制備精氨酸酶抑制劑及其合成中間體的方法與流程
制備精氨酸酶抑制劑及其合成中間體的方法
背景技術
：：：1.通式21和通式22的化合物[0002][0003]包括其藥學上可接受的鹽，表現出了強效精氨酸酶抑制。[0004]美國專利號10,065,974和10,494,339描述了通式21化合物的實驗臺制備。美國專利號10,287,303描述了通式22化合物的制備。需要經濟的合成方法和中間體化合物用于制備式21和式22化合物，包括其藥學上可接受的鹽，以用于批量法規模放大。本文提供了此類替代合成工藝和中間體化合物。技術實現要素：[0005]本文提供了一種用于制備式21化合物的方法：[0006][0007]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0008]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0009]是并且[0010]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0011]本文還提供了一種用于制備式22化合物的方法：[0012][0013]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0014]r1是h或(c1-c6)烷基；[0015]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0016]是并且[0017]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0018]在一些實施方案中，所述制備式21或式22化合物的方法包括在用于對式20化合物進行脫保護并且任選地縮合的合適的條件下處理式20化合物[0019][0020]或其鹽，其中：[0021]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0022]是[0023]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0024]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0025]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0026]以便形成式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽。[0027]在一些實施方案中，用于對式20化合物進行脫保護的合適的條件包括用氫氣和鈀催化劑處理。[0028]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式20化合物，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸鹽水解的合適的條件下使式19化合物的硼酸鹽水解[0029][0030]或其鹽，其中：[0031]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0032]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0033]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0034]是[0035]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0036]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0037]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0038]以便形成式20化合物或其鹽。[0039]在一些實施方案中，用于對式19化合物進行脫保護的合適的條件包括用過碘酸鈉處理。非限制性地，本文還提供了一種由如本文所述的式19化合物制備式20化合物的方法。[0040]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式19化合物，所述方法包括在用于使式18化合物硼氫化的合適的條件下使式18化合物硼氫化[0041][0042]或其鹽，其中：[0043]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或：[0044]是[0045]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0046]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0047]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0048]以便形成式19化合物或其鹽。[0049]在一些實施方案中，用于使式18化合物硼氫化的合適的條件包括用頻哪醇和銥催化劑處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式18化合物制備式19化合物的方法。[0050]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式18化合物，所述方法包括在酰胺形成條件下使式17化合物[0051][0052]或其鹽，其中：[0053]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0054]pg1是合適的胺保護基，[0055]與式16化合物[0056][0057]或其鹽，其中：[0058]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0059]是[0060]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0061]pg2是合適的胺保護基，[0062]偶聯，以便形成式18化合物或其鹽。[0063]在一些實施方案中，用于形成式18化合物的酰胺形成條件包括選自hatu、pybop、dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu和tdbtu的酰胺偶聯試劑。非限制性地，本文還提供了一種通過本文所述使如式17化合物與式16化合物偶聯來制備式18化合物的方法。[0064]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式17化合物，所述方法包括在用于從式15化合物的仲胺去除保護基的合適的條件下從式15化合物的仲胺去除保護基[0065][0066]或其鹽，其中：[0067]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0068]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基，[0069]以便形成式17化合物或其鹽。[0070]在一些實施方案中，用于從式15化合物的仲胺去除保護基的合適的條件包括用選自諸如三氟乙酸、四-n-丁基氟化銨、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化鋁和等酸性試劑的脫保護試劑進行處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式15化合物制備式17化合物的方法。[0071]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式15化合物，所述方法包括在用于給式14化合物的伯胺添加保護基的合適的條件下給式14化合物的伯胺添加保護基[0072][0073]或其鹽，其中：[0074]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0075]pg3是合適的胺保護基，[0076]以便形成式15化合物或其鹽。[0077]在一些實施方案中，用于給式14化合物的伯胺添加保護基的合適的條件包括用氯甲酸芐酯處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式14化合物制備式15化合物的方法。[0078]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式14化合物，所述方法包括在用于還原式13化合物的疊氮化物的合適的條件下還原式13化合物的疊氮化物[0079][0080]或其鹽，其中：[0081]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0082]pg3是合適的胺保護基，[0083]以便形成式14化合物或其鹽。[0084]在一些實施方案中，用于還原式13化合物的疊氮化物的合適的條件包括用鋅和乙酸處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式13化合物制備式14化合物的方法。[0085]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式13化合物，所述方法包括在用于給式12化合物的羧酸添加保護基的合適的條件下給式12化合物的羧酸添加保護基[0086][0087]或其鹽，其中：[0088]pg3是合適的胺保護基，[0089]以便形成式13化合物或其鹽。[0090]在一些實施方案中，用于給式12化合物的羧酸添加保護基的合適的條件包括用芐基鹵和堿處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式12化合物制備式13化合物的方法。[0091]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式12或式13化合物，所述方法包括在合適的條件下處理式11化合物[0092][0093]或其鹽，其中：[0094]各個x獨立地為氫或鹵素；并且[0095]pg3是合適的胺保護基，[0096]以便將式11化合物轉化為式12化合物或其鹽。[0097]在一些實施方案中，用于將式11化合物轉化為式12化合物的合適的條件包括用鈉或疊氮鉀和堿處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式11化合物制備式12化合物的方法。[0098]在一些實施方案中，制備式21或式22化合物的方法還包括制備式11化合物，所述方法包括在用于從式10化合物的叔醇去除保護基的合適的條件下從式10化合物的叔醇去除保護基[0099][0100]或其鹽，其中：[0101]各個x獨立地為氫或鹵素；[0102]pg3是合適的胺保護基；并且[0103]pg6是合適的羥基保護基，[0104]以便形成式11化合物或其鹽。[0105]在一些實施方案中，用于對式20化合物的叔醇進行脫保護的合適的條件包括用酸或氟離子源處理。非限制性地，本文還提供了一種如本文所述由式10化合物制備式11化合物的方法。[0106]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，合適的羥基保護基選自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯甲酯、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三異丙基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、o-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、2-甲基吡啶基和4-甲基吡啶基。[0107]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，合適的胺保護基選自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。[0108]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，r1是乙基或異丙基。[0109]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，r2是h、甲基或–ch2oh。[0110]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，r3是其中各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c1-c6)烷基、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基]2、-co(c1-c6)烷基、-co2(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷基、-s(c1-c6)烷基、-nhco(c1-c6)烷基和-nhco2(c1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。在某些實施方案中，r3是苯基。[0111]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，r3是被(r5)n取代的雜芳基環，其中各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c1-c6)烷基、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基]2、-co(c1-c6)烷基、-co2(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷基、-s(c1-c6)烷基、-nhco(c1-c6)烷基和-nhco2(c1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。[0112]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，r4選自甲基、乙基和異丙基。[0113]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，pg1是苯甲氧羰基。在一些實施方案中，pg2是苯甲氧羰基。在一些實施方案中，pg3是叔丁氧羰基。[0114]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，各個r獨立地選自甲基、乙基和異丙基。在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的其他實施方案中，兩個r基團與它們的中間原子一起形成選自個r基團與它們的中間原子一起形成選自的取代或未取代的單環或雙環。[0115]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，lg選自鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。[0116]在本文提供的制備式21或式22化合物的方法的一些實施方案中，各個x獨立地選自溴代和氯代。[0117]本文還提供了一種式20化合物[0118][0119]或其鹽，其中：[0120]r2是h、(c1-c6)烷基或–ch2oz；r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0121]是[0122]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0123]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0124]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0125]在一些實施方案中，本文提供了式20化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r2、r3、pg1和pg2如上文所定義并且如本文所述。[0126]本文還提供了一種式19化合物[0127][0128]或其鹽，其中：[0129]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0130]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0131]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0132]是[0133]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0134]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0135]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0136]在一些實施方案中，本文提供了一種式19化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r、r2、r3、pg1和pg2如上文所定義并且如本文所述。[0137]本文還提供了一種式18化合物[0138][0139]或其鹽，其中：[0140]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0141]是[0142]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0143]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0144]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0145]在一些實施方案中，本文提供了式18化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r2、r3、pg1和pg2如上文所定義并且如本文所述。[0146]本文還提供了一種式17化合物[0147][0148]或其鹽，其中：[0149]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0150]pg1是合適的胺保護基。[0151]在一些實施方案中，本文提供了式17化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r3和pg1如上文所定義并且如本文所述。[0152]本文還提供了一種式15化合物[0153][0154]或其鹽，其中：[0155]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0156]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基。[0157]在一些實施方案中，本文提供了式15化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r3、pg1和pg3如上文所定義并且如本文所述。[0158]本文還提供了一種式14化合物[0159][0160]或其鹽，其中：[0161]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0162]pg3是合適的胺保護基。[0163]在一些實施方案中，本文提供了式14化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r3和pg3如上文所定義并且如本文所述。[0164]本文還提供了一種式13化合物[0165][0166]或其鹽，其中：[0167]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0168]pg3是合適的胺保護基。[0169]在一些實施方案中，本文提供了式13化合物用于制備式21或式22化合物的用途，其中變量r3和pg3如上文所定義并且如本文所述。[0170]在一些實施方案中，本公開的化合物具有大于75％ee、大于80％ee、大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于96％ee、大于97％ee、大于98％ee乃至大于99％ee的對映體過量。[0171]除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有與本公開所屬領域內的普通技術人員通常所理解的含義相同的含義。本文描述了本公開使用的方法和材料；還可以使用本領域已知的其他合適的方法和材料。所述材料、方法和實例僅為說明性的，并且不意圖具有限制性。在沖突的情況下，將以本公開(包括定義)為準。本公開的其他特征和優點將由以下具體實施方式和附圖以及權利要求書中顯而易見。具體實施方式[0172]本公開的方法和中間體化合物可用于制備通式21和通式22化合物，諸如(3r,4s)-1-(l-丙氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸、((6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮)或其類似物，包括其藥學上可接受的鹽，如美國專利號10,287,303、10,287,303和10,494,339中所描述，所述美國專利的全部內容以引用的方式并入本文。起始物質可商購獲得，或者通過報告文獻中的已知程序或如所說明來制造。[0173]3.1.定義[0174]如本文所使用，以下術語意圖具有以下含義：[0175]術語“一個”和“一種”在本公開中用于指所述冠詞的一個或多于一個(即，至少一個)語法對象。[0176]“烷基”或“烷烴”是完全飽和的直鏈或支鏈非芳香烴。通常，除非另有定義，否則直鏈或支鏈烷基具有1至約20個碳原子，優選1至約10個，更優選1至約6個。直鏈和支鏈烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c1-c6直鏈或支鏈烷基還被稱為“低級烷基”基團。[0177]此外，貫穿本公開使用的術語“烷基”(或“低級烷基”)意圖包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”兩者，后者是指取代基置換烴主鏈的一個或多個碳上的氫的烷基部分。如果沒有另外說明，那么此類取代基可以包括例如鹵素(例如氟代)、羥基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、雜環基、芳烷基，或者芳香族或雜芳香族部分。在特定的實施方案中，取代的烷基上的取代基選自c1-6烷基、c3-6環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更特定的實施方案中，取代的烷基上的取代基選自氟代、氰基或羥基。本領域技術人員應當理解，被取代在烴鏈上的部分本身可以在適當時被取代。舉例來說，取代的烷基的取代基可以包括疊氮基、亞氨基以及醚、烷硫基、-cf3、-cn等等的取代和未取代形式。示例性取代的烷基描述如下。環烷基可以進一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、-cf3、-cn等取代。[0178]如本文所用的術語“芳基”包括取代或未取代的單環芳香族基團，其中環的各個原子是碳。所述環優選為6元或10元環，更優選為6元環。術語“芳基”還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個碳被兩個相鄰環共用，其中所述環中至少一個是芳族的，例如，其他環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等等。[0179]如本文所用，“酰胺偶聯試劑”是指通過通常在羧酸和胺之間發生的反應促進肽鍵(即，酰胺)形成的化學試劑。示例性酰胺偶聯試劑包括六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲基脲(“hatu”)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷鏻(“pybop”)、n,n'-二環己基碳二亞胺(“dcc”)、n,n'-二異丙基碳二亞胺(“dic”)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(“edc”)、六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(“hbtu”)、六氟磷酸o-(1h-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(“hctu”)、六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻(“pyaop”)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻(“pybrop”)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(“bop”)、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次膦酰氯(“bop-cl”)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮(“depbt”)、1-丙烷膦酸酐(“t3p”)、四氟硼酸o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(“tatu”)、四氟硼酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(“tbtu”)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞氨基)-1,1,3,3-四甲基脲(“tntu”)、四氟硼酸o-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基氨基]-n,n,n',n'-四甲基脲(“totu”)、四氟硼酸[二甲氨基-(2-氧代吡啶-1-基)氧亞甲基]-二甲基銨(“tptu”)、四氟硼酸n,n,n',n'-四甲基-o-(n-琥珀酰亞胺基)脲(“tstu”)和四氟硼酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(“tdbtu”)。[0180]如本文所用，“粗制形式”是指化合物尚未用純化步驟處理以去除可能存在的殘余雜質的物理狀態。如本文所用，“純化形式”是指化合物已經用純化步驟(例如，再結晶)處理以去除雜質的物理狀態。化合物的純度可以通過本領域中已知的分析技術(例如，hplc或uplc)容易地測定。一般來說，化合物的純化形式的純度大于90％、95％、96％、97％、98％，甚至99％。基于用于制備化合物的反應條件，化合物的粗制形式可直接用于后續步驟而無需純化步驟。[0181]如本文所用的術語“脫保護劑”是指可用于去除保護基的試劑或試劑體系(一種或多種試劑，和溶劑)。脫保護劑可以是酸、堿或還原劑。舉例來說，去除苯甲基(bn)基團可以通過還原(氫解)來實現，而去除氨基甲酸酯(例如boc基團)可以通過使用酸(例如hc1、tfa、h2so4等)任選地伴隨溫和加熱來實現。[0182]術語“雜芳基”和“雜環芳基”包括取代或未取代的芳香族單環結構，優選5元至7元環，更優選5元至6元環，其環結構包括至少一個雜原子，優選一個至四個雜原子，更優選一個或兩個雜原子。術語“雜芳基”和“雜環芳基”還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個碳被兩個相鄰環共用，其中至少一個環是雜芳香族的，例如，其他環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、惡唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等等。[0183]術語“雜環基”、“雜環”和“雜環的”是指取代或未取代的非芳香族環結構，優選3元至10元環，更優選3元至7元環，其環結構包括至少一個雜原子，優選一個至四個雜原子。術語“雜環基”和“雜環的”還包括具有兩個或更多個環的多環系統，其中兩個或更多個碳被兩個相鄰環共用，其中至少一個環是雜環的，例如，其他環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜環基包括例如硼氧六環、環狀硼酸酯、、哌嗪、吡咯烷、四氫吡喃、四氫呋喃、嗎啉、內酯、內酰胺等等。[0184]如本文所用，短語“離去基”是指在化學反應過程中從分子中置換出的官能團。離去基包括鹵素以及磺酸酯基團，諸如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和甲磺酸酯。[0185]如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指在合理的醫學判斷范圍內，適合用于與人類和低等動物的組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等等，并且與合理的收益/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽在本領域中是眾所周知的。舉例來說，s.m.berge等在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1–19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，該文獻以引用的方式并入本文。本公開的化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自合適的無機和有機酸和堿的那些鹽。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的實例有氨基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等無機酸或與諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等有機酸或者通過使用本領域中所使用的其他方法，諸如離子交換而形成的鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。[0186]衍生自適當的堿的藥學上可接受的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和n+(c1–4烷基)4鹽。代表性堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等。其他藥學上可接受的鹽在適當時包括使用諸如鹵離子、氫氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根等平衡離子形成的無毒銨、季銨和胺陽離子。[0187]術語“保護基”(“pg”)是指當與分子中的反應性官能團連接時能掩蔽、降低或防止該官能團的反應性的原子團。通常，可以在合成過程中根據需要選擇性地去除保護基。保護基的實例可以在以下文獻中到：greene和wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,第3版,1999,johnwiley&sons,n.y.；以及harrison等,compendiumofsyntheticorganicmethods,第1-8卷,1971-1996,johnwiley&sons,n.y.。代表性氮保護基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、甲氧基甲基(“mom”)、苯甲氧羰基(“cbz”)、叔丁氧羰基(“boc”)、三甲基硅烷基(“tms”)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(“2-tes”)、三乙基硅烷基(“tes”)、三異丙基硅烷基(“tips”)、叔丁基二甲基硅烷基(“tbdms”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“fmoc”)、硝基藜蘆氧羰基(“nvoc”)等等。代表性羥基保護基包括但不限于羥基被酰化(酯化)或烷基化的那些羥基保護基，諸如苯甲基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基硅烷基醚(例如tms或tips基團)、二醇醚(諸如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。代表性羧酸保護基包括但不限于任選地取代的c1-6脂肪族酯、任選地取代的芳基酯、任選地取代的苯甲基酯、硅烷基酯、二氫惡唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、n-羥基琥珀酰亞胺、羥基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。[0188]如本文所用，短語“還原劑”泛指能夠在自身被氧化的同時還原另一種物質的任何物質。如本文所用，短語“氧化性劑”或“氧化劑”泛指能夠在自身被還原的同時氧化另一種物質的任何物質。[0189]術語“取代的”是指取代基置換主鏈的一個或多個碳原子上的氫的部分。應當理解，“取代”或“被……取代”包括以下隱含條件：這種取代與被取代原子和取代基的允許價一致，而且所述取代產生穩定化合物，例如，不會自發進行轉化，諸如通過重排、環化、消除等。如本文所用，術語“取代的”預期包括有機化合物的所有允許取代基。在一個廣泛方面，允許取代基包括有機化合物的非環狀和環狀、支鏈和未支鏈、碳環和雜環、芳香族和非芳香族取代基。對于適當的有機化合物，允許取代基可以是一個或多個并且可以相同或不同。出于本公開的目的，雜原子諸如氮可以具有氫取代基和/或本文所述的有機化合物的滿足雜原子的原子價的任何允許取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如鹵素、羥基、烷氧基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、雜環基、芳烷基，或者芳香族或雜芳香族部分。在特定的實施方案中，取代的烷基上的取代基選自c1-6烷基、c3-6環烷基、鹵素、氰基或羥基。在更特定的實施方案中，取代的烷基上的取代基選自氟代、氰基或羥基。本領域技術人員應當理解，取代基本身可以在適當時被取代。除非特別說明為“未取代的”，否則本文提及化學部分時應當理解為包括取代的變體。舉例來說，提及“芳基”基團或部分隱含包括取代的和未取代的變體。[0190]3.2.用于制備式21或式22化合物的方法[0191]本文提供了一種用于制備式21化合物的方法：[0192][0193]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0194]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0195]是并且[0196]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0197]在一些實施方案中，r2是h、(c1-c6)烷基或–ch2oz。在某些實施方案中，r2是h。在一些實施方案中，r2是(c1-c6)烷基。在一些實施方案中，r2是–ch2oz。在一些實施方案中，r2是甲基。在一些實施方案中，r2是–ch2oh。[0198]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式21化合物的方法，其中所述化合物是：[0199][0200](3r,4s)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)-1-甘氨酰吡咯烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽。[0201]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式21化合物的方法，其中所述化合物是：[0202][0203](3r,4s)-1-(l-丙氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽。[0204]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式21化合物的方法，其中所述化合物是：[0205][0206](3r,4s)-1-(l-絲氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽。[0207]在其他實施方案中，本發明方法提供了一種制備式21'化合物的方法：[0208][0209]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0210]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0211]是并且[0212]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0213]本文還提供了一種用于制備式22化合物的方法：[0214][0215]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0216]r1是h或(c1-c6)烷基；[0217]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0218]是并且[0219]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0220]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22化合物的方法，其中所述化合物是：[0221][0222](6as,9ar)-9a-氨基-3-乙氧基-8-甘氨酰八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3h)-酮或其藥學上可接受的鹽。[0223]在另一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22化合物的方法，其中所述化合物是：[0224][0225](6as,9ar)-9a-氨基-3-異丙氧基-8-甘氨酰八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3h)-酮或其藥學上可接受的鹽。[0226]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22化合物的方法，其中所述化合物是：[0227][0228](6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮或其藥學上可接受的鹽。[0229]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22化合物的方法，其中所述化合物是：[0230][0231](6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-異丙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮或其藥學上可接受的鹽。[0232]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22化合物的方法，其中所述化合物是：[0233][0234](6as,9ar)-8-(l-絲氨酰)-9a-氨基-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3h)-酮或其藥學上可接受的鹽。[0235]在一個實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22化合物的方法，其中所述化合物是：[0236][0237](6as,9ar)-8-(l-絲氨酰)-9a-氨基-3-異丙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[6,7-c]吡咯-1(3h)-酮或其藥學上可接受的鹽。[0238]在其他實施方案中，本發明方法提供了一種制備式22'化合物的方法：[0239][0240]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0241]r1是h或(c1-c6)烷基；[0242]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0243]是并且[0244]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0245]本文提供的方案僅說明了可以合成本公開的化合物的一些方法，并且本領域技術人員可以參考本公開對這些方案進行和提出各種修改。[0246]在一些實施方案中，根據方案1制備式21或式22化合物。類似地，在某些實施方案中，根據方案1制備式21'或式22'化合物，其中分別使用式16'、式18'、式19'和式20'化合物代替式16、式18、式19和式20化合物。[0247]方案1.[0248][0249]在上述方案1中，反應步驟以及變量r、r1、r2、r3、pg1、pg2、pg3、pg6和x如下文所定義和本文所述。[0250]在一些實施方案中，制備式21化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括在用于對式20化合物進行脫保護的合適的條件下處理式20化合物[0251][0252]或其鹽，其中：[0253]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0254]是[0255]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0256]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0257]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0258]以便形成式21化合物或其藥學上可接受的鹽。[0259]如上文所定義并且如本文所述，r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者是或者是或者是或者是[0260]在一些實施方案中，r2是h、(c1-c6)烷基或–ch2oz。在某些實施方案中，r2是h。在一些實施方案中，r2是(c1-c6)烷基。在一些實施方案中，r2是–ch2oz。在一些實施方案中，r2是甲基。在一些實施方案中，r2是–ch2oh。在一些實施方案中，r2是–ch(ch3)oz。在一些實施方案中，r2是–ch2sz。在一些實施方案中，r2是–(ch2)2sch3。在一些實施方案中，r2是–ch2conz2。在一些實施方案中，r2是–(ch2)2conz2。在一些實施方案中，r2是–ch2co2z。在一些實施方案中，r2是–(ch2)2co2z。在一些實施方案中，r2是–(ch2)4nz2。在一些實施方案中，r2是在一些實施方案中，r2是在一些實施方案中，r2是在一些實施方案中，r2是在一些實施方案中，r2是在一些實施方案中，是在一些實施方案中，是在一些實施方案中，是在一些實施方案中，是[0261]如上文所定義并且如本文所述，各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。在一些實施方案中，z是h。在一些實施方案中，z是(c1-c6)烷基。在一些實施方案中，z是合適的保護基。在一些實施方案中，z是合適的羥基保護基。在一些實施方案中，z是合適的胺保護基。在一些實施方案中，z是合適的硫醇保護基。在一些實施方案中，z是合適的羧酸保護基。[0262]合適的羥基保護基以及適于使用它們對羥基進行保護和脫保護的試劑和反應條件在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。在某些實施方案中，z與它結合的氧原子一起獨立地選自酯、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。此類酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具體實例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，諸如碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯和碳酸對硝基苯甲酯。此類硅烷基醚的實例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三異丙基硅烷基醚和其他三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基和四氫吡喃基醚。芳烷基醚的實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、o-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基以及2-甲基吡啶基和4-甲基吡啶基。[0263]合適的胺保護基以及適于使用它們對胺基進行保護和脫保護的試劑和反應條件在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。非限制性地，胺保護基包括針對胺、酰胺、亞胺、胍、咪唑等等的氮原子的保護基。合適的胺保護基與它連接的氮一起包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、、酰胺等等。本文所述諸式的化合物的pg1和pg2基團的實例包括叔丁氧羰基(boc)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(alloc)、苯甲氧羰基(cbz)、烯丙基、苯甲基(bn)、芴甲基羰基(fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基等等。在一些實施方案中，pg1是苯甲氧羰基(cbz)。在一些實施方案中，pg1是三氟乙酰基。在一些實施方案中，pg2是苯甲氧羰基(cbz)。[0264]合適的羧酸酯保護基在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。合適的羧酸酯保護基包括但不限于取代的c1-6脂肪族酯、任選地取代的芳基酯、硅烷基酯、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、n-羥基琥珀酰亞胺、羥基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。此類酯基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、苯甲基和苯基，其中各個基團任選地被取代。[0265]合適的硫醇保護基在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。如本文所使用，短語“合適的硫醇保護基”還包括但不限于二硫醚、硫醚、硅烷基硫醚、硫代酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯等等。略舉數例，此類基團的實例包括但不限于烷基硫醚、苯甲基和取代的苯甲基硫醚、三苯甲基硫醚和三氯乙氧基羰基硫酯。[0266]如上文所定義并且如本文所述，r3是氫或者選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環。在一些實施方案中，r3是氫。在一些實施方案中，r3是取代或未取代的芳基。在一些實施方案中，r3是取代或未取代的雜芳基。[0267]在一些實施方案中，r3是(c6-c10)芳基或(c5-c9)雜芳基。舉例來說，在一些情況下，r3是其中：[0268]各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c1-c6)烷基、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基]2、-co(c1-c6)烷基、-co2(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷基、-s(c1-c6)烷基、-nhco(c1-c6)烷基和-nhco2(c1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且[0269]n是0至5的整數。[0270]在某些實施方案中，r3是苯基。[0271]在一些實施方案中，r3是被(r5)n取代的雜芳基環，其中：[0272]各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c1-c6)烷基、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基]2、-co(c1-c6)烷基、-co2(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷基、-s(c1-c6)烷基、-nhco(c1-c6)烷基和-nhco2(c1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且[0273]n是0至5的整數。[0274]如上文所定義并且如本文所述，pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0275]在一些實施方案中，用于由式20化合物制備式21化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于去除–ch2r3、pg1和pg2的條件。在一些實施方案中，合適的條件包括酸性條件、堿性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施方案中，在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在堿性條件下(例如，使用氫氧化物、有機堿等)去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在還原條件下(例如，使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑的組合物氫解等)去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在熱條件下去除–ch2r3、pg1和pg2。在某些實施方案中，在還原條件下(例如，用鈀組合物氫解)去除–ch2r3、pg1和pg2。[0276]在一些實施方案中，用于由式20化合物制備式21化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式20化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、酸化和溶劑交換步驟之后得到呈粗制形式的式20化合物。[0277]在其他實施方案中，制備式21'化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括在用于對式20'化合物進行脫保護的合適的條件下處理式20'化合物[0278][0279]或其鹽，其中：[0280]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0281]是[0282]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0283]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0284]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0285]以便形成式21'化合物或其藥學上可接受的鹽。[0286]在一些實施方案中，制備式22化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括在用于對式20化合物進行脫保護和縮合的合適的條件下處理式20化合物[0287][0288]或其鹽，其中：[0289]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0290]是[0291]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0292]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0293]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0294]以便形成式22化合物或其藥學上可接受的鹽。[0295]在一些實施方案中，用于由式20化合物制備式22化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于去除–ch2r3、pg1和pg2并且通過縮合反應(例如去除水)促成分子內環化的條件。在一些實施方案中，合適的條件包括酸性條件、堿性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施方案中，在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在堿性條件下(例如，使用氫氧化物、有機堿等)去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在還原條件下(例如，使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑的組合物氫解等)去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在熱條件下去除–ch2r3、pg1和pg2。在一些實施方案中，在相同的條件下去除–ch2r3、pg1和pg2并且促成分子內環化。在一些實施方案中，在不同的條件下去除–ch2r3、pg1和pg2并且促成分子內環化。在一些實施方案中，通過共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施方案中，通過在熱醇中漿化來促成分子內環化。[0296]在某些實施方案中，在還原條件下(例如，用鈀組合物氫解)去除–ch2r3、pg1和pg2，并且通過在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)中共沸蒸餾促進分子內環化。[0297]在一些實施方案中，用于由式20化合物制備式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式20化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、酸化和溶劑交換步驟之后得到呈粗制形式的式20化合物。[0298]在某些實施方案中，所述方法包括制備式21或式22化合物，其中式20化合物是：[0299][0300](3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其鹽。[0301]在某些實施方案中，所述方法包括制備式21或式22化合物，其中式20化合物是：[0302][0303](3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其鹽。[0304]在某些實施方案中，所述方法包括制備式21或式22化合物，其中式20化合物是：[0305][0306](3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其鹽。[0307]在其他實施方案中，制備式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括使用式20*化合物代替式20化合物[0308][0309]或其鹽，其中：[0310]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0311]是[0312]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0313]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0314]pg5是合適的羧酸保護基。[0315]在其他實施方案中，制備式22'化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括在用于對式20'化合物進行脫保護和縮合的合適的條件下處理式20'化合物[0316][0317]或其鹽，其中：[0318]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0319]是[0320]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0321]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0322]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0323]以便形成式22'化合物或其藥學上可接受的鹽。[0324]在一些實施方案中，制備式22化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括在使式21化合物縮合的合適的條件下處理式21化合物[0325][0326]或其鹽，其中：[0327]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0328]是并且[0329]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基，[0330]以便形成式22化合物或其藥學上可接受的鹽。[0331]在一些實施方案中，用于由式20化合物制備式22化合物的合適的條件包括本領域中已知的通過縮合反應(例如去除水)促成分子內環化的條件。在一些實施方案中，合適的條件包括酸性條件、熱條件、縮合條件或其組合。在一些實施方案中，通過共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施方案中，通過在熱醇中漿化來促成分子內環化。[0332]在某些實施方案中，通過在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)中共沸蒸餾促進分子內環化。[0333]在一些實施方案中，用于由式20化合物制備式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式21化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、酸化和溶劑交換步驟之后得到呈粗制形式的式21化合物。[0334]在某些實施方案中，所述方法包括制備式22化合物，其中式21化合物是：[0335][0336](3r,4s)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)-1-甘氨酰吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0337]在某些實施方案中，所述方法包括制備式22化合物，其中式21化合物是：[0338][0339](3r,4s)-1-(l-丙氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0340]在某些實施方案中，所述方法包括制備式22化合物，其中式21化合物是：[0341][0342](3r,4s)-1-(l-絲氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0343]在其他實施方案中，制備式22'化合物或其藥學上可接受的鹽的方法包括在用于使式21'化合物縮合的合適的條件下處理式21'化合物[0344][0345]或其鹽，其中：[0346]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0347]是并且[0348]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基，[0349]以便形成式22'化合物或其藥學上可接受的鹽。[0350]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式20化合物，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸鹽水解的合適的條件下使式19化合物的硼酸鹽水解[0351][0352]或其鹽，其中：[0353]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0354]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0355]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0356]是[0357]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0358]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0359]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0360]以便形成式20化合物或其鹽。[0361]如上文所定義并且如本文所述，各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環。[0362]在一些實施方案中，各個r是(c1-c6)烷基。在一些實施方案中，各個r是甲基。在一些實施方案中，各個r是乙基。在一些實施方案中，各個r是異丙基。在一些實施方案中，兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環。在一些實施方案中，兩個r基團形成(即，頻哪醇硼酸酯)。在一些實施方案中，兩個r基團形成在一些實施方案中，兩個r基團形成在一些實施方案中，兩個r基團形成在一些實施方案中，兩個r基團形成在一些實施方案中，兩個r基團形成在一些實施方案中，兩個r基團形成[0363]在一些實施方案中，用于由式19化合物制備式20化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于使硼酸酯水解成硼酸的條件。在一些實施方案中，合適的條件包括用高碘酸鈉進行氧化裂解、與其他硼酸進行兩相酯交換、用三氯化硼進行硼基轉移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸的固相工藝、形成氟化中間體然后三甲基硅烷氯或氫氧化鋰，或者用二乙醇胺進行酯交換然后進行酸性水解。在某些實施方案中，硼酸酯是頻哪醇硼酸酯，并且對式19化合物的頻哪醇硼酸酯進行脫保護是在酸性介質中使用高碘酸鈉來實現。[0364]在一些實施方案中，用于由式19化合物制備式20化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式19化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌、溶劑交換和結晶步驟之后得到呈純化形式的式19化合物。在一些實施方案中，式19化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式19化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式19化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0365]在某些實施方案中，所述方法包括制備式20化合物，其中式19化合物是：[0366][0367](3r,4s)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0368]在某些實施方案中，所述方法包括制備式20化合物，其中式19化合物是：[0369][0370](3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0371]在某些實施方案中，所述方法包括制備式20化合物，其中式19化合物是：[0372][0373](3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0374]在其他實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法包括使用式19*化合物代替式19化合物[0375][0376]或其鹽，其中：[0377]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0378]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0379]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0380]是[0381]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0382]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基；并且[0383]pg5是合適的羧酸保護基。[0384]在其他實施方案中，用于制備式21'或式22'化合物的方法還包括制備式20'化合物，所述方法包括在用于使式19'化合物的硼酸鹽水解的合適的條件下使式19'化合物的硼酸鹽水解[0385][0386]或其鹽，其中：[0387]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0388]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0389]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0390]是[0391]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0392]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0393]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0394]以便形成式20'化合物或其鹽。[0395]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式19化合物，所述方法包括在用于形成式19化合物或其鹽的合適的條件下在用于使式18化合物硼氫化的合適的條件下使式18化合物硼氫化[0396][0397]或其鹽，其中：[0398]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0399]是[0400]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0401]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0402]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0403]以便形成式19化合物或其鹽。[0404]在一些實施方案中，用于由式18化合物制備式19化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于使烯烴(具體來說，末端烯烴)硼氫化的條件。在一些實施方案中，所述合適的條件包括使用試劑的硼氫化反應或者使用兒茶酚、頻哪醇或雙(頻哪醇)二硼(b2pin2)和銠、銥、鐵等金屬催化劑的金屬催化型硼氫化反應。在某些實施方案中，所述合適的條件包括使用銥催化劑和頻哪醇的硼氫化反應。[0405]在一些實施方案中，用于由式18化合物制備式19化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式18化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌、溶劑交換和結晶步驟之后得到呈純化形式的式18化合物。在一些實施方案中，式18化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式18化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式18化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0406]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0407][0408](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0409]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0410][0411](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0412]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0413][0414](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0415]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0416][0417](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0418]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0419][0420](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0421]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0422][0423](3r,4s)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0424]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0425][0426](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。[0427]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0428][0429](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。[0430]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19化合物，其中式18化合物是：[0431][0432](3r,4s)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。[0433]在其他實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法包括使用式18*化合物代替式18化合物[0434][0435]或其鹽，其中：[0436]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0437]是[0438]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0439]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基；并且[0440]pg5是合適的羧酸保護基。[0441]在其他實施方案中，用于制備式21'或式22'化合物的方法還包括制備式19'化合物，所述方法包括在用于形成式19'化合物或其鹽的合適的條件下在用于使式18'化合物硼氫化的合適的條件下使式18'化合物硼氫化[0442][0443]或其鹽，其中：[0444]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0445]是[0446]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0447]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0448]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0449]以便形成式19'化合物或其鹽。[0450]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式18化合物，所述方法包括在酰胺形成條件下使式17化合物[0451][0452]或其鹽，其中：[0453]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0454]pg1是合適的胺保護基，[0455]與式16化合物[0456][0457]或其鹽，其中：[0458]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0459]是[0460]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0461]pg2是合適的胺保護基，[0462]偶聯，以便形成式18化合物或其鹽。[0463]在一些實施方案中，用于由式17化合物和式16化合物制備式18化合物的酰胺形成條件包括本領域中已知的用于在仲胺和羧酸之間形成酰胺鍵的條件。在一些實施方案中，酰胺形成條件可以包括使用使用本領域中已知的酰胺偶聯試劑，諸如但不限于hatu、pybop、dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。在某些實施方案中，酰胺偶聯試劑是1-丙烷膦酸酐溶液(t3p)。[0464]在一些實施方案中，用于由式17化合物制備式18化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式17化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌、溶劑交換和結晶步驟之后得到呈純化形式的式17化合物。在一些實施方案中，式17化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式17化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式17化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0465]在某些實施方案中，所述方法包括制備式18化合物，其中式17化合物是：[0466][0467](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0468]在其他實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法包括使用式17*化合物代替式17化合物[0469][0470]或其鹽，其中：[0471]pg1是合適的胺保護基；并且[0472]pg5是合適的羧酸保護基。[0473]在某些實施方案中，所述方法包括制備式18化合物，其中式16化合物是：[0474][0475]((苯甲氧基)羰基)甘氨酸或其鹽。[0476]在某些實施方案中，所述方法包括制備式18化合物，其中式16化合物是：[0477][0478]((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酸或其鹽。[0479]在某些實施方案中，所述方法包括制備式18化合物，其中式16化合物是：[0480][0481]((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酸或其鹽。[0482]在其他實施方案中，用于制備式21'或式22'化合物的方法還包括制備式18'化合物，所述方法包括在酰胺形成條件下使式17化合物[0483][0484]或其鹽，其中：[0485]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0486]pg1是合適的胺保護基，[0487]與式16'化合物[0488][0489]或其鹽，其中：[0490]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0491]是[0492]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0493]pg2是合適的胺保護基，[0494]偶聯，以便形成式18'化合物或其鹽。[0495]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式17化合物，所述方法包括在用于從式15化合物的仲胺去除保護基的合適的條件下從式15化合物的仲胺去除保護基[0496][0497]或其鹽，其中：[0498]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0499]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基，[0500]以便形成式17化合物或其鹽。[0501]在一些實施方案中，用于由式15化合物制備式17化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于從仲胺去除保護基(例如pg3)的條件。在一些實施方案中，本文所述的諸式的pg3選自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲基羰基、叔丁氧羰基(boc)、三甲基硅烷基、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜蘆氧基羰基、對甲氧基苯甲基和甲苯磺酰基。在某些實施方案中，pg3是叔丁氧羰基(boc)。[0502]在一些實施方案中，使用選自三氟乙酸、四-n-丁基氟化銨、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化鋁和的脫保護試劑去除pg3。在某些實施方案中，pg3是叔丁氧羰基(boc)，并且所述脫保護劑是鹽酸。[0503]在一些實施方案中，用于由式15化合物制備式17化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式15化合物。在某些實施方案中，在結晶步驟之后得到呈純化形式的式15化合物。在一些實施方案中，得到大于95％、96％、97％或大于98％純度和大于95％、96％、97％、98％或大于99％對映體過量(ee)的式15化合物。在一些實施方案中，式15化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式15化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式15化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0504]在某些實施方案中，所述方法包括制備式17化合物，其中式15化合物是：[0505][0506](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其鹽。[0507]在其他實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法包括式15*化合物[0508][0509]或其鹽，其中：[0510]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基；并且[0511]pg5是合適的羧酸保護基。[0512]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式15化合物，所述方法包括在用于給式14化合物的伯胺添加保護基的合適的條件下給式14化合物的伯胺添加保護基[0513][0514]或其鹽，其中：[0515]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0516]pg3是合適的胺保護基，[0517]以便形成式15化合物或其鹽。[0518]在一些實施方案中，用于由式14化合物制備式15化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于給伯胺添加保護基(例如pg3)的條件。合適的胺保護基包括本文定義和上文描述的那些。在某些實施方案中，pg3是使用氯甲酸苯甲酯和堿(例如碳酸酯或胺堿)添加的苯甲氧基羰基(cbz)。[0519]在一些實施方案中，用于由式14化合物制備式15化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式14化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌、溶劑交換和結晶步驟之后得到呈純物質形式的式14化合物。在某些實施方案中，結晶步驟包括拆分步驟，包括與l(+)-酒石酸共結晶。[0520]在某些實施方案中，所述方法包括制備式15化合物，其中式14化合物是：[0521][0522](3r,4s)-4-烯丙基-3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其鹽。[0523]在其他實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法包括式14*化合物[0524][0525]或其鹽，其中：[0526]pg3是合適的胺保護基；并且[0527]pg5是合適的羧酸保護基。[0528]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式14化合物，所述方法包括在用于還原式13化合物的疊氮化物的合適的條件下還原式13化合物的疊氮化物[0529][0530]或其鹽，其中：[0531]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0532]pg3是合適的胺保護基，[0533]以便形成式14化合物或其鹽。[0534]在一些實施方案中，用于由式13化合物制備式14化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于將疊氮化物轉化為伯胺的還原條件。在一些實施方案中，還原條件包括在存在作為催化劑的過渡金屬和它們的氧化物(mo)、低價金屬離子(例如sncl2、crcl2、ticl3//硅烷等)、膦試劑(例如施陶丁格反應等)和硫試劑(例如硫醇酸根等)的情況下使用氫化物供體(例如liaih4、nabh4等)、氫氣或其來源。在某些實施方案中，還原條件包括使用鋅和乙酸。[0535]在一些實施方案中，用于由式13化合物制備式14化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式13化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌和濃縮步驟之后得到呈粗制形式的式13化合物。在一些實施方案中，得到大于80％、85％或大于90％純度的式13化合物。[0536]在某些實施方案中，所述方法包括制備式14化合物，其中式13化合物是：[0537][0538](3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其鹽。[0539]在其他實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法包括式13*化合物[0540][0541]或其鹽，其中：[0542]pg3是合適的胺保護基；并且[0543]pg5是合適的羧酸保護基。[0544]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式13或式13*化合物，所述方法包括在用于給式12化合物的羧酸添加保護基的合適的條件下給式12化合物的羧酸添加保護基[0545][0546]或其鹽，其中：[0547]pg3是合適的胺保護基，[0548]以便形成式13或式13*化合物或其鹽。[0549]在一些實施方案中，用于由式12化合物制備式13化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于給羧酸添加保護基的條件。合適的羧酸保護基以及適于使用它們對羧酸進行保護和脫保護的試劑和反應條件在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。在一些實施方案中，羧酸保護基是–ch2r3，其中r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環。在某些實施方案中，羧酸保護基是–ch2r3，其中r3是苯基(例如–ch2r3是苯甲基)。在某些實施方案中，–ch2r3是苯甲基，并且使用苯甲基鹵化物和堿(例如碳酸酯或胺堿)將它添加至羧酸。[0550]在一些實施方案中，用于由式12化合物制備式13化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式12化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌和濃縮步驟之后得到呈粗制形式的式12化合物。[0551]在某些實施方案中，所述方法包括制備式13化合物，其中式12化合物是：[0552][0553](3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0554]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式12或式13化合物，所述方法包括在合適的條件下處理式11化合物[0555][0556]或其鹽，其中：[0557]各個x獨立地選自氫或鹵素；[0558]pg3是合適的胺保護基，[0559]以便將式11化合物轉化為式12化合物或其鹽。[0560]如上文所定義并且如本文所述，各個x獨立地為氫或鹵素。在一些實施方案中，x是氫。在一些實施方案中，x是鹵素。在一些實施方案中，一個、兩個或三個x是氟代。在一些實施方案中，一個、兩個或三個x是氯代。在一些實施方案中，一個、兩個或三個x是溴化物。在一些實施方案中，一個、兩個或三個x是碘代。在一些實施方案中，各個x是氯化物。在一些實施方案中，各個x是溴化物。[0561]在一些實施方案中，用于由式11化合物制備式12化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于將鹵代烴轉化為羧酸以及用疊氮化物取代醇的條件。在一些實施方案中，所述條件包括環氧化物中間體。在一些實施方案中，環氧化物中間體提供親電子碳以用于疊氮化物取代。在某些實施方案中，用于制備式12化合物的條件包括疊氮化鈉和堿(例如氫氧化物)。在一些實施方案中，所述條件還包括用醇淬滅所得酰氯，例如苯甲醇用于式13化合物。[0562]在一些實施方案中，用于由式11化合物制備式12或式13化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式11化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌、溶劑交換和結晶步驟之后得到呈純化形式的式11化合物。在一些實施方案中，得到大于95％、96％、97％或大于98％純度和大于95％、96％、97％、98％或大于99％ee的式11化合物。[0563]在某些實施方案中，所述方法包括制備式12化合物，其中式11化合物是：[0564][0565](3s,4s)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其鹽。[0566]在某些實施方案中，所述方法包括制備式12化合物，其中式11化合物是：[0567][0568](3s,4s)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其鹽。[0569]在一些實施方案中，用于制備式21或式22化合物的方法還包括制備式11化合物，所述方法包括在用于從式10化合物的叔醇去除保護基的合適的條件下從式10化合物的叔醇去除保護基[0570][0571]或其鹽，其中：[0572]pg3是合適的胺保護基；并且[0573]pg6是合適的羥基保護基，[0574]以便形成式11化合物或其鹽。[0575]在一些實施方案中，用于由式10化合物制備式11化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于從叔醇去除保護基(例如pg6)的條件。在一些實施方案中，所使用的條件包括用于去除基于硅的保護基(例如脫硅烷基化)的已知條件。在一些實施方案中，脫硅烷基化在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)或在氟陰離子下發生。提供氟陰離子以用于去除硅基保護基的試劑的實例包括、氟化氫吡啶、三乙胺三鹽、四-n-丁基氟化銨等等。在某些實施方案中，使用四-n-丁基氟化銨和乙酸去除式10化合物的tms基團。[0576]在一些實施方案中，用于由式10化合物制備式11化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式10化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取、洗滌和濃縮步驟之后得到呈粗制形式的式10化合物。在一些實施方案中，得到大于50％、55％或大于60％純度的式10化合物。[0577]在某些實施方案中，所述方法包括制備式11化合物，其中式10化合物是：[0578][0579](3s,4s)-4-烯丙基-3-(三氯甲基)-3-((三甲基硅烷基)氧)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其鹽。[0580]3.3.用于制備式22化合物的替代方法[0581]本文提供了用于制備式22化合物的替代方法：[0582][0583]或其藥學上可接受的鹽，其中：[0584]r1是h或(c1-c6)烷基；[0585]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0586]是并且[0587]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基。[0588]3.3.1.替代途徑a[0589]在一些實施方案中，根據方案4制備式22化合物。[0590]方案4.[0591][0592]在上述方案4中，反應步驟以及變量r、r1、r2、pg1、pg2、pg3和pg5如上文所定義和本文所述。[0593]在一些實施方案中，制備式22化合物或其藥學上可接受的鹽的替代方法包括在合適的條件下處理式20c化合物[0594][0595]或其鹽，其中：[0596]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0597]是[0598]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0599]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0600]以便形成式22化合物或其藥學上可接受的鹽。[0601]在一些實施方案中，用于由式20c化合物制備式22化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于去除pg1和pg2并且通過縮合反應(例如去除水)促成硼氧六環水解和分子內環化的條件。在一些實施方案中，所述條件包括酸性條件、堿性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施方案中，在酸性條件下(例如使用無機酸、有機酸等)去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在堿性條件下(例如使用氫氧化物、有機堿等)去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在還原條件下(例如使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑的組合物氫解等)去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在熱條件下去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在相同的條件下促成去除pg1和pg2、使硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施方案中，在不同的條件下促成去除pg1和pg2、使硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施方案中，通過共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施方案中，通過在熱醇中漿化來促成分子內環化。[0602]在某些實施方案中，去除pg1和pg2以及硼氧六環水解發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，并且通過在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)中共沸蒸餾來促進分子內環化。[0603]在某些實施方案中，去除pg1和pg2發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，并且通過在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)中共沸蒸餾來促進硼氧六環水解和分子內環化。[0604]在一些實施方案中，用于由式20c化合物制備式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式20c化合物。在某些實施方案中，在結晶步驟之后得到呈純化形式的式20c化合物。在一些實施方案中，得到大于90％、95％、96％、97％或大于98％純度的式20c化合物。在一些實施方案中，式20c化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式20c化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式20c化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0605]在某些實施方案中，所述方法包括制備式22化合物，其中式20c化合物是：[0606][0607](3r,3'r,3”r,4s,4's,4”s)-4,4',4”?((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)或其鹽。[0608]在某些實施方案中，所述方法包括制備式22化合物，其中式20c化合物是：[0609][0610](3r,3'r,3”r,4s,4's,4”s)-4,4',4”?((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-甲酸)或其鹽。[0611]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式20c化合物，所述方法包括在合適的條件下處理式21c化合物[0612][0613]或其鹽，其中：[0614]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0615]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；并且[0616]pg1是合適的胺保護基；[0617]pg5是合適的羧酸保護基，[0618]以便形成式20c化合物或其鹽。[0619]在一些實施方案中，用于由式21c化合物制備式20c化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于a)在仲胺和羧酸之間形成酰胺鍵；b)使頻哪醇酯硼酸鹽水解成硼酸；c)對伯胺(例如，pg1是-cocf3)和羧酸保護基(例如，pg5是c1-6脂肪族)進行脫保護；d)給伯胺添加保護基(例如pg1)；e)使硼酸脫水以形成硼氧六環的條件。[0620]在一些實施方案中，用于形成酰胺鍵的合適的條件包括使用本領域中已知的酰胺偶聯試劑的酰胺形成條件，諸如但不限于hatu、pybop、dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。在某些實施方案中，酰胺偶聯試劑是1-丙烷膦酸酐溶液(t3p)。[0621]在一些實施方案中，用于使頻哪醇酯硼酸鹽水解為硼酸的合適的條件包括用高碘酸鈉進行氧化裂解、與其他硼酸進行兩相酯交換、用三氯化硼進行硼基轉移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸的固相工藝、形成氟化中間體然后三甲基硅烷氯或氫氧化鋰，或者用二乙醇胺進行酯交換然后進行酸性水解。在某些實施方案中，在酸性條件下(例如，使用無機酸、有機酸等)通過與苯基硼酸進行酯交換而使頻哪醇酯硼酸鹽水解。[0622]在一些實施方案中，用于對伯胺(例如，pg1是-cocf3)和羧酸保護基(例如，pg5是c1-6脂肪族)進行脫保護的合適的條件包括堿性條件(例如，使用氫氧化物、有機堿等)或酸性條件(例如，使用無機酸、有機酸等)。在某些實施方案中，合適的條件包括使用氫氧化鋰。[0623]在一些實施方案中，用于給伯胺添加保護基的合適的條件包括使用合適的胺保護基團，并且適于使用它們的試劑和反應條件包括上文定義和本文所述的那些。在某些實施方案中，pg1是使用(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苯甲酯(z-osu)和堿(例如碳酸鹽或胺堿)添加的苯甲氧羰基(cbz)。[0624]在一些實施方案中，用于使硼酸脫水形成硼氧六環的條件包括使用干燥劑(例如硫酸、五氧化二磷等)、在高真空下加熱、共沸蒸餾或在無水溶劑(例如四氯化碳或)中升溫。在某些實施方案中，所述條件包括在乙酸異丙酯中共沸蒸餾。[0625]在一些實施方案中，用于由式21c化合物制備式20c化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式21c化合物。在某些實施方案中，在結晶步驟之后得到呈純化形式的式21c化合物。在一些實施方案中，得到大于90％、91％、92％、93％或大于94％純度的式21c化合物。在一些實施方案中，式21c化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式21c化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式21c化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0626]在某些實施方案中，所述替代方法包括制備式21c化合物，其中所述化合物是：[0627][0628](3r,4s)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-3-甲酸甲酯或其鹽。[0629]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式21c化合物，所述方法包括在合適的條件下去除式16c化合物的伯胺和羧酸的保護基[0630][0631]或其鹽，其中：[0632]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0633]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0634]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基；并且[0635]pg5是合適的羧酸保護基，[0636]以便形成式21c化合物或其鹽。[0637]適于使用它們對胺基團進行保護和脫保護的合適的胺保護基以及試劑和反應條件包括上文定義和本文所述的那些。在一些實施方案中，pg1是苯甲氧羰基(cbz)。在一些實施方案中，pg3是叔丁氧羰基(boc)。[0638]合適的羧酸保護基以及適于使用它們對羧酸基進行保護和脫保護的試劑和反應條件在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。代表性羧酸保護基包括但不限于任選地取代的c1-6脂肪族酯、任選地取代的芳基酯、任選地取代的苯甲基酯、硅烷基酯、二氫惡唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、n-羥基琥珀酰亞胺、羥基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。在一些實施方案中，pg5是甲基。在一些實施方案中，pg5是乙基。在一些實施方案中，pg5是異丙基。在一些實施方案中，pg5是叔丁基。[0639]在一些實施方案中，用于由式16c化合物制備式21c化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式16c化合物。在某些實施方案中，提供呈粗制形式的式16c化合物。[0640]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式16c化合物，所述方法包括在合適的條件下使式15c化合物硼氫化[0641][0642]或其鹽，其中：[0643]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基；[0644]pg5是合適的羧酸保護基，[0645]以便形成式16c化合物或其鹽。[0646]在一些實施方案中，用于由式15c化合物制備式16c化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于使烯烴(具體來說，末端烯烴)硼氫化的條件。在一些實施方案中，所述條件包括使用試劑的硼氫化反應或者使用頻哪醇或雙(頻哪醇)二硼(b2pin2)和包含銠、銥、鐵等金屬催化劑的金屬催化型硼氫化反應。在某些實施方案中，所述合適的條件包括使用銥催化劑和頻哪醇的硼氫化反應。[0647]在某些實施方案中，所述替代方法包括制備式15c化合物，其中所述化合物是：[0648][0649](3r,4s)-4-烯丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯或其鹽。[0650]3.3.2.替代途徑b[0651]在一些實施方案中，根據方案5制備式22化合物。[0652]方案5.[0653][0654]在上述方案5中，反應步驟以及變量r、r1、r2、pg1、pg2、pg3和pg5如上文所定義和本文所述。[0655]在一些實施方案中，制備式22化合物或其藥學上可接受的鹽的替代方法包括在合適的條件下處理式20c化合物[0656][0657]或其鹽，其中：[0658]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0659]是[0660]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0661]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0662]以便形成式22化合物或其藥學上可接受的鹽。[0663]在一些實施方案中，用于由式20c化合物制備式22化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于去除pg1和pg2并且通過縮合反應(例如去除水)促成硼氧六環水解和分子內環化的條件。在一些實施方案中，所述條件包括酸性條件、堿性條件、還原條件、熱條件或其組合。在一些實施方案中，在酸性條件下(例如使用無機酸、有機酸等)去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在堿性條件下(例如使用氫氧化物、有機堿等)去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在還原條件下(例如使用氫化物試劑、用包含鈀、鎳或鉑的組合物氫解等)去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在熱條件下去除pg1和pg2。在一些實施方案中，在相同的條件下促成去除pg1和pg2、使硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施方案中，在不同的條件下促成去除pg1和pg2、使硼氧六環水解以及分子內環化。在一些實施方案中，通過共沸蒸餾促成分子內環化。在一些實施方案中，通過在熱醇中漿化來促成分子內環化。[0664]在某些實施方案中，去除pg1和pg2以及硼氧六環水解發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，并且通過在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)中共沸蒸餾來促進分子內環化。[0665]在某些實施方案中，去除pg1和pg2發生在還原條件下(例如，用鈀組合物進行氫解)，并且通過在醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等等)中共沸蒸餾來促進硼氧六環水解和分子內環化。[0666]在一些實施方案中，用于由式20c化合物制備式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式20c化合物。在某些實施方案中，在結晶步驟之后得到呈純化形式的式20c化合物。在一些實施方案中，得到大于90％、95％、96％、97％或大于98％純度的式20c化合物。在一些實施方案中，式20c化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式20c化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式20c化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0667]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式20c化合物，所述方法包括在合適的條件下處理式19c化合物[0668][0669]或其鹽，其中：[0670]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0671]是[0672]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0673]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，[0674]以便形成式20c化合物或其鹽。[0675]在一些實施方案中，用于由式19c化合物制備式20c化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于使硼酸脫水形成硼氧六環的條件。在一些實施方案中，所述條件包括使用干燥劑(例如硫酸、五氧化二磷等)、在高真空下加熱、共沸蒸餾或在無水溶劑(例如四氯化碳或)中升溫。在某些實施方案中，所述條件包括在乙酸異丙酯中共沸蒸餾。[0676]在一些實施方案中，用于由式19c化合物制備式20c化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式19c化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取和洗滌步驟之后得到呈粗制形式的式19c化合物。[0677]在某些實施方案中，所述方法包括制備式20c化合物，其中式19c化合物是：[0678][0679](3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-4-(3-硼代丙基)-3-((2-氧代-2-苯基-1λ2-乙基)氨基)吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0680]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式19c化合物，所述方法包括在合適的條件下給式18c化合物的伯胺添加保護基[0681][0682]或其鹽，其中：[0683]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0684]是[0685]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0686]pg2是合適的胺保護基，[0687]以便形成式19c化合物或其鹽。[0688]在一些實施方案中，用于由式18c化合物制備式19c化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于給伯胺添加保護基(例如pg1)的條件。適于使用它們對胺基團進行保護和脫保護的合適的胺保護基以及試劑和反應條件包括上文定義和本文所述的那些。在某些實施方案中，pg1是使用(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苯甲酯(z-osu)和堿(例如碳酸鹽或胺堿)添加的苯甲氧羰基(cbz)。[0689]在一些實施方案中，用于由式18c化合物制備式19c化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式18c化合物。在某些實施方案中，在一個或多個萃取和洗滌步驟之后得到呈粗制形式的式18c化合物。[0690]在某些實施方案中，所述方法包括制備式19c化合物，其中式18c化合物是：[0691][0692](3r,4s)-3-氨基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0693]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式18c化合物，所述方法包括在酰胺形成條件下使式17c化合物[0694][0695]或其鹽，[0696]與式16化合物[0697][0698]或其鹽，其中：[0699]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0700]是[0701]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；并且[0702]pg2是合適的胺保護基，[0703]偶聯，以便形成式18c化合物或其鹽。[0704]在一些實施方案中，用于由式17c化合物和式16化合物制備式18c化合物的酰胺形成條件包括本領域中已知的用于在仲胺和羧酸之間形成酰胺鍵的條件。在一些實施方案中，酰胺形成條件可以包括使用使用本領域中已知的酰胺偶聯試劑，諸如但不限于hatu、pybop、dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu或tdbtu。在某些實施方案中，酰胺偶聯試劑是1-丙烷膦酸酐溶液(t3p)。[0705]在一些實施方案中，用于由式17c化合物制備式18c化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式17c化合物。在某些實施方案中，在結晶步驟之后得到呈純化形式的式17c化合物。在一些實施方案中，得到大于90％、91％、92％、93％或大于94％純度的式17c化合物。在一些實施方案中，式17c化合物分離為適用作中間體化合物的固體。舉例來說，在一個實施方案中，式17c化合物分離為適用于產生式21或式22化合物的固體。在一個此類實施方案中，式17c化合物是用于產生式21或式22化合物的結晶固體。[0706]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式17c化合物，所述方法包括在合適的條件下給式16c化合物的伯胺添加保護基[0707][0708]或其鹽，其中：[0709]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0710]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0711]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基；并且[0712]pg5是合適的羧酸保護基，[0713]以便形成式17c化合物或其鹽。[0714]適于使用它們對胺基團進行保護和脫保護的合適的胺保護基以及試劑和反應條件包括上文定義和本文所述的那些。在一些實施方案中，pg1是苯甲氧羰基(cbz)。在一些實施方案中，pg3是叔丁氧羰基(boc)。[0715]合適的羧酸保護基以及適于使用它們對羧酸基進行保護和脫保護的試劑和反應條件在本領域中是眾所周知的，并且包括protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,第3版,johnwiley&sons,1999中詳細描述的那些，該文獻的全部內容以引用的方式并入本文。代表性羧酸保護基包括但不限于任選地取代的c1-6脂肪族酯、任選地取代的芳基酯、任選地取代的苯甲基酯、硅烷基酯、二氫惡唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、n-羥基琥珀酰亞胺、羥基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。在一些實施方案中，pg5是甲基。在一些實施方案中，pg5是乙基。在一些實施方案中，pg5是異丙基。在一些實施方案中，pg5是叔丁基。[0716]在一些實施方案中，用于從式16c化合物制備式17c化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于去除伯胺保護基、去除羧酸保護基和使頻哪醇酯硼酸鹽水解為硼酸的條件。[0717]在一些實施方案中，用于使頻哪醇酯硼酸鹽水解的合適的條件包括用高碘酸鈉進行氧化裂解、與其他硼酸進行兩相酯交換、用三氯化硼進行硼基轉移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸的固相工藝、形成氟化中間體然后三甲基硅烷氯或氫氧化鋰，或者用二乙醇胺進行酯交換然后進行酸性水解。[0718]在某些實施方案中，用于去除伯胺保護基、去除羧酸保護基和使式16c化合物的頻哪醇酯硼酸鹽水解的條件是使用酸性水解(例如無機酸，諸如hcl)來實現。[0719]在一些實施方案中，用于由式16c化合物制備式17c化合物的方法包括提供呈粗制形式或純化形式的式16c化合物。[0720]在某些實施方案中，所述方法包括制備式17c化合物，其中式16c化合物是：[0721][0722](3r,4s)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯或其鹽。[0723]在一些實施方案中，用于制備式22化合物的替代方法還包括制備式16c化合物，所述方法包括在合適的條件下使式15c化合物硼氫化[0724][0725]或其鹽，其中：[0726]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基；[0727]pg5是合適的羧酸保護基，[0728]以便形成式15c化合物或其鹽。[0729]在一些實施方案中，用于由式15c化合物制備式16c化合物的合適的條件包括本領域中已知的用于使烯烴(具體來說，末端烯烴)硼氫化的條件。在一些實施方案中，所述條件包括使用試劑的硼氫化反應或者使用頻哪醇或雙(頻哪醇)二硼(b2pin2)和包含銠、銥、鐵等金屬催化劑的金屬催化型硼氫化反應。在某些實施方案中，所述合適的條件包括使用銥催化劑和頻哪醇的硼氫化反應。[0730]3.4.本公開的化合物[0731]本文還提供了可用于制備式21或式22化合物的中間體化合物。[0732]在一些實施方案中，本公開提供了一種式20化合物：[0733][0734]或其鹽，其中：[0735]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、或者：[0736]是[0737]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0738]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0739]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0740]在某些實施方案中，式20化合物是：[0741][0742](3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其鹽。[0743]在某些實施方案中，式20化合物是：[0744][0745](3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其鹽。[0746]在某些實施方案中，式20化合物是：[0747][0748](3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其鹽。[0749]在一些實施方案中，本公開提供了一種式19化合物：[0750][0751]或其鹽，其中：[0752]各個r獨立地為(c1-c6)烷基，或者：[0753]兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；[0754]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0755]是[0756]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0757]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0758]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0759]在式19化合物的某些實施方案中，各個r獨立地選自甲基、乙基和異丙基。[0760]在式19化合物的某些實施方案中，兩個r基團與它們的中間原子一起形成選自的取代或未取代的單環或雙環。[0761]在某些實施方案中，式19化合物是：[0762][0763](3r,4s)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0764]在某些實施方案中，式19化合物是：[0765][0766](3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0767]在某些實施方案中，式19化合物是：[0768][0769](3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0770]在一些實施方案中，本公開提供了一種式18化合物：[0771][0772]或其鹽，其中：[0773]r2是h、(c1-c6)烷基、–ch2oz、–ch(ch3)oz、–ch2sz、–(ch2)2sch3、–ch2conz2、–(ch2)2conz2、–ch2co2z、–(ch2)2co2z、–(ch2)4nz2、、或者：[0774]是[0775]各個z獨立地為h、(c1-c6)烷基或合適的保護基；[0776]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0777]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0778]在某些實施方案中，式18化合物是：[0779][0780](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0781]在某些實施方案中，式18化合物是：[0782][0783](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0784]在某些實施方案中，式18化合物是：[0785][0786](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-絲氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0787]在某些實施方案中，式18化合物是：[0788][0789](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0790]在某些實施方案中，式18化合物是：[0791][0792](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0793]在某些實施方案中，式18化合物是：[0794][0795](3r,4s)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0796]在某些實施方案中，式18化合物是：[0797][0798](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。[0799]在某些實施方案中，式18化合物是：[0800][0801](3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。[0802]在某些實施方案中，式18化合物是：[0803][0804](3r,4s)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-l-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其鹽。[0805]在一些實施方案中，本公開提供了一種式17化合物：[0806][0807]或其鹽，其中：[0808]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0809]pg1是合適的胺保護基。[0810]在某些實施方案中，式17化合物是：[0811][0812](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其鹽。[0813]在一些實施方案中，本公開提供了一種式15化合物：[0814][0815]或其鹽，其中：[0816]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0817]pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基。[0818]在某些實施方案中，式15化合物是：[0819][0820](3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其鹽。[0821]在一些實施方案中，本公開提供了一種式14化合物：[0822][0823]或其鹽，其中：[0824]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0825]pg3是合適的胺保護基。[0826]在某些實施方案中，式14化合物是：[0827][0828](3r,4s)-4-烯丙基-3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其鹽。[0829]在一些實施方案中，本發明提供了一種式13化合物：[0830][0831]或其鹽，其中：[0832]r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且[0833]pg3是合適的胺保護基。[0834]在某些實施方案中，式13化合物是：[0835][0836](3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其鹽。[0837]在一些實施方案中，本公開提供了一種式12化合物：[0838][0839]或其鹽，其中：[0840]pg3是合適的胺保護基。[0841]在某些實施方案中，式12化合物是：[0842][0843](3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸或其鹽。[0844]在一些實施方案中，本公開提供了一種式11化合物：[0845][0846]或其鹽，其中：[0847]各個x獨立地選自氫或鹵素(包括氯代、溴代或碘代)；[0848]pg3是合適的胺保護基。[0849]在某些實施方案中，式11化合物是：[0850][0851](3s,4s)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其鹽。[0852]在某些實施方案中，式11化合物是：[0853][0854](3s,4s)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其鹽。[0855]在一些實施方案中，本公開提供了一種式20c化合物[0856][0857]或其鹽，其中：[0858]r2是h、(c1-c6)烷基或–ch2oh；并且[0859]pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。[0860]在式20、式19、式18、式17、式15、式14或式13化合物的一些實施方案中，就pg1、pg2和pg3來說，合適的胺保護基獨立地選自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。[0861]在式20c、式20、式19或式18化合物的一些實施方案中，r2是h、甲基或–ch2oh。[0862]在式20、式19、式18、式17、式15、式14或式13化合物的一些實施方案中，r3是其中各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c1-c6)烷基、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基]2、-co(c1-c6)烷基、-co2(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷基、-s(c1-c6)烷基、-nhco(c1-c6)烷基和-nhco2(c1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。在某些實施方案中，r3是苯基。[0863]在式20、式19、式18、式17、式15、式14或式13化合物的一些實施方案中，r3是被(r5)n取代的雜芳基環，其中各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c1-c6)烷基、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基]2、-co(c1-c6)烷基、-co2(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷基、-s(c1-c6)烷基、-nhco(c1-c6)烷基和-nhco2(c1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0-5的整數。[0864]在式20c、式20、式19、式18、式17或式15化合物的一些實施方案中，pg1是苯甲氧羰基。在式20c、式20、式19或式18化合物的一些實施方案中，pg2是苯甲氧羰基。在式20c、式15、式14、式13、式12或式11化合物的一些實施方案中，pg3是叔丁氧羰基。[0865]3.5.藥物組合物[0866]在一些實施方案中，本文提供了一種用于制備藥物組合物的方法，包括混合(i)根據本文所述的任一種方法制備的式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽與(ii)藥學上可接受的載體。[0867]含有式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物可以通過根據常規藥物配制技術將式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽與藥用載體充分混合來制備。取決于所期望的施用途徑(例如，口服、腸胃外)，載體可以采用多種形式。因此，對于液體口服制劑諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、穩定劑、著劑等等；對于固體口服制劑，諸如粉劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。固體口服制劑還可以用諸如糖等物質包衣或包腸溶衣以調節主要吸收部位。對于腸胃外施用，載體通常將由無菌水組成，而且可以添加其他成分以增加溶解度或保存時間。還可以利用水性載體連同適當的添加劑來制備可注射混懸劑或溶液劑。[0868]式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽可以通過任何方便的途徑施用，例如施用至胃腸道(例如，直腸或口服)、鼻、肺、肌肉系統或脈管系統，或者透皮或經皮施用。式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽可以呈任何方便的施用形式施用，例如片劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、混懸液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。此類組合物可以含有藥物制劑中的常規組分，例如稀釋劑、載體、ph調節劑、甜味劑、增量劑和其他活性劑。如果需要腸胃外施用，則組合物將為無菌的并且呈適合注射或輸注的溶液或混懸液形式。此類組合物形成本公開的另一個方面。[0869]本文還提供了包含式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。為了制備本文提供的藥物組合物，根據常規藥物配制技術將作為活性成分的式21或式22化合物或其藥學上可接受的鹽與藥物載體充分混合。取決于施用所需的制劑形式，例如口服或腸胃外，諸如肌肉內，載體可以采用多種形式。合適的藥學上可接受的載體在本領域中是眾所周知的。對這些藥學上可接受的載體中的一些的描述可以在由美國藥學會和英國藥學會出版的《藥用輔料手冊》中到。許多出版物中已經描述了配制藥物組合物的方法，諸如pharmaceuticaldosageforms:tablets,第二版,增訂版,第1-3卷,lieberman等編；pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedications,第1-2卷,avis等編；以及pharmaceuticaldosageforms:dispersesystems,第1-2卷,lieberman等編；由marceldekker,inc出版。[0870]4.實施例[0871]此部分將描述各個不同的工作例，所述工作例將用于突出本公開的特征。[0872]用于制備本公開的化合物的起始物質和試劑可得自市面供應商，諸如sigma-aldrich(st.louis,mo.)或fisherscientific(hampton,n.h.)，或者通過本領域技術人員已知的方法遵循諸如fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis,第1-17卷(johnwileyandsons,1991)、organicreactions,第1-40卷(johnwileyandsons,1991)和march'sadvancedorganicchemistry(johnwileyandsons,第4版)等參考文獻中所述的程序來制備。[0873]實施例1：由l(-)-蘋果酸合成(3r,4s)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯[0874]方案5.(3r,4s)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-6)的合成[0875][0876]合成5-4時的所有產率都被視為原始的并且未進行修正。[0877]步驟1：(3s,4s)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-2)。向惰性化的反應器中加入thf(26.7kg)和(3s,4s)-4-烯丙基-3-(三氯甲基)-3-(三甲基硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-1)。攪拌混合物并冷卻至0和10℃之間。在此溫度下，緩慢加入tbaf(14.4kg，453mol)和acoh(2.7kg，453mol)在thf(18kg)中的溶液，同時保持溫度在0和10℃之間。在此溫度下將反應混合物攪拌1小時，依據hplc認為反應完畢。然后將混合物加入到nahco3(4.2kg，500mol)在h2o(50kg)中的水溶液和乙酸乙酯(45.1kg)中。分離有機層，用ea(總計50kg)萃取水層兩次。合并有機層，用半飽和鹽水(47kg)和飽和鹽水(27kg)洗滌兩次。用na2so4(38kg)干燥之后，將溶液濃縮至干。將殘余物溶解在pe(54kg)和ea(5.7kg)中。使混合物升溫，直到大部分固體溶解。將溶液緩慢冷卻至0℃并過濾。在減壓下干燥濾餅，得到呈灰白固體狀的5-2(11.2kg，74％，98.8％純度，100％ee)。[0878]步驟2：(3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(5-3)。向惰性化的反應器中加入1,4-二惡烷(44.5kg)和來自上一步反應的(3s,4s)-4-烯丙基-3-羥基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯5-2(11kg)。開始攪拌并將混合物冷卻至8-13℃之間。在此溫度下，緩慢加入nan3(3.1kg，47.7mol)、naoh(3.8kg，95mol)在h2o(44kg)中的溶液，同時保持溫度在10-15℃之間。繼續攪拌1小時。然后使反應溶液升溫至約20℃并攪拌1小時。然后使反應溶液升溫至25-32℃并攪拌2小時，依據hplc認為反應完畢。接著將混合物加入飽和nh4cl水溶液(33.3kg)和乙酸乙酯(49.5kg)。分離有機層，用乙酸乙酯(總計99kg)反萃取水層兩次。合并有機層并且用半飽和鹽水(總計52kg)洗滌兩次。接著用ea(30kg)反萃取水層。合并有機層，用單水合檸檬酸(7.3kg)在h2o(36.3kg)中的水溶液洗滌。分離有機層，用飽和鹽水(30kg)洗滌。用na2so4(11kg)干燥之后，將溶液濃縮至干，得到呈黃油狀的5-3并且直接用于下一個步驟。[0879]步驟3：(3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-4)。向反應器中加入dmf(26.9kg)和來自上一步反應的(3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(5-11)。接著，向反應溶液中加入k2co3(3.6kg，28.6mol)，同時將溫度保持在15～30℃，繼而加入bnbr(4.9kg，28.6mol)。加入之后，將反應混合物加熱至35-45℃。在35-45℃下繼續攪拌4小時，此時依據hplc認為反應完畢。然后將反應混合物加入mtbe(35.8kg)和h2o(47kg)的混合物，同時保持溫度在0和10℃之間。分離有機層，用mtbe(總計36kg)萃取水層兩次。合并mtbe萃取物，并且用h2o(38kg)洗滌。用na2so4(5.6kg)干燥之后，將溶液濃縮至干，得到呈黃油狀的5-4(9.4kg，以5-2計為76.4％產率，89.4％純度)，直接用于下一步反應。[0880]步驟4：(3r,4s)-4-烯丙基-3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-5)。向惰性化的反應器中加入thf(34kg)、acoh(39.5kg)和來自上一步反應的粗(3r,4s)-4-烯丙基-3-疊氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-4)。開始攪拌并將混合物加熱至38-42℃之間。將鋅粉(3.4kg，52mol)加入混合物，同時將反應溫度保持在59±3℃之間。在此溫度下，將反應混合物攪拌1小時，此后認為反應完畢。過濾混合物，用thf(3.8kg)洗滌濾餅。蒸發濾液，向殘余物中加入mtbe(35.7kg)和h2o(37.6kg)。通過加入nh4oh使反應混合物的ph達到8。分離有機層，并且將水層用mtbe(總計42kg)萃取兩次。合并有機層并且用h2o(總計18.9kg)洗滌兩次。用na2so4(7.5kg)干燥之后，將溶液濃縮至干。向所得殘余物中加入乙腈(58.8kg)并將批料加熱至55-68℃之間。將l(+)-酒石酸(3.65kg，24.3mol)在thf(44kg)中的溶液加入混合物，同時溫度在55-65℃之間。加入之后，將批料冷卻至0℃并攪拌0.5小時。過濾懸浮液，用mecn(15kg)洗滌固體。將濕餅加入mtbe(28.2kg)與h2o(28.2kg)的混合物。通過加入nahco3(4.2kg，50mol)使混合物的ph達到8。分離有機層，用mtbe(總計35kg)萃取水層兩次。合并有機萃取物并且用h2o(總計18.8kg)洗滌兩次。用na2so4(7.5kg)干燥之后，將過濾過的溶液濃縮至干，得到呈無至淡黃油狀的5-5，直接用于下一步反應。[0881]步驟5：(3r,4s)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-6)。向惰性化的反應器中加入thf(31.5kg)、來自上一步反應的5-5、h2o(35kg)、nahco3(0.5kg)和cbz-osu(4.85kg)。開始攪拌并將混合物加熱至35-40℃。在35-40℃下繼續攪拌8小時，此時認為反應完畢。將反應混合物冷卻至20±10℃。將nahco3(1.6kg)緩慢加入混合物，繼而加入ea(28kg)。分離有機層，并且用乙酸乙酯(31.5kg)萃取水層。合并有機層，并且用5％nahco3水溶液(14.7kg)、半飽和鹽水(25kg)和飽和鹽水(19kg)洗滌。用na2so4(7.kg)干燥之后，將溶液濃縮至干。接著加入mecn(16.8kg)。將混合物加熱至60-81℃并加入h2o(28kg)。將溶液緩慢冷卻至約0℃并過濾。用mecn(4.97kg)和h2o(8.4kg)的混合物洗滌濕餅。將濕餅懸浮在mecn(17kg)中，并且將混合物加熱至70±10℃，加入h2o(28kg)。將溶液緩慢冷卻至約0℃并過濾。用mecn(5kg)和h2o(8.4kg)的混合物洗滌濾餅。在約55℃下在減壓下干燥濾餅，得到呈白固體狀的5-6(8.96kg，以11kg5-2初始裝料計產率為56.8％，99％純度，大于99.95％ee。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.26(d,j＝10.1hz,1h),7.46–7.30(m,10h),5.74–5.52(m,1h),5.23–5.08(m,2h),5.08–4.95(m,4h),4.18(d,j＝11.4hz,1h),3.47(dd,j＝10.7,7.5hz,1h),3.38–3.24(m,1h),2.95(dt,j＝10.9,7.7hz,1h),2.48–2.36(m,1h),2.36–2.23(m,1h),1.58(dt,j＝12.0,6.3hz,1h),1.38(s,9h)；hrms(esi+):[m+na]+計算值m/z＝517.2309,實驗值m/z＝517.2315。[0882]實施例2：(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)的合成[0883]方案6.(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)的合成[0884][0885]步驟1：(3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(6-1)。在氮氣氛下向含有(3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯(5-14)(66.1kg，134mol)的夾套反應容器中加入乙腈(mecn)(396l)和甲基叔丁基醚(mtbe)(463l)。然后攪拌白懸浮液，隨后冷卻至0-10℃。然后，將37％hcl水溶液(87.8l，1,050mol)加入反應混合物，同時保持0-10℃的溫度范圍。一旦加入完畢后，將容器升溫至15-25℃并將反應混合物攪拌8小時。接著，將mtbe(463l)加入反應懸浮液中，隨后將容器冷卻至5-15℃。在5-15℃下攪拌30分鐘之后，過濾懸浮液，用mtbe(132l)洗滌容器和濾餅。然后在40℃下干燥白固體，得到56.2kg(97％)6-1。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.93(s,2h),8.53(s,1h),7.45–7.28(m,10h),5.74–5.54(m,1h),5.17(s,2h),5.13–4.96(m,4h),3.95(d,j＝12.5hz,1h),3.48–3.27(m,2h),2.97(dd,j＝11.6,7.8hz,1h),2.60–2.52(m,1h),2.26–2.11(m,1h),1.83–1.60(m,1h)。13cnmr(126mhz,dmso)δ170.32,156.62,136.80,135.76,135.32,128.89,128.87,128.77,128.49,128.39,118.29,67.48,66.95,66.48,52.66,47.50,44.92,32.10。hrms(esi+):[m+h]+計算值m/z＝395.1965,實驗值m/z＝395.1998。[0886]步驟2：(3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-2)。在氮氣下，向含有(3r,4s)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯·hcl(56.2kg，130mol，6-1)和n-苯甲氧羰基-l-丙氨酸(30.6kg，137mol)的容器中加入乙酸乙酯(etoac)(562l)。攪拌懸浮液，隨后冷卻至0-10℃。接著，將三乙胺(63.3l，454mol)加入反應容器，繼而加入50％1-丙烷膦酸酐(t3p)的乙酸乙酯溶液(133l,189mol)，同時將批料溫度保持在0-10℃。然后使反應混合物升溫至10-20℃并攪拌1小時。接著，將懸浮液冷卻至0-10℃，并且向反應容器中加入h2o(169l)。然后將兩相混合物升溫至20-30℃并攪拌10分鐘。相分離之后，收集水層并用h2o(169l)將有機物洗滌兩次。然后用10vetoac(562l)反萃取所合并的水相。接著，合并有機相并通過真空蒸餾將溶劑交換為異丙醇。將濃縮物稀釋至843l(15v)異丙醇。然后將懸浮液加熱至75-85℃并保持，直到固體溶解。然后，將(15v)h2o(843l)加入溶液中，同時保持70-80℃的溫度。加入結束時，在2小時內將溶液冷卻至10-20℃。在10-20℃下再攪拌2小時之后，過濾懸浮液。依次用(5v)h2o(281l)和281l正庚烷沖洗容器和濕餅。然后在50℃下干燥白固體，產生74.9kg(96％)6-2。1hnmr(400mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ8.33(d,j＝30.9hz,1h),7.54(d,j＝7.7hz,1h),7.41–7.20(m,15h),5.77–5.55(m,1h),5.20–4.87(m,8h),4.42–4.04(m,2h),3.77–3.42(m,2h),3.40–3.34(m,1h),2.95(dd,j＝12.0,8.4hz,1h),2.49–2.36(m,1h),2.38–2.11(m,1h),1.73–1.43(m,1h),1.15(dd,j＝16.8,6.9hz,3h)。13cnmr(存在的旋轉異構體)(126mhz,dmso)δ170.91,170.84,170.69,170.65,156.53,156.46,156.02,137.53,137.51,137.05,136.98,136.09,135.95,135.80,128.84,128.79,128.69,128.63,128.59,128.41,128.32,128.30,128.23,128.13,128.11,117.71,117.35,67.08,66.91,66.62,66.29,66.20,65.82,65.77,65.16,55.29,55.18,48.94,48.88,48.19,48.03,45.35,43.15,33.14,32.91,17.68,17.04。hrms(esi+):[m+h]+計算值m/z＝600.2704,實驗值m/z＝600.2707。[0887]步驟3：(3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-3)。在0-10℃下向含有無水thf(60.0l)的n2惰性化的反應容器中加入[ircl(cod)]2(211g，0.314mol)。攪拌混合物以溶解所有固體，然后將1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(dppe)(249g，0.625mol)加入催化劑溶液。攪拌1小時之后，加入頻哪醇(4.77l，32.9mol)，繼而再攪拌10分鐘。然后，將催化劑溶液升溫至環境溫度并加入含有(3r,4s)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-2)(75.3kg，126mol)、頻哪醇(18.9l，131mol)和無水thf(240l)的500l玻璃襯里容器。攪拌4小時之后，依據hplc認為反應完畢，并且將反應溶液冷卻至0-10℃。接著，加入15％n-乙酰半胱氨酸(nac)水溶液(376l)。將兩相混合物加熱至45-55℃并攪拌30分鐘。然后，冷卻至15-25℃之后，依次加入mtbe(376l)和13％碳酸鈉水溶液(376l)。將兩相混合物攪拌15分鐘，然后進行相分離并去除水層。然后，將15％nac(376l)加入有機層并將混合物加熱至45-55℃。攪拌30分鐘之后，將混合物冷卻至15-25℃，并加入13％碳酸鈉水溶液(376l)。然后將兩相混合物攪拌15分鐘，繼而進行相分離。接著，用鹽水溶液洗滌有機相并將有機相加入含有c-941炭(7.53kg)的反應容器。開始攪拌并將懸浮液加熱至45-55℃。2小時之后，將懸浮液冷卻至15-20℃并過濾。然后濃縮有機濾液并用329lthf進行溶劑交換。接著，緩慢加入正庚烷(602l)并將隨后的懸浮液攪拌10小時。接著，將另外的正庚烷(151l)加入結晶容器。在室溫下再攪拌3小時之后，過濾白懸浮液、沖洗并干燥，產生呈白固體狀的6-3(82.9kg，92.4％)。1hnmr(500mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ8.23(d,j＝39.7hz,1h),7.52(dd,j＝14.8,7.6hz,1h),7.41–7.12(m,15h),5.24–4.80(m,6h),4.42–4.02(m,2h),3.89–3.66(m,1h),3.67–3.55(m,1h),3.38(d,j＝12.8hz,1h),2.94(dd,j＝11.8,8.5hz,1h),2.46–2.25(m,1h),1.56–0.97(m,17h),0.97–0.76(m,1h),0.71–0.40(m,2h)。13cnmr(126mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ170.92,170.80,156.53,156.03,137.51,137.02,136.07,135.89,128.82,128.78,128.63,128.50,128.43,128.38,128.36,128.26,128.22,128.17,128.12,83.09,67.48,67.05,66.97,66.78,66.22,66.11,65.80,65.77,65.48,55.38,55.26,49.22,47.99,46.04,43.74,31.42,31.30,25.13,25.09,25.03,24.99,22.56,22.47,17.81,17.02,11.33。hrms(esi+):[m+h]+計算值m/z＝728.3712,實驗值m/z＝728.3721。[0888]步驟4和步驟5：(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)。向n2惰性化的500加侖容器中加入(3r,4s)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-3)(82.9kg，113.9mol)，然后加入thf(368.5kg)。在20±5℃下攪拌混合物，直到形成溶液。接著，將6.7％磷酸水溶液(427.8kg)和高碘酸鈉(29.3kg)依序加入反應器，并將混合物攪拌不少于8小時。在確認去除了頻哪醇酯后，加入水(415l)和mtbe(306.7kg)并將混合物攪拌約10分鐘。停止攪拌，并在沉降后從反應器中移出較低液位。接著用thf(73.7kg)和5％抗壞血酸(422.0kg)將有機層洗滌兩次。然后用usp水洗滌有機層，直到溶液ph高于5。在去除水層后，將混合物溶劑交換為乙醇并轉移至含有83l水和4.1kg10％pd/c的惰性化氫化容器。然后在50psig和20±5℃下使混合物氫化，直到hplc指出剩余少于1％起始物質和中間體。完畢后，將反應器惰性化并通過過濾去除催化劑。然后用乙醇沖洗反應器和固體。向惰性化的、沖洗過的反應器中加入8.30kgc-941炭，并將過濾過的乙醇溶液重新加入反應容器。在20±5℃下攪拌混合物不少于30分鐘。接著過濾混合物并用乙醇洗滌固體。合并所有濾液并轉移至干凈的反應器。接著，通過與乙醇一起蒸餾來共沸去除水，直到混合物的kf低于1％，此后產物在反應器中逐漸沉淀。然后將混合物加熱至回流，并在8小時內逐漸冷卻至-5±5℃。然后在-5±5℃下將混合物攪拌12小時并過濾。然后用冷管線過濾的乙醇沖洗分離的原料藥，然后在不超過50℃下干燥，產生27kg(80％)6-5。1hnmr(500mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ7.20–6.57(m,2h),3.87–3.76(m,1h),3.72–3.58(m,1h),3.57–3.18(m,4h),3.18–2.76(m,1h),2.47–2.22(m,1h),1.90–1.62(m,3h),1.50–1.36(m,1h),1.14–1.04(m,6h),1.05–0.90(m,1h),0.74–0.61(m,1h),0.50–0.35(m,1h)。13cnmr(126mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ174.49,174.18,172.81,172.61,66.52,66.44,65.24,65.19,57.03,56.96,51.90,51.72,49.28,49.12,49.08,49.05,48.02,47.98,47.58,46.97,40.50,40.43,40.34,40.28,40.17,40.10,40.00,39.84,39.67,39.50,27.40,27.28,27.04,26.92,23.47,23.26,23.23,21.97,21.38,19.03,18.66；ms(esi+):[m-ch3ch2o]+計算值m/z＝252.15,實驗值m/z＝252.11。[0889]實施例3：(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-4)的替代途徑[0890]方案7.(3-((3s,4r)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-4-((2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸(6-4)的替代途徑[0891][0892]步驟1：向配備有機械攪拌器和j-kem熱控制器的500ml3頸圓底燒瓶中裝入氯-1,5-環辛二烯銥(i)二聚體(0.176g，0.262mmol)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(0.208g，0.523mmol)和thf(78.5ml，5v)。將亮橙/黃溶液攪拌10分鐘，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(4.35g,34.0mmol)(18.3-20.7℃)。將淡綠溶液攪拌30分鐘，在10分鐘內逐份(3.92g×4)加入6-2(15.69g,26.2mmol)，保持20±5℃。在室溫下1.5小時后，hplc(《2％sm)表明反應完畢。[0893]步驟2：向上述溶液中加入4.0nhcl水溶液(78.5ml，5v)，保持20±5℃(加入20mlhcl溶液之后，溶液變混濁)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然后加入naio4固體(11.19g，52.3mmol；放熱，保持《30℃)在室溫下將反應混合物攪拌3小時，加入水(5v)和ipac(10v)。使混合物分配在ipac與水之間。用ipac(10v)萃取水層。用10％硫代硫酸鈉水溶液(15v)洗滌所合并的有機物，經mgso4干燥，過濾并真空蒸餾至約10.0體積。向混合物中加入活性炭(3.38g，20wt％)并在45℃(油浴)下攪拌1小時。將混合物濾過硅藻土墊，用ipac洗滌(3v)，得到淡黃溶液(總體積：13v)。通過在室溫下緩慢加入庚烷(15v)進行結晶(加入30ml庚烷之后，溶液變混濁)。加入庚烷之后，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。過濾得到固體產物(使用ml將固體產物轉移至過濾漏斗)。在真空烘箱中，在40℃下利用n2吹掃將所得白固體干燥過夜，得到標題6-4(15.39g，91％產率，94.7％純度，220nm)。[0894]實施例4：(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)的替代途徑a[0895]方案8.(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)的替代途徑[0896][0897]步驟1和步驟2：(3r,4s)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(8-7)。向夾套溫度為20℃的250ml夾套反應器中加入氯-1,5-環辛二烯銥(i)二聚體(0.141g，0.210mmol)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(0.184g，0.463mmol)和二氯甲烷(80ml，5v)。將亮橙/黃溶液攪拌20分鐘，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(7.32ml，50.5mmol)，保持溫度。將淺黃溶液攪拌30分鐘，在30分鐘內滴加8-1(16g，42.1mmol)的二氯甲烷溶液(80ml，5v)，保持20±5℃。在該溫度下3小時后，hplc表明反應完畢，并通過加入水(80ml，5v)淬滅。將兩相混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，并分離各層。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并使用室內真空蒸餾至約2.0體積。將二惡烷(64ml，4v)加入混合物并繼續蒸餾至約2.0體積，最高夾套溫度為約55℃。將反應混合物冷卻至20℃并加入含4n鹽酸的二惡烷(42.1ml，168mmol)，未觀察到放熱。在23℃下15小時后，hplc表明反應完畢，用mtbe(320ml，20v)稀釋。通過加入晶種(1mg)引發結晶，并且在5分鐘內出現稠漿。在15分鐘內將反應混合物冷卻至約10℃，攪拌1小時并過濾，用mtbe(2×50ml)沖洗。在真空烘箱中在50℃下將所得白固體干燥至恒重，得到8-7(16.77g，90％產率，95％純度)。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.38(s,1h),9.56(s,2h),3.96(d,j＝12.8hz,1h),3.70(s,3h),3.60–3.52(m,1h),3.34(d,j＝12.8hz,1h)2.90(t,j＝10.9hz,1h),2.73–2.62(m,1h),1.55–1.40(m,1h),1.37–1.27(m,2h),1.18(s,12h),1.03–0.81(m,1h),0.69(t,j＝7.7hz,2h)。[0898]步驟3：(3r,3'r,3”r,4s,4's,4”s)-4,4',4”?((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)。向500ml夾套反應器中，將三乙胺(20.06ml，144mmol)加入8-7(16g，36.0mmol)在2-methf(96ml，6體積)中的冷溶液中，保持溫度≤5℃。將非均相混合物攪拌20分鐘，加入呈固體形式的z-l-丙氨酸(8.84g，39.6mmol)，繼而滴加在2-methf中的1-丙烷膦酸環酐(26.4ml，43.2mmol)，保持≤5℃(大量放熱)。在0℃下1小時后，hplc表明反應完畢，通過加入水(80ml)淬滅并使其升溫至室溫。分離各層，并且用2-methf(32ml，2體積)萃取水層。用半飽和鹽水(64ml)洗滌所合并的有機層。接著，將單水合氫氧化鋰(6.04g，144mmol)呈水溶液(160ml)形式加入有機層(溫和放熱)。在35℃下使反應混合物升溫24小時，伴隨劇烈攪拌，此后依據hplc認為反應完畢。然后通過加入濃hcl(12ml)將反應混合物ph調節至約2，并用mtbe(80ml，5體積)稀釋。接著，加入呈固體形式的苯基硼酸(4.39g，36.0mmol)。在23℃將反應混合物攪拌16小時以完成頻哪醇硼酸酯的脫保護，并分離各層。用1nhcl(100ml)萃取有機層，用另外的含有苯基硼酸(0.439g，3.6mmol)的mtbe(100ml)洗滌所合并的水層以促進從溶液中去除頻哪醇。分離各層，并通過添加3nnaoh將含有產物的水層調節至ph9.0。加入乙腈(80ml)，繼而加入呈固體形式的碳酸苯甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(9.86g，39.6mmol)。通過加入1nnaoh將反應物的ph保持在8和10之間。1小時之后，再加入碳酸苯甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(z-osu，0.986g，3.96mmol)，并連續調節ph以保持約8。再過1小時之后，通過hplc分析認為反應完畢，并通過添加濃hcl將ph調節至約3。用乙酸異丙酯(3×300ml)萃取反應混合物，用鹽水(3×100ml)洗滌所合并的有機萃取物，經硫酸鈉干燥并過濾，得到含粗單體的乙酸異丙酯。在大氣壓下用100℃夾套溫度蒸餾反應混合物，達到600ml體積以去除水。加入乙酸異丙酯(100ml)并繼續蒸餾，直到達到600ml反應體積。在蒸餾過程中，反應混合物變稠并且有固體，在1小時內將其冷卻至0℃。然后過濾混合物，用乙酸異丙酯(2×40ml)洗滌并在真空烘箱中在50℃下干燥濕固體，得到呈白固體狀的8-6(13.52g，70％產率，98.9％純度)。1hnmr(500mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ8.03(d,j＝35.8hz,1h),7.51(dd,j＝19.3,7.7hz,1h),7.41–7.26(m,10h),5.13–4.88(m,4h),4.41–4.03(m,2h),3.88–3.67(m,1h),3.64–2.87(m,3h),2.43–2.20(m,1h),1.66–0.81(m,7h),0.70–0.43(m,2h)。[0899]步驟4：根據與實施例2步驟5中相同的程序，使用(3r,3'r,3”r,4s,4's,4”s)-4,4',4”?((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)制備6-5。[0900]實施例5：(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)的替代途徑b[0901]方案9.(6as,9ar)-9a-氨基-8-((s)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氫-[1,2]氧雜硼雜環辛并[7,6-c]吡咯-1(3h)-酮(6-5)的替代途徑[0902][0903]步驟1：根據與實施例4步驟1中相同的程序來制備(3r,4s)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯(8-2)。[0904]步驟2：(3r,4s)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸(8-3)。向8-2(5g，9.84mmol)在水(15ml，5v)中的漿液中加入鹽酸(8.13ml，98mmol，10當量)，并且在75-80℃下攪拌所得漿液，同時蒸餾低沸點有機物。反應完畢(8小時)后，將混合物與二惡烷(100ml)一起共沸，以去除過量的水和hcl，保持在約3v。然后加入乙腈(15ml，3v)并攪拌混合物，直到形成可過濾的固體。通過過濾收集固體，用二惡烷洗滌并在50℃下真空干燥，得到呈白固體狀的8-3(1.52g，54％)。1hnmr(400mhz,d2o)δ3.95(dd,j＝12.8,2.5hz,1h),3.78(dd,j＝11.8,8.4hz,1h),3.55–3.47(m,1h),3.29(t,j＝11.7hz,1h),2.61(tdd,j＝11.5,8.3,3.7hz,1h),1.66(dddd,j＝13.2,10.2,6.0,3.6hz,1h),1.48–1.18(m,3h),0.83–0.62(m,2h)。[0905]步驟3和步驟4：(3r,3'r,3”r,4s,4's,4”s)-4,4',4”?((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)。在0℃下，用氫氧化鈉(50％，水溶液)將8-3(13g，60mmol，1當量)在水(15v，195ml)中的溶液調節至ph9-10。向溶液中加入((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(38.8g，120mmol，2當量)，并且在0℃下攪拌(約3小時)，直到hplc(cad)表明反應完畢。通過加入鹽酸(濃，水溶液)將反應混合物酸化至ph3-3.5，然后用甲苯(5v)和乙酸乙酯(2×5v)洗滌。通過加入氫氧化鈉(25％)將水層調節至ph10-11，并且加入碳酸苯甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(21.13g，85mmol)在乙腈(5v，60ml)中的溶液。在室溫下，通過連續加入氫氧化鈉(25％)將ph保持在10-11，直到hplc表明反應完畢(約2小時)。通過加入鹽酸(濃，水溶液)將反應混合物酸化至ph3-4，并且用etoac(10v)萃取。用鹽水(3×1v)洗滌有機物，并且以恒定體積蒸餾(大氣壓)，同時加入乙酸乙酯(20v)，直到出現濃稠白沉淀物。將漿液冷卻至室溫，攪拌16小時并過濾，用乙酸乙酯(2v)洗滌。然后干燥固體，得到呈白固體狀的8-6(20.78g，64％產率)。1hnmr(500mhz,dmso)(存在的旋轉異構體)δ8.03(d,j＝35.8hz,1h),7.51(dd,j＝19.3,7.7hz,1h),7.41–7.26(m,10h),5.13–4.88(m,4h),4.41–4.03(m,2h),3.88–3.67(m,1h),3.64–2.87(m,3h),2.43–2.20(m,1h),1.66–0.81(m,7h),0.70–0.43(m,2h)。[0906]步驟5：根據與實施例4步驟5中相同的程序，使用(3r,3'r,3”r,4s,4's,4”s)-4,4',4”?((1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-l-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)制備6-5。[0907]本技術中引用的所有出版物、專利、專利申請和其他文獻均出于所有目的以引用的方式整體并入在此，達到如同個別地指明每一個別出版物、專利、專利申請或其他文獻是出于所有目的以引用的方式并入的程度。[0908]盡管已經說明并描述了不同的具體實施方案，但應當理解，可以在不脫離以下要求保護的發明的精神和范圍的情況下進行多種變化。當前第1頁12當前第1頁12
技術特征：
1.一種用于制備式21化合物的方法或其藥學上可接受的鹽，其中：r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是并且各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基，所述方法包括在用于對式20化合物進行脫保護的合適的條件下處理所述式20化合物或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，以便形成所述式21化合物或其藥學上可接受的鹽。2.如權利要求1所述的方法，其中所述用于對所述式20化合物進行脫保護的合適的條件包括用氫氣和鈀催化劑處理。3.一種用于制備式22化合物的方法
或其藥學上可接受的鹽，其中：r1是h或(c
1-c6)烷基；r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是并且各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基，所述方法包括在用于對式20化合物進行脫保護和縮合的合適的條件下處理所述式20化合物或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，以便形成所述式22化合物或其藥學上可接受的鹽。4.如權利要求3所述的方法，其中所述用于對所述式20化合物進行脫保護和縮合的合
適的條件包括用氫氣和鈀催化劑處理。5.如權利要求1或3所述的用于制備式20化合物的方法，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸鹽水解的合適的條件下使所述式19化合物的所述硼酸鹽水解或其鹽，其中：各個r獨立地為(c
1-c6)烷基，或者：兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基；r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，以便形成所述式20化合物或其鹽。6.如權利要求5所述的方法，其中所述用于使所述式19化合物的所述硼酸鹽水解的合適的條件包括用過碘酸鈉處理。7.如權利要求5所述的用于制備式19化合物的方法，所述方法包括在用于使式18化合物硼氫化的合適的條件下使所述式18化合物硼氫化
或其鹽，其中：r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基；r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基，以便形成所述式19化合物或其鹽。8.如權利要求7所述的方法，其中所述使所述式18化合物硼氫化的合適的條件包括用頻哪醇和銥催化劑進行處理。9.如權利要求7所述的用于制備式18化合物的方法，所述方法包括在酰胺形成條件下使式17化合物或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1是合適的胺保護基，與式16化合物
或其鹽，其中：r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基；并且pg2是合適的胺保護基，偶聯，以便形成所述式18化合物或其鹽。10.如權利要求9所述的方法，其中用于形成所述式18化合物的酰胺形成條件包括用選自hatu、pybop、dcc、dic、edc、hbtu、hctu、pyaop、pybrop、bop、bop-cl、depbt、t3p、tatu、tbtu、tntu、totu、tptu、tstu和tdbtu的酰胺偶聯試劑進行處理。11.如權利要求9所述的用于制備式17化合物的方法，所述方法包括在用于從式15化合物的仲胺去除保護基的合適的條件下從所述式15化合物的所述仲胺去除所述保護基或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基，以便形成所述式17化合物或其鹽。12.如權利要求11所述的方法，其中所述用于從所述式15化合物的所述仲胺去除所述保護基的合適的條件包括用選自三氟乙酸、四-n-丁基氟化銨、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化鋁和的脫保護試劑進行處理。13.如權利要求11所述的用于制備式15化合物的方法，所述方法包括在用于給式14化
合物的伯胺添加保護基的合適的條件下給所述式14化合物的所述伯胺添加所述保護基或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg3是合適的胺保護基，以便形成所述式15化合物或其鹽。14.如權利要求13所述的方法，其中所述用于給所述式14化合物的所述伯胺添加保護基的合適的條件包括用氯甲酸苯甲酯進行處理。15.如權利要求13所述的用于制備式14化合物的方法，所述方法包括在用于還原式13化合物的疊氮化物的合適的條件下還原式13化合物的所述疊氮化物或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg3是合適的胺保護基，以便形成所述式14化合物或其鹽。16.如權利要求15所述的方法，其中所述用于還原所述式13化合物的所述疊氮化物的合適的條件包括用鋅和乙酸進行處理。17.如權利要求15所述的用于制備式13化合物的方法，所述方法包括在用于給式12化合物的羧酸添加保護基的合適的條件下給式12化合物的所述羧酸添加保護基或其鹽，其中：pg3是合適的胺保護基，
以便形成所述式13化合物或其鹽。18.如權利要求17所述的方法，其中所述用于給所述式12化合物的所述羧酸添加保護基的合適的條件包括用苯甲基鹵化物和堿進行處理。19.如權利要求17所述的用于制備式12化合物的方法，所述方法包括在合適的條件下處理式11化合物或其鹽，其中：各個x獨立地為氫或鹵素；并且pg3是合適的胺保護基，以便將所述式11化合物轉化為所述式12化合物或其鹽。20.如權利要求19所述的方法，其中所述用于將所述式11化合物轉化為所述式12化合物的合適的條件包括用疊氮化鈉和堿進行處理。21.如權利要求19所述的用于制備式11化合物的方法，所述方法包括在用于從式10化合物的叔醇去除保護基的合適的條件下從所述式10化合物的所述叔醇去除所述保護基或其鹽，其中：各個x獨立地為氫或鹵素；pg3是合適的胺保護基；并且pg6是合適的羥基保護基，以便形成所述式11化合物或其鹽。22.如權利要求21所述的方法，其中所述用于對所述式20化合物進行脫保護的合適的條件包括用酸或氟離子源進行處理。23.如權利要求1至15所述的方法，其中z上的所述合適的保護基是合適的羥基保護基或合適的胺保護基。24.如權利要求21或22所述的方法，其中所述合適的羥基保護基選自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸對硝基苯甲酯、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、
叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三異丙基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、o-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、2-甲基吡啶基和4-甲基吡啶基。25.如權利要求1至22中任一項所述的方法，其中所述合適的胺保護基選自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。26.如權利要求3所述的方法，其中r1是乙基或異丙基。27.如權利要求1至9中任一項所述的方法，其中r2是h、甲基或
–
ch2oh。28.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中r3是其中：各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n[(c
1-c6)烷基]2、-co(c
1-c6)烷基、-co2(c
1-c6)烷基、-o(c
1-c6)烷基、-s(c
1-c6)烷基、-nhco(c
1-c6)烷基和-nhco2(c
1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。29.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中r3是苯基。30.如權利要求1至15中任一項所述的方法，其中r3是被(r5)
n
取代的雜芳基環，其中：各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n[(c
1-c6)烷基]2、-co(c
1-c6)烷基、-co2(c
1-c6)烷基、-o(c
1-c6)烷基、-s(c
1-c6)烷基、-nhco(c
1-c6)烷基和-nhco2(c
1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。31.如權利要求1至12中任一項所述的方法，其中pg1是苯甲氧羰基。32.如權利要求1至10中任一項所述的方法，其中pg2是苯甲氧羰基。33.如權利要求1至22中任一項所述的方法，其中pg3是叔丁氧羰基。34.如權利要求5或6所述的方法，其中各個r獨立地選自甲基、乙基和異丙基。35.如權利要求5或6所述的方法，其中兩個r基團與它們的中間原子一起形成選自35.如權利要求5或6所述的方法，其中兩個r基團與它們的中間原子一起形成選自的取代或未取代的單環或雙環。36.如權利要求19至22中任一項所述的方法，其中各個x獨立地選自溴代和氯代。37.一種式20化合物
或其鹽，其中：r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基；r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。38.如權利要求37所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。39.一種式19化合物或其鹽，其中：各個r獨立地為(c
1-c6)烷基，或者：兩個r基團任選地與它們的中間原子一起形成選自飽和或部分不飽和雜環的取代或未取代的單環或雙環；r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、
或者：是各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基；r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。40.如權利要求39所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。41.一種式18化合物或其鹽，其中：r2是h、(c
1-c6)烷基、
–
ch2oz、
–
ch(ch3)oz、
–
ch2sz、
–
(ch2)2sch3、
–
ch2conz2、
–
(ch2)2conz2、
–
ch2co2z、
–
(ch2)2co2z、
–
(ch2)4nz2、、或者：是各個z獨立地為h、(c
1-c6)烷基或合適的保護基；r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。42.如權利要求41所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。43.一種式17化合物
或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1是合適的胺保護基。44.如權利要求43所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。45.一種式15化合物或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg1和pg3獨立地為合適的胺保護基。46.如權利要求45所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。47.一種式14化合物或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg3是合適的胺保護基。48.如權利要求47所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。49.一種式13化合物
或其鹽，其中：r3是選自芳基和雜芳基的取代或未取代的環；并且pg3是合適的胺保護基。50.如權利要求49所述的化合物，所述化合物是用于制備式21或式22化合物。51.如權利要求37至42中任一項所述的化合物，其中所述合適的保護基是合適的羥基保護基或合適的胺保護基。52.如權利要求37至51中任一項所述的化合物，其中所述合適的胺保護基選自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。53.如權利要求37至42中任一項所述的化合物，其中r2是h、甲基或
–
ch2oh。54.如權利要求37至40中任一項所述的化合物、其中r3是其中：各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n[(c
1-c6)烷基]2、-co(c
1-c6)烷基、-co2(c
1-c6)烷基、-o(c
1-c6)烷基、-s(c
1-c6)烷基、-nhco(c
1-c6)烷基和-nhco2(c
1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。55.如權利要求37至40中任一項所述的化合物，其中r3是苯基。56.如權利要求37至40中任一項所述的化合物，其中r3是被(r5)
n
取代的雜芳基環，其中：各個r5獨立地選自鹵代、硝基、疊氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羥基、硫醇、-(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n[(c
1-c6)烷基]2、-co(c
1-c6)烷基、-co2(c
1-c6)烷基、-o(c
1-c6)烷基、-s(c
1-c6)烷基、-nhco(c
1-c6)烷基和-nhco2(c
1-c6)烷基、芳基和雜芳基，并且n是0至5的整數。57.一種式20c化合物
或其鹽，其中：r2是h、(c
1-c6)烷基或
–
ch2oh；并且pg1和pg2獨立地為合適的胺保護基。58.如權利要求37至46或57中任一項所述的化合物，其中pg1是苯甲氧羰基。59.如權利要求37至42或57中任一項所述的化合物，其中pg2是苯甲氧羰基。60.如權利要求45至50中任一項所述的化合物，其中pg3是叔丁氧羰基。61.如權利要求39或40所述的化合物，其中各個r獨立地選自甲基、乙基和異丙基。62.如權利要求39或40所述的化合物，其中兩個r基團與它們的中間原子一起形成選自和的取代或未取代的單環或雙環。63.如權利要求37至62中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有大于75％ee的對映體過量。64.如權利要求37至63中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有大于85％ee的對映體過量。65.如權利要求37至64中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有大于90％ee的對映體過量。66.如權利要求37至65中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有大于95％ee的對映體過量。67.如權利要求37至66中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有大于99％ee的對映體過量。
技術總結
本文提供了可用于制備某些化合物的方法和中間體，所述化合物包括式21或式22化合物或任一者的藥學上可接受的鹽。上可接受的鹽。
