體40a的合成：取叔丁基4-(5,6-二氯-2-羰基-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-1-羧酸酯(3.00g，7.77mmol)，六甲基磷酰三胺(hmpa)(2.78g，15.53mmol)，無水四氫呋喃(80ml)于潔凈干燥的雙口燒瓶(200ml)中，氬氣置換保護，冰水浴冷卻至0℃，向反應(yīng)混合物中分批加入nah(932mg，23.30mmol，60％in mineral oil)，繼續(xù)攪拌半小時后，向反應(yīng)體系中緩慢加入1-氯-2溴乙烷(4.46g，31.07mmol，2.68ml)，滴加完畢后，撤去冰水浴，室溫下繼續(xù)攪拌一小時，逐漸加熱升溫至80℃，回流反應(yīng)8小時，通過tlc板檢測到原料基本反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，攪拌條件下，向反應(yīng)體系中滴加冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(150ml
×
3)，有機相分別經(jīng)飽和nh4cl水溶液和飽和nacl水溶液洗滌，無水na2so4干燥后，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑得淺褐固體粗產(chǎn)品，將該粗產(chǎn)品分散于石油醚/乙酸乙酯(1％乙酸乙酯)混合溶劑中，攪拌30分鐘后過濾得白固體產(chǎn)物(2.91g，收率83.5％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.19(s,1h),7.17(s,1h),4.47
–
4.22(m,3h),4.16
(t,j＝6.1hz,2h),3.82(t,j＝6.1hz,2h),2.96
–
2.73(m,2h),2.24(qd,j＝12.7,4.6hz,2h),1.88
–
1.72(m,2h),1.51(s,9h).
[0291]
中間體40b的合成：取叔丁基4-(5,6-二氯-3-(2-氯乙基)-2-羰基-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-1-羧酸酯(40a)(325mg，724μmol)，cs2co3(708mg，2.17mmol)于潔凈干燥的schlenk管(25ml)中，向其中加入無水二氧六環(huán)(7.2ml)，室溫攪拌下，加入n-甲基哌嗪(290mg，321μl，2.90mmol)，氬氣置換保護，加熱升溫至105℃，回流反應(yīng)12小時，通過tlc板監(jiān)測到原料基本反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入適量的水，乙酸乙酯萃取(15ml
×
3)，有機相分別經(jīng)飽和nacl水溶液洗滌，無水na2so4干燥后，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑得淺褐油狀粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析分離(流動相為dcm/meoh，meoh 0.5％～2％)得淺黃蠟狀產(chǎn)物(301mg，收率81.10％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(d,j＝0.8hz,2h),4.48
–
4.19(m,3h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),2.93
–
2.76(m,2h),2.73
–
2.50(m,6h),2.50
–
2.30(m,4h),2.28(s,4h),2.28
–
2.16(m,3h),1.85
–
1.75(m,2h),1.51(s,9h).
[0292]
中間體40c的合成，使用40b為原料，參照實施例1中間體1g的方法合成得到白固體產(chǎn)品(273mg，收率100％)。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0293]
化合物ex40的合成，使用40c和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(198mg，收率69.05％)。lc-ms(esi)m/z：554.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.4hz,1h),7.30(s,1h),7.17
–
7.09(m,2h),7.01(t,j＝8.3hz,1h),4.37
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.63(s,2h),3.05(d,j＝11.1hz,2h),2.72
–
2.54(m,6h),2.55
–
2.32(m,6h),2.33
–
2.20(m,5h),1.78(d,j＝10.8hz,2h).
[0294]
實施例41：1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-5,6-3-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex41)的合成
[0295][0296]
中間體41a的合成：使用1-乙酰基哌嗪和40a為原料，參照實施例40中間體40b的合成方法合成。得淺黃蠟狀產(chǎn)物(266mg，收率73.62％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(d,j＝0.8hz,2h),4.48
–
4.19(m,3h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),2.93
–
2.76(m,2h),2.73
–
2.50(m,6h),2.50
–
2.30(m,4h),2.28(s,4h),2.28
–
2.16(m,3h),1.85
–
1.75(m,2h),1.51(s,9h).
[0297]
化合物ex41的合成：使用41a為原料，參照實施例40中間體40c的合成方法得到中間體41b(235mg，收率99.6％)。使用中間體41b和和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(116mg，收率46.75％)。lc-ms(esi)m/z：584.20(m+3h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.30(s,1h),7.15
–
7.07(m,2h),7.05
–
6.96(m,1h),4.35
–
4.23(m,1h),3.96(t,j＝6.4hz,2h),3.64(s,2h),3.57(t,j＝5.0hz,2h),3.42(t,j＝5.0hz,2h),3.05(d,j＝11.0hz,2h),2.67(t,j＝6.4hz,2h),2.53(t,j＝
5.0hz,2h),2.48(t,j＝5.0hz,2h),2.39(qd,j＝12.4,3.4hz,2h),2.27(t,j＝11.7hz,2h),2.07(s,3h),1.78(d,j＝11.2hz,2h).
[0298]
實施例42：5,6-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基)-1.3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex42)的合成
[0299][0300]
中間體42a的合成：使用2-哌嗪酮和40a為原料，參照實施例40中間體40b的合成方法合成。得無蠟狀產(chǎn)物(167mg，收率48.8％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.18(s,1h),7.07(s,1h),6.43(s,1h),4.47
–
4.19(m,3h),3.97(t,j＝6.4hz,2h),3.38
–
3.29(m,2h),3.19(s,2h),2.95
–
2.80(m,2h),2.79
–
2.68(m,4h),2.24(qd,j＝12.6,4.5hz,2h),1.87
–
1.73(m,2h),1.51(s,9h).
[0301]
化合物ex42的合成：使用42a為原料，參照實施例40中間體40c的合成方法得到中間體42b(150mg，收率100％)。使用中間體42b和和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(88mg，收率56.02％)。lc-ms(esi)m/z：554.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.51(t,j＝7.3hz,1h),7.30(s,1h),7.12(d,j＝8.5hz,1h),7.06(s,1h),7.01(t,j＝8.4hz,1h),6.42(s,1h),4.34
–
4.22(m,1h),3.96(t,j＝6.5hz,2h),3.63(s,2h),3.38
–
3.27(m,2h),3.19(s,2h),3.04(d,j＝11.1hz,2h),2.81
–
2.66(m,4h),2.38(qd,j＝12.1,3.5hz,2h),2.27(t,j＝11.6hz,2h),1.78(d,j＝11.4hz,2h).
[0302]
實施例43：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex43)的合成
[0303][0304]
中間體43a的合成：使用吡咯和40a為原料，參照實施例40中間體40b的合成方法合成。得無油狀產(chǎn)物(485mg，收率90.1％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(s,1h),7.13(s,1h),4.41(tt,j＝12.5,4.2hz,1h),4.31(s,2h),3.97(t,j＝7.2hz,2h),2.86(d,j＝13.8hz,2h),2.78(t,j＝7.2hz,2h),2.65
–
2.55(m,4h),2.23(qd,j＝12.7,4.6hz,2h),1.82
–
1.76(m,6h),1.51(s,9h).
[0305]
化合物ex43的合成：使用43a為原料，參照實施例40中間體40c的合成方法得到中間體43b(333mg，收率90.5％)。使用中間體43b和和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(182mg，收率51.40％)。lc-ms(esi)m/z：525.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.29(s,1h),7.16
–
7.07(m,2h),7.05
–
6.96(m,1h),4.39
–
4.23(m,1h),3.97(t,j＝7.2hz,2h),3.63(s,2h),3.04(d,j＝10.9hz,2h),2.79(t,j＝7.3hz,2h),2.69
–
2.51(m,4h),2.38(qd,j＝12.3,3.3hz,2h),2.26(t,j＝11.6hz,2h),1.86
–
1.72(m,6h).
[0306]
實施例44：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-(-1-基)乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex44)的合成
[0307][0308]
中間體44a的合成：使用和40a為原料，參照實施例40中間體40b的合成方法合成。得無油狀產(chǎn)物(461mg，收率83.2％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.19(s,1h),7.15(s,1h),4.40(tt,j＝12.5,4.1hz,1h),4.31(s,2h),3.93(t,j＝6.9hz,2h),2.84(t,j＝13.4hz,2h),2.59(t,j＝6.9hz,2h),2.53
–
2.37(m,4h),2.23(qd,j＝12.7,4.6hz,2h),1.79(d,j＝11.8hz,2h),1.60
–
1.53(m,4h),1.51(s,9h),1.47
–
1.39(m,2h).
[0309]
化合物ex44的合成：使用44a為原料，參照實施例40中間體40c的合成方法得到中間體44b(303mg，收率96.2％)。使用中間體44b和和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(110mg，收率27.1％)。lc-ms(esi)m/z：539.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝1.9hz,1h),7.19(s,1h),7.15
–
7.09(m,1h),7.05
–
6.96(m,1h),4.37
–
4.25(m,1h),3.95(t,j＝6.9hz,2h),3.63(s,2h),3.04(d,j＝11.0hz,2h),2.60(t,j＝7.0hz,2h),2.54
–
2.43(m,4h),2.43
–
2.31(m,2h),2.27(t,j＝11.6hz,2h),1.78(d,j＝11.6hz,2h),1.64
–
1.51(m,4h),1.50
–
1.38(m,2h).
[0310]
實施例45：5,6-二氯-1-(1-(環(huán)丙基甲基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex45)的合成
[0311][0312]
使用中間體1e和溴甲基環(huán)丙烷為原料，參照實施例39的合成方法合成得到白固體產(chǎn)物(88mg，收率50.0％)。lc-ms(esi)m/z：453.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.42(s,1h),7.12(s,1h),4.42
–
4.27(m,1h),3.95(t,j＝6.6hz,2h),3.73
–
3.60(m,4h),3.34
–
3.18(m,2h),2.65(t,j＝6.7hz,2h),2.59
–
2.46(m,4h),2.47
–
2.26(m,4h),2.24
–
2.10(m,2h),1.87
–
1.75(m,2h),0.99
–
0.84(m,1h),0.62
–
0.49(m,2h),0.21
–
0.06(m,2h).
[0313]
實施例46：5,6-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex46)的合成
[0314][0315]
中間體46a的合成：使用n,n-二甲基溴乙基氫溴酸鹽和中間體1e為原料，參照中間體1f的合成方法合成得到粉紅固體產(chǎn)品(1.1g，收率93.2％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(s,1h),7.09(s,1h),4.44-4.31(m,3h),3.93-3.90(t,j＝6.8hz,2h),2.87-2.81(t,j＝12.4hz,2h),2.62-2.58(t,j＝6.8hz,2h),2.31(s,6h),2.28-2.17(m,2h),1.81-1.78(d,j＝10.4hz,2h),1.50(s,9h).
[0316]
化合物ex46的合成，使用46a為原料，參照實施例40中間體40c的合成方法得到中間體46b(1.1g，收率98.9％)。使用中間體46b和和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成白固體產(chǎn)品(300mg，收率56.6％)。lc-ms(esi)m/z：499.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53(t,j＝7.5hz,1h),7.31(s,1h),7.15
–
7.08(m,2h),7.04
–
6.97(m,1h),4.38
–
4.25(m,1h),3.96(t,j＝7.0hz,2h),3.64(s,2h),3.05(d,j＝10.9hz,2h),2.66(t,j＝6.9hz,2h),2.46
–
2.32(m,8h),2.28(t,j＝11.7hz,2h),1.79(d,j＝11.7hz,2h).
[0317]
實施例47：6,7-二氯-3-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-1-(2-嗎啉代乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮(化合物ex47)的合成
[0318][0319]
中間體47a的合成：取4,5-二氯-2-硝基甲苯(5g，23.06mmol)于潔凈干燥的單口燒瓶(500ml)中，并向反應(yīng)瓶中加入溶劑四氯化碳(230ml)，n-溴代丁二酰亞胺(nbs)(4.51g，25.36mmol)和偶氮二異(aibn)(379mg，2.31mmol)，加熱至80℃，回流反應(yīng)18小時，通過tlc監(jiān)測到原料基本反應(yīng)完全。冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入飽和nahco3水溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(100ml
×
3)，經(jīng)飽和nacl水溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析分離純化(流動相為石油醚)得到淺黃固體產(chǎn)物3.02g，收率45.97％。直接用于下一步反應(yīng)。
[0320]
中間體47b的合成：取n-boc-4-氨基(2.32g，11.58mmol)，無水二氯甲烷(60ml)于潔凈干燥的圓底燒瓶中(250ml)，并向其中加入三乙胺(1.60g，2.20ml，15.79mmol)，在室溫攪拌下，向反應(yīng)體系中滴加1-(溴甲基)-4,5-二氯-2-硝基苯(47a)(3.00g，10.53mmol)二氯甲烷(40ml)溶液，滴加完畢后，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時，通過tlc檢測到原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)結(jié)束后，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度20:1-8:1)得到淺黃油產(chǎn)物2.77g，收率65.07％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.08(s,1h),7.87(s,1h),4.07(s,2h),4.01(s,2h),2.90
–
2.74(m,2h),2.70
–
2.57(m,1h),1.93
–
1.78(m,2h),1.46(s,9h),1.34
–
1.25(m,2h).
[0321]
中間體47c的合成：取叔丁基4-((4,5-二氯-2-硝基苯甲基)氨基)-1-羧酸酯(47b)(2.50g，6.18mmol)，無水乙醇(60ml)于單口燒瓶中(250ml)，室溫攪拌下，向反應(yīng)體系中緩慢加入鐵粉(2.07g，37.10mmol)和飽和nh4cl水溶液(10ml)，加熱升溫至80℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，通過tlc板監(jiān)測到原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾，并用無水乙醇洗滌濾餅，收集濾液，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶液得白固體物，將該固體物溶于乙酸乙酯(100ml)，并加入少量的水(25ml)，有大量白固體物析出，過
濾，干燥后得白固體產(chǎn)物2.00g，收率86.41％。直接用于下一步反應(yīng)。
[0322]
中間體47d的合成：使用中間體47c為原料，參照實施例1中間體1e的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(590mg，收率64.52％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.78(s,1h),7.13(s,1h),6.84(s,1h),4.59
–
4.45(m,1h),4.26(s,4h),2.84(s,2h),1.76
–
1.62(m,4h),1.48(s,9h).
[0323]
中間體47e的合成：使用中間體47d為原料，參照實施例1中間體1f的合成方法合成得到粗產(chǎn)品，經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5:1-0:1)得到白固體產(chǎn)物(627mg，收率85.76％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.13(s,2h),4.51
–
4.38(m,1h),4.24(s,2h),4.16(s,2h),3.96(t,j＝7.1hz,2h),3.80
–
3.63(m,4h),2.90
–
2.71(m,2h),2.69
–
2.42(m,6h),1.73
–
1.60(m,4h),1.47(s,9h).
[0324]
化合物ex47的合成：使用47e為原料，參照實施例1中間體1g的合成方法合成到中間體47f，白固體產(chǎn)品(616mg，收率99.99％)。直接用于下一步反應(yīng)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ7.42(s,1h),7.25(s,1h),4.54
–
4.42(m,1h),4.40(s,2h),4.30(t,j＝5.8hz,2h),4.23
–
3.63(m,6h),3.61
–
3.43(m,5h),3.30
–
3.05(m,4h),2.17(qd,j＝13.2,4.1hz,2h),2.05
–
1.91(m,2h).
[0325]
使用中間體47f和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成白固體產(chǎn)品(123mg，收率46.67％)。lc-ms(esi)m/z：555.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.45(t,j＝7.6hz,1h),7.17
–
7.05(m,3h),6.97(t,j＝8.2hz,2h),4.40
–
4.27(m,1h),4.20(s,2h),3.95(t,j＝7.1hz,2h),3.77
–
3.67(m,4h),3.58(s,2h),2.98(d,j＝11.0hz,2h),2.61(t,j＝7.1hz,2h),2.59
–
2.50(m,4h),2.24(t,j＝11.7hz,2h),1.91
–
1.75(m,2h),1.71
–
1.62(m,2h),1.24(t,j＝7.0hz,1h).
[0326]
實施例48：5,6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex48)的合成
[0327][0328]
化合物ex48的合成：使用中間體46b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(1.53g，收率62.5％)。
[0329]
實施例48a：5,6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(反式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex48a)的合成
[0330][0331]
化合物ex48a的合成，使用中間體46b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex48，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到白固體產(chǎn)品(169mg，收率6.91％)。lc-ms(esi)m/z：481.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.41(s,1h),7.08(s,1h),4.36
–
4.26(m,1h),3.92(t,j＝7.0hz,2h),3.06(d,j＝11.3hz,2h),2.60(t,j＝6.9hz,2h),2.44
–
2.35(m,2h),2.35
–
2.23(m,9h),1.92(d,j＝11.3hz,2h),1.84
–
1.76(m,4h),1.74
–
1.69(m,2h),1.47
–
1.37(m,1h),1.26(q,j＝11.9hz,2h),1.08
–
1.02(m,1h),0.87(s,3h),0.86(s,3h).
[0332]
實施例48b：5,6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(順式-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex48b)的合成
[0333][0334]
化合物ex48b的合成，使用中間體46b和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex48，經(jīng)高效液相制備譜儀制備分離(waters高效液相制備譜儀，譜柱：ymc-triart-c18 exrs 20mm
×
100mm
×
5μm；流動相：a＝水+0.1體積％氨水(25％)，b＝乙腈；梯度70％-90％b，10分鐘)得到白固體產(chǎn)品(411mg，收率16.80％)。lc-ms(esi)m/z：481.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35(s,1h),7.08(s,1h),4.35
–
4.22(m,1h),3.92(t,j＝7.0hz,2h),3.20
–
3.09(m,2h),2.60(t,j＝7.0hz,2h),2.36
–
2.26(m,8h),2.26
–
2.16(m,2h),1.85
–
1.67(m,5h),1.67
–
1.57(m,3h),1.57
–
1.48(m,2h),1.43
–
1.33(m,2h),1.18
–
1.10(m,1h),0.91(s,3h),0.89(s,3h).
[0335]
實施例49：1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基)-5,6-二氯-3-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex49)的合成
[0336][0337]
中間體49a的合成：取叔丁基4-(5,6-二氯-3-(2-氯乙基)-2-羰基-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-1-羧酸酯(40a)(250mg，557μmol)，cs2co3(544mg，1.67mmol)于潔凈干燥的schlenk管(25ml)中，向其中加入無水二氧六環(huán)(5.5ml)，室溫攪拌下，加入2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷(138mg，1.39mmol)，氬氣置換保護，加熱升溫至105℃，回流反應(yīng)12小時，通過tlc板監(jiān)測到原料基本反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向反應(yīng)瓶中加入適量的水，乙酸乙酯萃取(15ml
×
3)，有機相分別經(jīng)飽和nacl水溶液洗滌，無水na2so4干燥后，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑得淺褐油狀粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析分離(流動相為dcm/meoh，meoh 0.2％～1％)得白固體產(chǎn)物186mg，收率65.28％。lc-ms(esi)m/z：454.10(m-56+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(s,1h),7.09(s,1h),4.71(s,4h),4.47
–
4.20(m,3h),3.78(t,j＝6.6hz,2h),3.38(s,4h),2.83(t,j＝13.5hz,2h),2.70(t,j＝6.5hz,2h),2.23(qd,j＝12.7,4.4hz,2h),1.79(d,j＝12.1hz,2h),1.51(s,9h).
[0338]
中間體49b的合成：使用49a(150mg,293μmol)為原料參照，參照中間體1g的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(154mg，收率99.95％)。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0339]
化合物ex49的合成：使用49b和2-氯-4氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，經(jīng)硅膠柱層析分離(流動相為dcm/meoh，meoh 0.2％～1％)得白固體產(chǎn)物(86mg，收率54.38％)。lc-ms(esi)m/z：554.12(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ7.66(s,1h),7.59(dd,j＝8.6,6.3hz,1h),7.40(s,1h),7.26(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),7.13(td,j＝8.4,2.5hz,1h),4.33(tt,j＝12.5,4.4hz,1h),3.92(t,j＝5.9hz,2h),3.71(s,2h),3.63(s,4h),3.22(s,4h),3.12(d,j＝11.1hz,2h),2.91(t,j＝5.8hz,2h),2.48(qd,j＝12.5,3.6hz,2h),2.34(t,j＝11.8hz,2h),1.79(d,j＝11.4hz,2h).
[0340]
實施例50：5,6-二氯-1-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙
基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex50)的合成
[0341][0342]
使用實施例1中間體1g和5-氯噻吩-2-甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成得到淺黃固體產(chǎn)品(289mg，收率93.3％)。lc-ms(esi)m/z：530.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.31(s,1h),7.13(s,1h),6.75(d,j＝3.1hz,1h),6.70(d,j＝3.8hz,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.95(t,j＝6.6hz,2h),3.73
–
3.61(m,6h),3.10(d,j＝11.0hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.59
–
2.46(m,4h),2.37(qd,j＝12.5,3.8hz,2h),2.20(t,j＝11.7hz,2h),1.78(d,j＝11.7hz,2h).
[0343]
實施例51：6,7-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮(化合物ex51)的合成
[0344][0345]
中間體51a合成：取1-(溴甲基)-4,5-二氯-2-硝基苯(47a)(5.33g，18.71mmol)，鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(3.30g，17.82mmol)于潔凈干燥的單口燒瓶(100ml)中，向其中加入干燥dmf(30ml)，加熱至125℃，攪拌反應(yīng)12小時，通過tlc監(jiān)測到原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，在攪拌條件下，將反應(yīng)混合液緩慢倒入冰水混合物(120ml)中，有大量黃固體析出，待攪拌均勻后，過濾，并用少量的水洗滌濾餅，經(jīng)干燥后得黃固體產(chǎn)物(5.93g，收率94.8％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.25(s,1h),7.97
–
7.89(m,2h),7.84
–
7.77(m,2h),7.32(s,1h),5.25(s,2h)。
[0346]
中間體51b的合成：取2-(4,5-二氯-2-硝基苯甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(51a)(2.5g，7.12mmol)，無水乙醇(71ml)于單口燒瓶中(250ml)，室溫攪拌下，向反應(yīng)體系中緩慢加入鐵粉(2.78g，49.84mmol)和飽和nh4cl水溶液(10ml)，加熱升溫至55℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，通過tlc板監(jiān)測到原料反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過
濾，并用無水乙醇洗滌濾餅，收集濾液，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶液得黃固體物，將該固體物溶于乙酸乙酯(100ml)，并加入少量的水(25ml)，濾除不溶物，分液，收集有機相，加入無水na2so4干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度10:1-3:1)得到淺黃固體產(chǎn)物(1.86g，收率81.4％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.88
–
7.81(m,2h),7.77
–
7.70(m,2h),7.51(s,1h),6.74(s,1h),4.68(s,2h),4.56(s,2h)。
[0347]
中間體51c的合成：取2-(2-氨基-4,5-二氯苯甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(51b)(1.86g，5.79mmol)，4-叔丁基酮(1.38g，6.95mmol)，無水1,2-二氯乙烷(60ml)于潔凈干燥的圓底燒瓶(100ml)中，室溫攪拌下，向反應(yīng)體系中加入乙酸(348mg，5.79mmol，331μl)和nabh(oac)3(3.07g，14.48mmol)，置換氬氣保護，室溫下攪拌反應(yīng)48小時，通過tlc板監(jiān)測到反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入飽和nahco3水溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取(50ml
×
3)，經(jīng)飽和nacl水溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度15:1-4:1)得到淺黃固體產(chǎn)物(925mg，收率31.7％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.89
–
7.80(m,2h),7.78
–
7.69(m,2h),7.54(s,1h),6.63(s,1h),5.38(d,j＝6.1hz,1h),4.64(s,2h),4.14
–
3.97(m,2h),3.43
–
3.29(m,1h),3.09
–
2.90(m,2h),2.07
–
1.94(m,2h),1.57
–
1.40(m,12h)。
[0348]
中間體51e的合成：取叔丁基4-((4,5-二氯-2-((1,3-二羰基異二氫吲哚-2-基)甲基)苯基)氨基)-1-羧酸酯(51c)(800mg，1.59mmol)，溶劑乙醇(16ml)于潔凈干燥的單口燒瓶(50ml)中，攪拌下向反應(yīng)體系中加入水合肼(467mg，7.93mmol，453μl，85％)，加熱升溫至80℃回流反應(yīng)2小時，有大量固體析出，通過tlc檢測到反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，過濾，收集濾液，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得淺黃油狀粗產(chǎn)品叔丁基4-((2-(氨基甲基)-4,5-二氯苯基)氨基)-1-羧酸酯(51d)(590mg，收率99.38％)。將該粗產(chǎn)品(590mg，1.58mmol)溶于干燥的四氫呋喃(15ml)中，置換氬氣保護，向反應(yīng)體系中滴加n,n'-羰基二咪唑(358mg，2.21mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液，室溫下攪拌反應(yīng)18小時，通過tlc板監(jiān)測到反應(yīng)基本完全。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中滴加飽和nahco3溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次(25ml
×
3)，有機相經(jīng)飽和nacl溶液洗滌，加入無水na2so4干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5:1-1:1)得到白固體產(chǎn)物(528mg，收率83.7％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.14(s,1h),7.07(s,1h),5.62(s,1h),4.41
–
4.17(m,4h),4.09
–
3.95(m,1h),2.91
–
2.68(m,2h),2.64
–
2.45(m,2h),1.83
–
1.70(m,2h),1.49(s,9h)。
[0349]
中間體51f的合成：取叔丁基4-(6,7-二氯-2-羰基-3,4-二氫喹唑啉-1(2h)-基)-1-羧酸酯(51e)(220mg,549μmol)，溶劑干燥的四氫呋喃(5.5ml)于一個干燥潔凈的三口燒瓶(50ml)中，置換氬氣保護，冰水浴冷卻至0℃，向反應(yīng)體系中加入nah(40mg,1.65mmol，60％in mineral oil)，攪拌反應(yīng)30分鐘，向反應(yīng)體系中加入4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(212mg,769μmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘后撤去冰水浴，緩慢加熱升溫至35℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)18小時，通過tlc板監(jiān)測到反應(yīng)基本完全。反應(yīng)結(jié)束后，在冰水浴冷卻下，向反應(yīng)體系中滴加冰水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次(25ml
×
3)，有機相經(jīng)飽和nacl溶液洗滌，加入無水na2so4干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5:1-1:1)得到白固體產(chǎn)物(192mg，收率68.0％)。1h nmr
(400mhz,氯仿-d)δ7.14(s,1h),7.03(s,1h),4.41
–
4.15(m,4h),4.04
–
3.92(m,1h),3.73
–
3.62(m,4h),3.50(t,j＝6.6hz,2h),2.90
–
2.69(m,2h),2.61
–
2.43(m,8h),1.83
–
1.72(m,2h),1.48(s,9h)。
[0350]
中間體51g的合成：取叔丁基4-(6,7-二氯-3-(2-嗎啉代乙基)-2-羰基-3,4-二氫喹唑啉-1(2h)-基)-1-羧酸酯(51f)(185mg,360μmol)，溶劑二氯甲烷(5ml)于干燥潔凈的圓底燒瓶(25ml)中，室溫攪拌下向其中滴加三氟乙酸(1ml)，攪拌反應(yīng)2小時，通過tlc板監(jiān)測到反應(yīng)基本完全，反應(yīng)混合液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙醚(10ml)，分散，碾碎，過濾得白固體產(chǎn)品(190mg，收率99.99％)。直接用于下一步反應(yīng)。
[0351]
化合物ex51的合成：取6,7-二氯-3-(2-嗎啉代乙基)-1-(-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮三氟乙酸鹽(51g)(190mg，360μmol)，干燥的二氯甲烷(3.5ml)于潔凈干燥的schlenk反應(yīng)瓶(10ml)中，加入三乙胺(146mg，1.44mmol，200μl)，室溫下攪拌5分鐘，向反應(yīng)體系中加入2-氯-4氟芐溴(97mg，433μmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12小時，通過tlc板監(jiān)測反應(yīng)基本完全。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合液采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸除溶劑得粗產(chǎn)品，經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離純化(流動相為石油醚和乙酸乙酯，比例梯度5:1-1:1)得到白固體產(chǎn)物(158mg，收率78.9％)。lc-ms(esi)m/z：556.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56(t,j＝7.5hz,1h),7.17
–
7.05(m,3h),6.98(t,j＝8.6hz,1h),4.25(s,2h),3.94
–
3.81(m,1h),3.74
–
3.64(m,4h),3.61(s,2h),3.52(t,j＝6.7hz,2h),3.01(d,j＝11.2hz,2h),2.70(q,j＝11.6,10.9hz,2h),2.56(t,j＝5.9hz,2h),2.53
–
2.44(m,4h),2.24(t,j＝11.8hz,2h),1.75(d,j＝12.2hz,2h)。
[0352]
實施例52：6,7-二氯-1-(1-(2-氯-4-氟苯基)-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮(化合物ex52)的合成
[0353][0354]
化合物ex52的合成：使用中間體51e為原料，以二氯甲烷為溶劑，在三氟乙酸作用下，得到白固體52a 218mg，收率100％。未經(jīng)進一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0355]
使用52a與2-氯溴芐為原料，參照實施例39的合成方法，合成得到白固體產(chǎn)品(74mg，收率72.2％)。lc-ms(esi)m/z：425.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57(d,j＝6.8hz,1h),7.35(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.27(t,j＝7.0hz,2h),7.23
–
7.15(m,2h),7.13(s,1h),5.31(s,1h),4.23(s,2h),4.05
–
3.87(m,1h),3.68(s,2h),3.05(d,j＝10.5hz,2h),2.71(q,j＝10.7hz,2h),2.25(t,j＝11.1hz,2h),1.75(d,j＝11.2hz,2h)。
[0356]
實施例53：5,6-二氯-1-(1-(2-氯芐基)-4-基)-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex53)的合成
[0357][0358]
中間體53b的合成：使用1-(2-羥基吡咯)-2-酮為原料，參照39b的合成方法合成53a，得到淺黃油狀粗產(chǎn)品1.8g，收率82.4％。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0359]
使用53a和1e為原料，參照39c的合成方法合成53b，得到白固體產(chǎn)品231mg，收率35.88％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(s,1h),7.15(s,1h),4.40
–
4.27(m,3h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.36(t,j＝7.0hz,2h),2.84(t,j＝12.7hz,2h),2.32
–
2.18(m,4h),1.99
–
1.89(m,2h),1.83
–
1.74(m,2h),1.51(s,9h).
[0360]
中間體53c的合成：使用53b為原料，參照實施例1中間體1f的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品215mg，收率90.5％。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0361]
化合物ex53的合成：使用53c和2-氯溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(68mg，收率78.4％)。lc-ms(esi)m/z：522.30(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(d,j＝7.7hz,1h),7.37(d,j＝7.8hz,1h),7.31(s,1h),7.28(d,j＝6.5hz,1h),7.21(t,j＝7.6hz,1h),7.16(s,1h),4.34
–
4.22(m,1h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),3.69(s,2h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.35(t,j＝7.0hz,2h),3.08(d,j＝11.1hz,2h),2.40(qd,j＝12.0,3.6hz,2h),2.33
–
2.20(m,4h),1.99
–
1.87(m,2h),1.77(d,j＝10.0hz,2h).
[0362]
實施例54：2-(5,6-二氯-3-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-基)-2-氧代-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物ex54)的合成
[0363][0364]
中間體54a的合成：使用中間體1e和2-氯-n,n-二甲基乙酰胺為原料，參照實施例1中間體1f的合成方法合成，得到無油狀產(chǎn)品(610mg，收率99.9％)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.17(s,1h),7.05(s,1h),4.62(s,2h),4.44
–
4.34(m,1h),4.31(d,j＝13.6hz,2h),3.14(s,3h),2.99(s,3h),2.84(t,j＝12.2hz,2h),2.25(qd,j＝12.7,4.6hz,2h),1.82(d,j＝10.4hz,2h),1.51(s,9h)。
[0365]
中間體54b的合成：使用中間體54a為原料，參照實施例1中間體1g的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(628mg，收率100％)。直接用于下一步實驗。
[0366]
化合物ex54的合成：使用54b和2-氯-4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(299mg，收率94.1％)。lc-ms(esi)m/z：514.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52(t,j＝7.5hz,1h),7.30(s,1h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),7.05(s,1h),7.01(t,j＝8.7hz,1h),4.62(s,2h),4.38
–
4.24(m,1h),3.63(s,2h),3.14(s,3h),3.04(d,j＝10.5hz,2h),2.99(s,3h),2.39(q,j＝12.6,11.8hz,2h),2.27(t,j＝11.7hz,2h),1.81(d,j＝11.5hz,2h).
[0367]
實施例55：2-(5,6-二氯-3-(1-(4-氟芐基)-4-基)-2-氧代-2,3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物ex55)的合成
[0368][0369]
使用54b和4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(238mg，收率60.2％)。lc-ms(esi)m/z：480.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.37
–
7.28(m,3h),7.07
–
6.98(m,3h),4.61(s,2h),4.35
–
4.23(m,1h),3.52(s,2h),3.13(s,3h),3.01
(d,j＝12.0hz,2h),2.98(s,3h),2.37(qd,j＝12.4,3.8hz,2h),2.14(t,j＝11.7hz,2h),1.79(d,j＝11.4hz,2h).
[0370]
實施例56：5,6-二氯-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(1-(4-氟芐基)-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex56)的合成
[0371][0372]
使用46b和4-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成得到白固體產(chǎn)品(140mg，收率41.8％)。lc-ms(esi)m/z：466.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.36
–
7.28(m,3h),7.09(s,1h),7.02(t,j＝8.7hz,2h),4.37
–
4.25(m,1h),3.92(t,j＝7.0hz,2h),3.52(s,2h),3.02(d,j＝11.6hz,2h),2.60(t,j＝7.0hz,2h),2.42
–
2.32(m,2h),2.31(s,6h),2.14(t,j＝11.2hz,2h),1.77(d,j＝13.7hz,2h).
[0373]
實施例57：5,6-二氯-1-(1-(2-甲基芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex57)的合成
[0374][0375]
使用中間體1g和2-甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(120mg，收率61.2％)。lc-ms(esi)m/z：504.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.33
–
7.28(m,1h),7.28
–
7.25(m,1h),7.20
–
7.14(m,3h),7.11(s,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.93(t,j＝6.6hz,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.51(s,2h),3.04(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.51(t,j＝4.6hz,4h),2.41(s,3h),2.39
–
2.27(m,2h),2.18(t,j＝11.4hz,2h),1.76(d,j＝10.4hz,2h).
[0376]
實施例58：5,6-二氯-1-(1-(2-氯芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex58)的合成
[0377][0378]
使用中間體1g和2-氯溴芐為原料，參照實施例39合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(78mg，收率50.9％)。lc-ms(esi)m/z：524.20(m+h)
+
；1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),7.31(s,1h),7.27(t,j＝7.4hz,1h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),7.12(s,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.69(s,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.08(d,j＝11.0hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.41(qd,j＝12.3,3.5hz,2h),2.29(t,j＝11.7hz,2h),1.78(d,j＝11.5hz,2h).
[0379]
實施例59：5,6-二氯-1-(1-(2-氟芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex59)的合成
[0380][0381]
使用1g和2-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)物(106mg，收率71.5％)。lc-ms(esi)m/z：508.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.43(td,j＝7.5,1.9hz,1h),7.33(s,1h),7.30
–
7.22(m,1h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.12(s,1h),7.05(t,j＝9.1hz,1h),4.36
–
4.22(m,1h),3.94(t,j＝6.7hz,2h),3.73
–
3.56(m,6h),3.07(d,j＝11.4hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.53(t,j＝4.6hz,4h),2.37(qd,j＝12.4,3.8hz,2h),2.23(t,j＝11.3hz,2h),1.77(d,j＝11.6hz,2h).
[0382]
實施例60：5,6-二氯-1-(1-(2-氟芐基)-4-基)-3-(噁丙環(huán)-2-基甲基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex60)的合成
[0383][0384]
中間體60a的合成：使用中間體1e為原料，在室溫條件下經(jīng)三氟乙酸作用，脫去boc保護基得白三氟乙酸鹽固體520mg，收率99.8％。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0385]
中間體60b的合成：使用中間體60a和2-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體中間體60b 197mg，收率99.9％。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.67(s,1h),7.43(t,j＝7.7hz,1h),7.35(s,1h),7.31
–
7.25(m,1h),7.20(s,1h),7.15(t,j＝7.3hz,1h),7.06(t,j＝9.0hz,1h),4.35
–
4.20(m,1h),3.70(s,2h),3.11(d,j＝11.1hz,2h),2.41(q,j＝12.6hz,2h),2.26(t,j＝11.9hz,2h),1.80(d,j＝11.9hz,2h).
[0386]
化合物ex60的合成：使用中間體60b和溴甲基環(huán)氧乙烷為原料，參照中間體1f的合成方法合成，得到淺黃固體產(chǎn)物(48mg，收率42.0％)。lc-ms(esi)m/z：451.10(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.43(t,j＝7.1hz,1h),7.34(s,1h),7.30
–
7.23(m,2h),7.15(t,j＝7.3hz,1h),7.06(t,j＝9.1hz,1h),4.41(dd,j＝15.2,2.6hz,1h),4.36
–
4.24(m,1h),3.67(s,2h),3.62(dd,j＝15.3,6.4hz,1h),3.27
–
3.17(m,1h),3.08(d,j＝10.7hz,2h),2.87(t,j＝4.3hz,1h),2.65(dd,j＝4.6,2.6hz,1h),2.38(q,j＝11.3,10.8hz,2h),2.24(t,j＝11.4hz,2h),1.85
–
1.71(m,2h).
[0387]
實施例61：3-(1-(2-氯芐基)-4-基)-5-氟-1-(2-嗎啉乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex61)的合成
[0388]
[0389]
中間體61a的合成：使用2,4-二氟硝基苯和1-n-boc-4-氨基為原料，參照中間體1f的合成方法合成，得到黃蠟狀產(chǎn)物1.07g，收率80.0％。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.97
–
6.90(m,1h),6.88(d,j＝9.1hz,1h),6.80(t,j＝8.9hz,1h),4.50
–
4.17(m,3h),3.99(t,j＝6.9hz,2h),3.68(t,j＝4.4hz,4h),2.85(s,2h),2.67(t,j＝7.2hz,2h),2.54(t,j＝4.5hz,4h),2.26(qd,j＝12.9,4.3hz,2h),1.80(d,j＝12.6hz,2h),1.50(s,9h).
[0390]
中間體61b的合成：使用中間體61a，在室溫條件下經(jīng)三氟乙酸作用，脫去boc保護基，得到白三氟乙酸鹽固體1.03g，收率99.9％。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0391]
化合物ex61的合成：使用中間體61b和2-氯溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得淺黃固體產(chǎn)品226mg，收率88.4％。lc-ms(esi)m/z：474.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.35(d,j＝7.9hz,1h),7.31
–
7.23(m,1h),7.19(t,j＝7.7hz,1h),7.04(d,j＝9.1hz,1h),6.95
–
6.88(m,1h),6.79(t,j＝8.9hz,1h),4.42
–
4.29(m,1h),3.98(t,j＝6.8hz,2h),3.74
–
3.59(m,6h),3.07(d,j＝11.0hz,2h),2.66(t,j＝7.0hz,2h),2.59
–
2.50(m,4h),2.44(q,j＝12.8hz,2h),2.29(t,j＝11.6hz,2h),1.79(d,j＝11.7hz,2h).
[0392]
實施例62：1-(1-(2-氯芐基)-4-基)-5-甲基-3-(2-嗎啉乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex62)的合成
[0393][0394]
中間體62a的合成：使用4-氟-3-硝基甲苯和1-n-boc-4-氨基為原料，參照中間體1f的合成方法合成，得到無蠟狀產(chǎn)物526mg，收率78.4％。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.01(d,j＝8.0hz,1h),6.90
–
6.82(m,2h),4.51
–
4.39(m,1h),4.30(br s,2h),3.99(t,j＝7.0hz,2h),3.69(t,j＝4.5hz,4h),2.95
–
2.76(m,2h),2.67(t,j＝7.3hz,2h),2.55(t,j＝4.4hz,4h),2.40(s,3h),2.29(qd,j＝12.4,3.7hz,2h),1.80(d,j＝13.1hz,2h),1.50(s,9h).
[0395]
中間體62b的合成：使用中間體62a，在室溫條件下經(jīng)三氟乙酸作用，脫去boc保護基，得到白三氟乙酸鹽固體459mg，收率99.8％。未經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。
[0396]
化合物ex62的合成：使用中間體62b和2-氯溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(186mg，收率90.9％)。lc-ms(esi)m/z：470.20(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(d,j＝7.6hz,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),7.30
–
7.23(m,1h),7.20(d,j＝7.8hz,1h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),6.91
–
6.81(m,2h),4.42
–
4.29(m,1h),3.98(t,j＝7.1hz,2h),3.76
–
3.60(m,6h),3.05(d,j＝11.1hz,2h),2.67(t,j＝7.2hz,2h),2.55(t,j＝4.6hz,4h),2.51
–
2.43(m,2h),2.40(s,3h),2.28(t,j＝11.7hz,2h),1.78(d,j＝11.8hz,2h).
[0397]
實施例63：6,7-二氯-1-(1-(2-氟芐基)-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮(化合物ex63)的合成
[0398][0399]
使用52a和2-氟溴芐為原料，參照實施例39的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(56mg，收率56.8％)。lc-ms(esi)m/z：425.10(m+h)
+
；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.45(t,j＝7.5hz,1h),7.29
–
7.22(m,1h),7.19
–
7.08(m,3h),7.04(t,j＝9.1hz,1h),5.48(s,1h),4.22(s,2h),3.99
–
3.85(m,1h),3.67(s,2h),3.05(d,j＝10.9hz,2h),2.69(q,j＝11.7,10.9hz,2h),2.20(t,j＝11.3hz,2h),1.74(d,j＝11.7hz,2h).
[0400]
實施例64：5,6-二氯-1-(2-嗎啉乙基)-3-(1-苯乙基-4-基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex64)的合成
[0401][0402]
使用中間體1g和苯乙醛為原料，參照實施例1的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(115mg，收率59％)。hrms(esi):m/z理論值c
26h33
cl2n4o2([m+h]
+
)503.1975,實測值503.1968；hplc純度:98.90％,tr＝5.10min.1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.38(s,1h),7.33
–
7.28(m,2h),7.25
–
7.18(m,3h),7.12(s,1h),4.34(tt,j＝12.5,4.3hz,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.66(t,j＝4.6hz,4h),3.17(d,j＝11.2hz,2h),2.84(dd,j＝10.4,6.0hz,2h),2.71
–
2.61(m,4h),2.52(t,j＝4.6hz,4h),2.39(qd,j＝12.4,3.8hz,2h),2.22(t,j＝11.5hz,2h),1.82(d,j＝10.9hz,2h).
[0403]
實施例65：5,6-二氯-1-(1-(2,6-二氯芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex65)的合成
[0404][0405]
使用中間體1g和2,6-二氯苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(163mg，收率75％)。hrms(esi):m/z理論值c
25h29
cl4n4o2([m+h]
+
)557.1039,實測值557.1034；hplc純度:99.46％,tr＝5.89min.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.26(s,1h),7.15(t,j＝8.0hz,1h),7.10(s,1h),4.30(tt,j＝12.3,4.2hz,1h),3.94(t,j＝6.6hz,2h),3.80(s,2h),3.66(t,j＝4.5hz,4h),3.07(d,j＝11.1hz,2h),2.64(t,j＝6.6hz,2h),2.51(t,j＝4.6hz,4h),2.41(t,j＝11.4hz,2h),2.31(qd,j＝12.1,3.5hz,2h),1.74(d,j＝11.0hz,2h).
[0406]
實施例66：5,6-二氯-1-(1-(2,6-二甲基芐基)-4-基)-3-(2-嗎啉代乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物ex66)的合成
[0407][0408]
使用中間體1g和2,6-二甲基苯甲醛為原料，參照實施例1的合成方法合成，得到白固體產(chǎn)品(163mg，收率75％)。hrms(esi):m/z理論值c
27h35
cl2n4o2([m+h]
+
)517.2132,實測值517.2118；hplc純度:100％,tr＝6.60min.1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.20(s,1h),7.12
–
7.04(m,2h),7.04
–
6.99(m,2h),4.35
–
4.22(m,1h),3.92(t,j＝6.6hz,2h),3.65(t,j＝4.6hz,4h),3.53(s,2h),2.97(d,j＝8.2hz,2h),2.63(t,j＝6.6hz,2h),2.51(t,j＝4.6hz,4h),2.42(s,6h),2.35
–
2.19(m,4h),1.73(d,j＝9.2hz,2h).
[0409]
實施例67：6,7-二氯-1-(1-(4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮
[0410][0411]
使用中間體51g和4-異丙基環(huán)己酮為原料，參照參照化合物ex12的合成方法合成化合物ex67，白固體345mg，收率46％。該化合物為順反異構(gòu)體的混合物，比例約為5:2。hrms(esi):m/z理論值c
28h43
cl2n4o2([m+h]
+
)537.2758,實測值537.2741；hplc純度(混合物):28.09％,t
r1
＝7.48min；71.91％,t
r2
＝8.61min.主要產(chǎn)物:1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.26(s,1h),7.12(s,1h),4.24(s,2h),4.05(m,1h),3.68(t,j＝4.6hz,4h),3.51(t,j＝6.7hz,2h),3.25(d,j＝11.4hz,2h),2.77
–
2.61(m,2h),2.60
–
2.44(m,7h),2.34(t,j＝11.3hz,2h),1.86
–
1.69(m,4h),1.69
–
1.52(m,4h),1.45
–
1.31(m,3h),1.19
–
1.08(m,1h),0.89(d,j＝6.6hz,6h).次要產(chǎn)物:1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35(s,1h),7.12(s,1h),4.24(s,2h),4.21
–
4.12(m,1h),3.68(t,j＝4.6hz,4h),3.51(t,j＝6.7hz,2h),3.25(d,j＝11.4hz,2h),2.77
–
2.61(m,2h),2.60
–
2.44(m,7h),2.01(d,j＝11.9hz,2h),1.86
–
1.69(m,4h),1.69
–
1.52(m,4h),1.19
–
1.08(m,1h),1.08
–
0.95(m,3h),0.86(d,j＝7.0hz,6h).
[0412]
實施例68：6,7-二氯-3-(1-(4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉乙基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1h)-酮
[0413][0414]
使用中間體47f和4-異丙基環(huán)己基為原料，參照化合物ex12的合成方法合成得到化合物ex68，白固體78mg，收率38％。該化合物為順反異構(gòu)體的混合物，比例約為3:1。hrms(esi):m/z理論值c
28h43
cl2n4o2([m+h]
+
)537.2758,實測值537.2741；hplc純度(220nm):23.07％,t
r1
＝9.12min；74.25％,t
r1
＝10.33min.主要產(chǎn)物:1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.13(s,1h),7.11(s,1h),4.30(tt,j＝12.1,4.1hz,1h),4.22(s,2h),3.96(t,j＝7.1hz,2h),3.73(t,j＝4.6hz,4h),3.11(d,j＝11.3hz,2h),2.62(t,j＝7.1hz,2h),2.56(t,j＝4.7hz,4h),2.33
–
2.25(m,1h),2.25
–
2.15(m,2h),1.97
–
1.77(m,3h),1.77
–
1.65(m,4h),1.65
–
1.49
(m,4h),1.46
–
1.32(m,2h),1.18
–
1.08(m,1h),0.89(d,j＝6.6hz,6h).次要產(chǎn)物:1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11(s,1h),7.10(s,1h),4.30(tt,j＝12.1,4.1hz,1h),4.22(s,2h),3.96(t,j＝7.1hz,2h),3.73(t,j＝4.6hz,4h),3.04(d,j＝11.7hz,2h),2.62(t,j＝7.1hz,2h),2.56(t,j＝4.7hz,4h),2.42
–
2.33(m,2h),2.33
–
2.25(m,1h),1.97
–
1.77(m,3h),1.77
–
1.65(m,4h),1.65
–
1.49(m,4h),1.46
–
1.32(m,2h),1.18
–
1.08(m,1h),0.86(d,j＝6.8hz,6h).
[0415]
實施例69b：1-(1-((1s,4s)-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-5-甲基-3-(2-嗎啉乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮
[0416][0417]
使用中間體62b和4-異丙基環(huán)己基為原料，參照化合物ex12的合成方法合成得到化合物ex69，經(jīng)制備高效液相譜儀分離得到順式產(chǎn)物ex69b，白固體96mg，分離收率19％。hrms(esi):m/z理論值c
28h45
n4o2([m+h]
+
)469.3537,實測值469.3542；hplc純度(220nm):96.12％,tr＝4.87min.1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.19(d,j＝7.5hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),6.84(s,1h),4.39
–
4.25(m,1h),3.98(t,j＝7.2hz,2h),3.70(t,j＝4.6hz,4h),3.15(d,j＝9.2hz,2h),2.67(t,j＝7.2hz,2h),2.56(t,j＝4.6hz,4h),2.48
–
2.29(m,6h),2.29
–
2.15(m,2h),1.85
–
1.76(m,2h),1.76
–
1.68(m,2h),1.68
–
1.58(m,3h),1.58
–
1.47(m,2h),1.44
–
1.32(m,2h),1.18
–
1.09(m,1h),0.89(d,j＝6.6hz,6h).
[0418]
實施例70b：5-氯-1-(1-((1s,4s)-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-3-(2-嗎啉乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮
[0419][0420]
使用中間體32b和4-異丙基環(huán)己基為原料，參照化合物ex12的合成方法合成得到
化合物ex70，經(jīng)制備高效液相譜儀分離得到順式產(chǎn)物ex70b，白固體106mg，分離收率17％。hrms(esi):m/z理論值c
27h42
cln4o2([m+h]
+
)489.2991,實測值489.2996；hplc純度:96.24％,tr＝5.53min.1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.21(d,j＝7.8hz,1h),7.09
–
6.96(m,2h),4.32(tt,j＝13.0,4.3hz,1h),3.97(t,j＝6.9hz,2h),3.69(t,j＝4.6hz,4h),3.16(d,j＝11.2hz,2h),2.66(t,j＝6.8hz,2h),2.54(t,j＝4.6hz,4h),2.47
–
2.30(m,3h),2.30
–
2.17(m,2h),1.87
–
1.76(m,2h),1.76
–
1.66(m,2h),1.66
–
1.58(m,3h),1.58
–
1.48(m,2h),1.45
–
1.33(m,2h),1.19
–
1.09(m,1h),0.90(d,j＝6.6hz,6h).
[0421]
實施例71b：5-氟-3-(1-((1s,4s)-4-異丙基環(huán)己基)-4-基)-1-(2-嗎啉乙基)-1,3-二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮
[0422][0423]
使用中間體61b和4-異丙基環(huán)己基為原料，參照化合物ex12的合成方法合成得到化合物ex71，經(jīng)制備高效液相譜儀分離得到順式產(chǎn)物ex71b，淺黃固體76mg，分離收率12％。hrms(esi):m/z理論值c
27h42
fn4o2([m+h]
+
)473.3286,實測值473.3297；hplc純度:》99％,tr＝4.18min.1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.12
–
7.02(m,1h),6.91(dd,j＝8.6,4.5hz,1h),6.78(td,j＝9.1,2.4hz,1h),4.31(tt,j＝12.4,4.3hz,1h),3.98(t,j＝7.0hz,2h),3.68(t,j＝4.6hz,4h),3.16(d,j＝11.0hz,2h),2.66(t,j＝7.0hz,2h),2.53(t,j＝4.7hz,4h),2.44
–
2.27(m,3h),2.22(t,j＝11.7hz,2h),1.85
–
1.76(m,2h),1.76
–
1.58(m,5h),1.58
–
1.46(m,2h),1.44
–
1.33(m,2h),1.18
–
1.08(m,1h),0.90(d,j＝6.6hz,6h).
[0424]
生物活性測試
[0425]
化合物對于mop受體、nop受體(orl-1受體)、kop受體，dop受體親和力的測試：
[0426]
化合物溶解在100％的dmso溶液中(10mm)作為儲備液備用。在384孔圓底板中稀釋化合物。化合物初篩濃度為：1μm；0.1μm，兩次重復。化合物復篩起始濃度為1μm(mop受體)或10μm(nop受體)或100μm(kop受體和dop受體)，3倍稀釋，10個濃度梯度，兩次重復)；陽性對照分別為：damgo(mec)(起始濃度為1μm，3倍稀釋，10個濃度梯度，3次重復，mop受體)；nociceptin(n/o fq)(sigma)(起始濃度為1μm，3倍稀釋，10個濃度梯度，3次重復，nop受體)；naltrexone鹽酸鹽(sigma)(起始濃度為0.1μm，3倍稀釋，10個濃度梯度，3次重復，kop受體)；naltrexone鹽酸鹽(起始濃度為10μm，3倍稀釋，10個濃度梯度，3次重復，dop受體)。工作液為50mm tris ph 7.4,5mm mgcl2，沖洗緩沖液為50mm tris ph 7.4,4℃保存，0.5％bsa溶液(在100ml雙蒸蒸餾水中加入0.5ml bsa，4℃保存)。
[0427]
反應(yīng)系統(tǒng)為500μl，向96孔深孔板中加入工作液100μl和5μl化合物的溶液(1％dmso，99％水)，搖勻(5min，500轉(zhuǎn)/分鐘)。向每孔中加入299μl反應(yīng)液，含1μl cho-k1 mop受
體細胞膜(perkinelmer)(或hek293-nop受體細胞膜，或cho-k1 dop受體細胞膜，perkinelmer)(在kop受體測試中加入298μl反應(yīng)液，含2μl cho-k1 kop受體細胞膜，perkinelmer)，搖勻(5min，500轉(zhuǎn)/分鐘)。向每孔中加入100μl氘代配體：[3h]-damgo(perkinelmer)(fianl conc.1nm)(mop受體)，[3h]-nociceptin(perkinelmer)(fianl conc.0.5nm)(nop受體)，[3h]-u69593(perkinelmer)(fianl conc.1.5nm)(kop受體)，[3h]-dadle(perkinelmer)(fianl conc.1nm)(dop受體)，搖勻(5min，500轉(zhuǎn)/分鐘)。27℃孵化1小時。4℃預孵化unifilter-96gf/c過濾板(0.5％pei)1小時。使用1ml沖洗緩沖液洗unifilter-96gf/c過濾板(0.5％pei)兩次(每孔)，將含有細胞膜的混合液轉(zhuǎn)移到unifilter-96gf/c過濾板(0.5％pei)中，使用沖洗緩沖液洗4次，每次50ml。干燥(55℃，10分鐘)。然后向每孔中加入40μl閃爍液，使用topcount讀取閃爍點數(shù)，以確定結(jié)合到膜的放射活性。
[0428]
各受試化合物都以10種濃度測試其結(jié)合率(％inhibition)，其ic
50
(50％的結(jié)合被抑制時的濃度)由x軸為濃度的對數(shù)，y軸為響應(yīng)計數(shù)的圖示確定，采用xl-fit 5.3.1軟件處理數(shù)據(jù)。非線性回歸方程：
[0429]
y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^(log(ic50-x)
×
hill系數(shù)))
[0430]
x＝化合物濃度的對數(shù)；
[0431]
y＝抑制百分數(shù)(％inhibition)；
[0432]
最大值和最小值：復數(shù)與y單位相同；
[0433]
logic50：與x軸的對數(shù)單位相同；
[0434]
hill系數(shù)：斜率因子或希爾系數(shù)。
[0435]
代表性的本技術(shù)的化合物與受體細胞膜的結(jié)合能力，以放射標記的[3h]-damgo(perkinelmer)，[3h]-nociceptin(perkinelmer)，[3h]-u69,593(perkinelmer)，[3h]-dadle(perkinelmer)作為可替換的配體，ki值由公式ki＝ic
50
/(1+l/kd)確定，其中kd是[3h]-放射性配體的結(jié)合親和力，l是使用[3h]-放射性配體的濃度。
[0436]
本技術(shù)化合物測定的親和力ki值如下表所示，其中“/”表示沒有測試數(shù)據(jù)：
[0437]
[0438]
[0439][0440]
本技術(shù)以ex3、ex6、ex16、ex17、ex54、ex58和ex67等為代表的化合物對mop受體和kop受體顯示出了高選擇性和高親和性，這種通過同時作用于mop受體kop受體的雙功能激動劑，根據(jù)已有的文獻報道，有可能減小單選擇性mop受體激動劑的成癮性等副作用，同時通過對mop受體的激動產(chǎn)生的欣快效應(yīng)有可能平衡單選性kop受體激動劑產(chǎn)生的煩躁不安、嫌惡感等副效應(yīng)，從而有可能達到鎮(zhèn)痛效果好、副作用小的目的；以ex12b和ex48b為代表的化合物對mop受體和nop受體表現(xiàn)出了高選擇性和高親和性，這種mopr/nopr雙功能激動劑能夠通過對nop受體的激動增強因激活mop受體產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和抑制多巴胺的釋放降低成癮性，有可能開發(fā)出無成癮性新型鎮(zhèn)痛藥物。
[0441]
化合物對于mop受體、nop受體(orl-1受體)、kop受體，dop受體激動功能(campassay)的測試：
[0442]
阿片受體為g蛋白偶聯(lián)受體，主要與gi蛋白相偶聯(lián)。當其與配體結(jié)合激活后，可以通過gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，從而降低細胞內(nèi)camp的水平。
[0443]
采用camp試劑盒(lance ultra camp kit,pe)檢測化合物對四種阿片受體(mopr、kopr、dopr、nopr(orl-1))的激動或抑制作用。camp測定是一種競爭性的免疫分析方法，用于檢測細胞內(nèi)camp的累積情況，測得的信號值與camp的濃度負相關(guān)。
[0444]
按照試劑盒說明書配制標準品，使用384-孔細胞培養(yǎng)板，每孔加5μl標準品，5μl實驗緩沖液，再加5μl 4
×
eu-camp tracer工作液及5μl4
×
ulight-anti-camp工作液，室溫孵育1h，用酶標儀讀數(shù)，激發(fā)波長330nm，發(fā)射波長620nm和665nm。計算665nm與620nm信號比值，通過比值與camp濃度制作標準曲線。
[0445]
穩(wěn)轉(zhuǎn)表達阿片受體的細胞系(cho-hmopr，cho-hnopr，hek293-hkopr，hek293-hdopr)，消化細胞，離心，用含0.5mm ibmx的實驗緩沖液重懸，計數(shù)，按每孔5μl約3000個細胞的密度接種到384-孔細胞培養(yǎng)板中。用實驗緩沖液稀釋化合物，配成4
×
溶液，每孔加4
×
化合物2.5μl，37℃孵育10min。再加入2.5μl 4
×
forskolin，37℃孵育30min。然后依次加入5μl 4
×
eu-camp tracer工作液及5μl 4
×
ulight-anti-camp工作液，室溫孵育1h，用酶標儀讀數(shù)，激發(fā)波長330nm，發(fā)射波長620nm和665nm。計算665nm與620nm信號比值即ratio(665/620)。
[0446]
mopr陽性化合物選用endomorphin 1，nopr(orl-1)陽性化合物選用nociceptin，kopr陽性化合物選用dynorphin a 1-10，dopr陽性化合物選用dadle。測試化合物檢測濃度10μm起，3倍稀釋，10個濃度，雙復孔檢測。
[0447]
通過ratio(665/620)與化合物濃度作圖，用graphpad prism 8.0(graphpad software,san diego,california usa)軟件非線性回歸方法進行曲線擬合及ec
50
計算。
[0448]
y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logec50-x)*hillslope))
[0449]
x：化合物濃度對數(shù)；
[0450]
y：％活性。
[0451]
根據(jù)上述方法，測試了本技術(shù)的化合物，“na”表示沒有測試數(shù)據(jù)，如下表中所列出。
[0452][0453][0454]
對優(yōu)選化合物camp激動功能測試結(jié)果顯示，對于mop受體和kop受體具有雙選擇性的化合物對于mop受體和kop受體同樣顯現(xiàn)出了良好的激動生物活性，為mop受體/kop受體的雙功能激動劑。同樣，對mop受體和nop受體具有雙選擇性的化合物對于這兩種阿片受體
也具有良好的激動生物活性。
[0455]
動物體內(nèi)藥效學測試-福爾馬林誘導的炎性疼痛模型
[0456]
福爾馬林誘導的炎性疼痛藥效動物模型由dubuisson與dennis于1977年創(chuàng)立，通過實驗的長期驗證，將稀釋一定倍數(shù)的福爾馬林利用微量注射器注射于大鼠后足掌部皮下，可以制造出一種持續(xù)的傷害性刺激，使動物出現(xiàn)自發(fā)性疼痛行為反應(yīng)。
[0457]
實驗動物：spf級雄性sd大鼠，6-7周齡，體重范圍在160～180g；在滿足研究目的、科學標準前提下，使用盡可能少的動物。
[0458]
實驗方法：1、實驗開始前所有動物在動物飼養(yǎng)室適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，使其適應(yīng)環(huán)境。室溫保持在22
±
2℃，燈光照，避免強烈的聲光刺激。根據(jù)實驗需要隨機分組，每組6-8只，并給大鼠編號。所有測試實驗在上午8點至12點之間進行，為使大鼠適應(yīng)福爾馬林試驗環(huán)境，分別將分組大鼠放在實驗測試箱(透明可視)中，每天60分鐘，共3天。
[0459]
2、試劑配制。將分析純的甲醛水溶液在密封小瓶中配制成2％福爾馬林溶液備用(用后放置在4℃冰箱)；
[0460]
3、測試化合溶液配制。溶劑體系為5％dmso+10％solutol+85％生理鹽水，根據(jù)測試實驗需求，現(xiàn)配成實際需要的濃度；
[0461]
4、給藥方式及造模。本實驗給藥方式為皮下注射。動物實驗環(huán)境飼養(yǎng)至第6天開展實驗，記錄大鼠體重，室溫，濕度，和常規(guī)控制參數(shù)。按照體重給大鼠給藥，給藥15min后在大鼠足背皮下注射50μl的2％福爾馬林溶液造模。
[0462]
5、模型的評估。福爾馬林注射后，將大鼠放置于測試箱中采用電腦統(tǒng)計其注射福爾馬林后60分鐘內(nèi)大鼠的運動次數(shù)(注射足的抬足、舔足次數(shù)),包括早期急性期(ⅰ期)和晚期緊張期(ⅱ期)抬足次數(shù)(ⅰ期(0-9分鐘)、ⅱ期(10-60分鐘)、平均累積抬足次數(shù)。
[0463]
計算mpe％(maximum possible effect最大可能效應(yīng)以百分比記)
[0464]
％mpe＝(1-給藥組的運動次數(shù)/陰性對照組的運動次數(shù))x100％
[0465]
數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析：
[0466]
計量資料以平均值
±
標準誤來表示，所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計均采用spss13.0統(tǒng)計學軟件進行，所有數(shù)據(jù)進行方差齊性檢驗，具有方差齊性的數(shù)據(jù)(p﹥0.05)進行單因素方差分析，有差異(p≤0.05)的數(shù)據(jù)進行l(wèi)sd多重比較分析，以p≤0.05為具有統(tǒng)計學差異；方差不齊的數(shù)據(jù)(p≤0.05)進行kruskal-wallis非參數(shù)檢驗，有差異(p≤0.05)的數(shù)據(jù)進行mann-whitney兩兩分析比較，以p≤0.05為具有統(tǒng)計學差異。采用graphpad prism 8.0(graphpad software,san diego,california usa)軟件進行作圖。
[0467]
從時間效應(yīng)曲線圖(圖1a)可以看到，ex3在10mg/kg給藥劑量時，在0～40min時間區(qū)間內(nèi)時間效應(yīng)曲線與組(mor)效應(yīng)曲線基本重合，隨后時間效應(yīng)曲線逐漸靠近模型組(model)，這提示化合物ex3(10mg/kg)在0～40min時間區(qū)間內(nèi)具有較好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且與3mg/kg鎮(zhèn)痛效應(yīng)相當。從統(tǒng)計分析的最大可能鎮(zhèn)痛效應(yīng)曲線圖(圖1b)可以看到，與空白對照組(sham)(100
±
3.3％)相比，模型組顯著低于其均值，最大可能效應(yīng)為0
±
18.33％，化合物ex3 10mg/kg劑量組最大可能鎮(zhèn)痛效應(yīng)值為94.04
±
5.81％，均顯著高于模型對照組(p《0.05)。以上實驗結(jié)果表明，化合物ex3對于福爾馬林誘導的炎性疼痛具有良好的抑制效果。
[0468]
動物體內(nèi)藥效學測試-保留性神經(jīng)損傷模型
[0469]
保留性神經(jīng)損傷(spared nerve injury,sni)動物模型被開發(fā)來用于研究神經(jīng)性疼痛的藥理機制。該模型通過人工手術(shù)的方式建立，在手術(shù)側(cè)可產(chǎn)生持續(xù)和再生的疼痛超敏反應(yīng)，模擬臨床神經(jīng)性疼痛紊亂的典型癥狀。sni模型的制作：在實驗的第0天將大鼠用通入異氟烷的麻醉機麻醉，俯臥位固定于手術(shù)臺上，充分暴露側(cè)臀區(qū)，對其左后支剃除體毛并酒精擦拭消毒，使用手術(shù)剪于股骨平行坐骨神經(jīng)方向剪開皮膚，鈍性分離臀部肌肉、股二頭肌，暴露坐骨神經(jīng)干，小心分離周圍粘連組織，及筋膜。直至暴露出三個分支，即脛神經(jīng)，腓總神經(jīng)和腓腸神經(jīng)。手術(shù)組的大鼠用絲線將脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)結(jié)扎，分別剪斷脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)，并保證腓腸神經(jīng)完整，逐層縫合肌肉、表皮。手術(shù)后給每只大鼠皮下注射青霉素6萬單位。放置于籠內(nèi)飼養(yǎng)，于手術(shù)后第10天開展給藥實驗。主要檢測指標及方法：體重，所有動物每周稱一次體重并詳細記錄；機械痛閾測定，將動物置于特制疼痛檢測多單元金屬網(wǎng)籠內(nèi)，讓動物適應(yīng)環(huán)境10min，待動物的梳理、探究活動結(jié)束并且適應(yīng)了檢測環(huán)境后，用電子弗萊毛(von frey hairs，法國bioseb公司生產(chǎn))刺激大鼠sni手術(shù)側(cè)的后肢小指側(cè)腳掌，持續(xù)增加壓力直至大鼠出現(xiàn)明顯的縮足反應(yīng)，記錄此時弗萊毛的值即為機械疼痛反應(yīng)的閾值，以“克”為檢測單位，重復檢測2次，然后取平均值作為最終檢測指標；足承重測定，sni模型組的大鼠兩只后肢足的承重重量是不平衡的，采用足支撐力測量儀(dynamic weight bearing test,bio-dwb-dual,bioseb)測量動物兩只后肢足的承重差值(左足-右足)，重復測量2次，取均值作為動物兩只后肢足的承重差值平衡值。機械痛閾值和足承重測試時間點為造模前、給藥前和給藥后1、2和4h，共5個檢測點。本技術(shù)的實驗，根據(jù)動物體重，及給藥前機械痛閾值和足承重的基值，將大鼠隨機分為5組(每組8只)，分別是溶媒對照組(5％dmso+10％solutol hs15+85％生理鹽水)、陽性對照組(加巴噴丁，100mg/kg，劑量根據(jù)加巴噴丁臨床使用劑量換算)、測試化合物高中低劑量組(10、3和1mg/kg)，陽性對照組采用與臨床用藥一致的口服給藥方式，其它實驗組均為腹部皮下注射給藥，所有實驗組均為單次給藥。實驗結(jié)果以機械痛閾值弗萊毛和足承重差值報告，并計算相應(yīng)的鎮(zhèn)痛率。弗萊毛相對鎮(zhèn)痛率(％)＝(檢測值-對照組均值)/(sni手術(shù)前基值-對照組均值)
×
100；足承重相對鎮(zhèn)痛率(％)＝(對照組均值-檢測值)/(對照組均值-sni手術(shù)前基值)
×
100。使用graphpad prism8.0(graphpad software,san diego,california usa)軟件分析數(shù)據(jù)，并作圖。
[0470]
從實驗結(jié)果可以看到(圖2中a和c)，在給藥后1h弗萊毛測試的結(jié)果顯示化合物ex3的三個劑量都能夠在一定程度上提高動物的機械痛閾值，尤其是中高劑量最為明顯，與模型組比較具有極顯著差異(p《0.01)，測得的中高劑量組大鼠的機械痛閾值分別為7.0
±
0.1g和9.5
±
0.2g，弗萊毛相對鎮(zhèn)痛率均值分別為12.93％和49.02％，高劑量組的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于陽性對照組(加巴噴丁，100mg/kg，弗萊毛相對鎮(zhèn)痛均值為29.71％)。隨著時間的推進，第2h各測試藥物組大鼠的機械痛閾值均有所降低，但與模型組相比均具有極顯著差異(p《0.01)，化合物ex3高劑量(10mg/kg)組大鼠的機械痛閾值為8.3
±
0.1g，弗萊毛相對鎮(zhèn)痛率均值為33.99％，與陽性對照組接近(陽性對照組弗萊毛相對鎮(zhèn)痛率均值為36.26％)。
[0471]
sni模型大鼠兩只后足的承重重量是不平衡的，為更進一步的驗證化合物ex3對于大鼠sni神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛效果，本實驗測量動物兩只后足的承重差值(左足-右足)，取均值作為動物兩只后足的承重差值平衡值。測試時間點與弗萊毛測試相同。從實驗結(jié)果可以看到(圖2中b和d)，造模后模型組動物的足承重差值的平衡值顯著增加，為59.87
±
1.60g(手術(shù)前為3.88
±
0.56g)，在藥物的作用下，大鼠的后足承重差值平衡值顯著減小，在第1h時間點
最為明顯，各實驗組與模型組比較均具有極顯著差異(p《0.01)，化合物ex3高劑量組(10mg/kg)大鼠后足承重差值平衡值為46.82
±
1.68g，足承重相對鎮(zhèn)痛率均值為22.11％，與陽性對照加巴噴丁組相近(陽性對照組大鼠足承重相對鎮(zhèn)痛率均值為20.85％)。隨著時間的推進，藥物的鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱，但與模型組相比仍然具有極顯著差異性(p《0.01)，在第2h時化合物ex3中低劑量組足承重相對鎮(zhèn)痛率仍保持在10％左右，高劑量組(10mg/kg)大鼠后足承重差值平衡值為46.54
±
0.80g，足承重相對鎮(zhèn)痛率均值為20.03％，仍維持在較高水平，略優(yōu)于陽性對照組(足承重相對鎮(zhèn)痛率均值為17.55％)，到第4h時，化合物ex3高劑量組大鼠后足承重差值平衡值與模型組相比較仍然具有極顯著差異(p《0.01)，足承重相對鎮(zhèn)痛率均值為15.38％，稍優(yōu)于陽性對照組(足承重相對鎮(zhèn)痛率均值為14.07％)。
[0472]
通過sni神經(jīng)痛模型的評估，可以看到化合物ex3能夠有效抑制大鼠的神經(jīng)痛，且具有較好的劑量依賴性，鎮(zhèn)痛作用效果與藥物代謝周期保持一致，在1h時藥物發(fā)揮最大藥效，高劑量組(10mg/kg)與陽性對照加巴噴丁(100mg/kg)相比較，具有一定的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢，且作用時間較長，到第4h仍然具有很好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，化合物ex3在較低劑量下即表現(xiàn)出了優(yōu)于陽性對照加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果。
[0473]
以上研究結(jié)果表明，本技術(shù)所示化合物對于mop受體和kop受體具有雙選擇性，通過這種雙功能作用于mop受體和kop受體發(fā)揮著良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，尤其是對神經(jīng)性疼痛的抑制遠優(yōu)于臨床用藥加巴噴丁。根據(jù)已有的眾多文獻的報道，這一效果，單選擇性的mop受體激動劑是達不到的。
[0474]
本技術(shù)中公開的化合物，優(yōu)選其中部分化合物使用上述方法進行了體內(nèi)藥效學的評估，結(jié)果顯示本技術(shù)公開的化合物具有良好的炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛的藥效。通過持續(xù)觀察實驗過程中的現(xiàn)象和數(shù)據(jù)分析，本技術(shù)公開的化合物其便秘和瘙癢等副作用比陽性對照要更小。
[0475]
雖然本技術(shù)所揭露的實施方式如上，但所述的內(nèi)容僅為便于理解本技術(shù)而采用的實施方式，并非用以限定本技術(shù)。任何本技術(shù)所屬領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員，在不脫離本技術(shù)所揭露的精神和范圍的前提下，可以在實施的形式及細節(jié)上進行任何的修改與變化，但本技術(shù)的保護范圍，仍須以所附的權(quán)利要求書所界定的范圍為準。

技術(shù)特征：

1.一種如式(i)所示的化合物，其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，n是0或1；m是0或1；p是0、1或2；r1和r2各自獨立地選自：氫、鹵素、c
1-3
的烷基和c
1-3
的烷氧基；并規(guī)定r1和r2不同時為氫；r3選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基、未取代的c
3-8
環(huán)烷基、取代的c
3-8
環(huán)烷基、未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基和取代的c
4-6
雜環(huán)烷基；這里，所述取代的芳基、取代的雜芳基、取代的c
3-8
環(huán)烷基或取代的c
4-6
雜環(huán)烷基被1-3個獨立地選自下列基團的取代基所取代：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基、芳基和雜芳基；r4選自氫、-c
1-3
烷基-未取代雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-取代雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基、-c
1-3
烷基-c(o)nr5r6、-c
1-3
烷基-nr7r8、-c
1-4
烷基-未取代雜芳基和-c
1-4
烷基-取代雜芳基；這里，r5和r6可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r5和r6共同組成c
4-6
的未取代的雜環(huán)烷基，或r5和r6共同組成c
4-6
的取代雜環(huán)烷基；r7和r8可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r7和r8共同組成c
4-6
的未取代的雜環(huán)烷基，或r7和r8共同組成c
4-6
的取代雜環(huán)烷基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，n為0；m為0；p是0、1或2。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，n為1；m為0；p是0、1或2。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，n為0；m為1；
p是0、1或2。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，r1和r2各獨立地選自：氫、鹵素、c
1-3
的烷基；并規(guī)定，r1和r2不同時為氫。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，r1和r2各獨立地選自：氫、氯、氟、c
1-3
的烷基；并規(guī)定，r1和r2不同時為氫。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，r1和r2各獨立地選自：氫、氯、氟、甲基；并規(guī)定，r1和r2不同時為氫；可選地，r1和r2都是氯，或者，r1為氯而r2為氟，或者，r1為氟而r2為氯，或者，r1和r2都是氟，或者，r1為氟、甲基或氯而r2為氫，或者，r1為氫而r2為氯或氟。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3選自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的雜芳基和取代的雜芳基，這里，所述的未取代的芳基為苯基或萘基；所述未取代的雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基；所述取代的芳基為被1-3個獨立地選自下列基團所取代的苯基或萘基：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基、芳基和雜芳基；所述取代的雜芳基為被1-2個獨立地選自下列基團所取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基、芳基和雜芳基。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3為苯基，或者被1-3個獨立地選自下列基團取代的苯基：鹵素、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和鹵代c
1-4
烷氧基；或者被1-3個獨立地選自下列基團取代的苯基：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和鹵代c
1-4
烷氧基。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3為苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2,4-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或4-甲氧基苯基。11.如權(quán)利要求8所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基，任選地，被1-2個獨立地選自下列基團所取代：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和鹵代c
1-4
烷氧基；優(yōu)選地，r3為5-三氟甲基吡啶-2-基、或5-氯噻吩-2-基。12.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3為未取代的c
3-8
環(huán)烷基、或取代的c
3-8
環(huán)烷基，這里，所述未取代的c
3-8
環(huán)烷基、取代的c
3-8
環(huán)烷基中的c
3-8
環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、或環(huán)辛基；所述取代的c
3-8
環(huán)烷基為1-3個獨立地選自下列基團取代的環(huán)丙基、
環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、或環(huán)辛基：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基和苯基；優(yōu)選地，所述取代的c
3-8
環(huán)烷基為4-叔丁基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-乙基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、2,3-二氫-1h-茚-2-基、或2-氯環(huán)己基。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3為環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-叔丁基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-乙基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、2,3-二氫-1h-茚-2-基、或2-氯環(huán)己基。14.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，所述r3為未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基或取代的c
4-6
雜環(huán)烷基，這里，所述未取代的c
4-6
雜環(huán)烷基或取代的c
4-6
雜環(huán)烷基中c
4-6
雜環(huán)烷基為四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、基、嗎啉基、或哌嗪基；所述取代的c
4-6
雜環(huán)烷基為被1-3個獨立地選自下列基團取代的四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、基、嗎啉基、或哌嗪基：氟、氯、溴、碘、c
1-4
烷基、鹵代c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、鹵代c
1-4
烷氧基和苯基；優(yōu)選地，所述取代的c
4-6
雜環(huán)烷基為n-異丙基-4-基。15.如權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，其中，r4選自：氫，-c
1-3
烷基-未取代的且選自氧雜和硫雜中至少一種的雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-取代的且選自氧雜和硫雜中至少一種的雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-取代螺雜環(huán)烷基，-c
1-3
烷基-c(o)nr5r6，-c
1-3
烷基-nr7r8，-c
1-4
烷基-未取代的且選自氮雜、氧雜和硫雜中至少一種的雜芳基，和-c
1-4
烷基-取代的且選自氮雜、氧雜和硫雜中至少一種的雜芳基；這里，r5和r6可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r5和r6及其連接n共同組成c
4-6
的未取代的氮雜環(huán)烷基，或r5和r6及其連接n共同組成c
4-6
的取代的氮雜環(huán)烷基；r7和r8可獨立地為氫、或c
1-3
烷基，或r7和r8及其連接n共同組成c
4-6
的未取代的氮雜環(huán)烷基，或r7和r8及其連接n共同組成c
4-6
的取代的氮雜環(huán)烷基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1；所述取代的是指被下列一個或多個基團所取代：c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4鹵代烷氧基、c1-c4烷酰基、c1-c4烷酰氧基、羥基、硝基、鹵素、氧代和氰基；優(yōu)選地，所述r4為氫、2-(嗎啉基)乙基、2-(1,1-二氧代硫代嗎啉)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(-1-基)乙基、2-(n,n
’?
二甲氨基)乙基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基、n,n
’?
二甲基乙酰胺基、噁丙環(huán)-2-基甲基、或2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)乙基；并規(guī)定r4為氫時，m為0而n為1。16.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，選自下列化合物中一種：
17.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥、以及藥學上可接受的載體。18.一種患者的μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)共同介導的或者μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)共同介導的失調(diào)的方法，所述方法包括對有需要的患者施用權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上
可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者權(quán)利要求17所述的藥物組合物。19.一種用于調(diào)整μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)或μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者權(quán)利要求17所述的藥物組合物。20.一種用于或預防患者的疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的方法，所述方法包括對有需要的患者施用權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者權(quán)利要求17所述的藥物組合物。21.一種用于調(diào)整μ阿片肽受體(mopr)和κ阿片肽受體(kopr)或μ阿片肽受體(mopr)和痛敏肽/孤啡肽受體(nopr或orl-1受體)，從而或預防患者的疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的方法，所述方法包括對有需要的患者施用權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者權(quán)利要求17所述的藥物組合物。22.權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、氘代化物、代謝產(chǎn)物或者前藥，或者權(quán)利要求17所述的藥物組合物在制備疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性的藥物中的用途。23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中，所述的疼痛可以為急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、術(shù)后疼痛、肌肉疼痛、牙痛、頭痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和克羅恩病相關(guān)腹痛。

技術(shù)總結(jié)

本申請公開了一種衍生物及其藥物組合物、制備方法和用途。所述衍生化合物如式(I)所示，各取代基的定義詳見說明書。本申請的類衍生物可用作μ阿片肽受體(MOPR)和κ阿片肽受體(KOPR)的雙功能選擇性配體、或μ阿片肽受體(MOPR)和痛敏肽/孤啡肽受體(OPR或ORL-1受體)的雙功能選擇性配體，這種化合物或其藥物組合物用于疼痛、焦慮、抑郁、酒精成癮、物質(zhì)濫用/依賴性。物質(zhì)濫用/依賴性。物質(zhì)濫用/依賴性。

技術(shù)研發(fā)人員：

汪艦 盛錫軍 李莉娥 田巒鳶 呂金良 汪淼 周皓 楊小青

受保護的技術(shù)使用者：

清華大學

技術(shù)研發(fā)日：

2022.07.14

技術(shù)公布日：

2023/1/17