一種盧巴貝隆中間體的合成精制方法與流程
1.本發(fā)明涉及化學品制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種盧巴貝隆中間體的合成精 制方法。
背景技術(shù)：
2.盧巴貝隆，化學名為2-(3-(2-((2-羥基-3-(2-(噻吩-2-基)苯氧基)丙 基)氨基)-2-甲基丙基)芐基)煙腈，是一種β3腎上腺素受體激動劑，具有增 加細胞內(nèi)的脂解和能量消耗的作用，還能用于降低甘油三酯水平和膽固醇水平、 或者提高高密度脂蛋白水平或者降低腸動力，因此可用于ii型糖尿病或肥 胖癥，另外，該化合物能用于減輕神經(jīng)炎癥，或可作為一種抗抑郁劑。
3.現(xiàn)有技術(shù)中合成中間體4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚需要使用到二乙二醇 二甲醚和叔丁醇鉀，其成本較高，安全性較差，需要選用更利用工業(yè)化生產(chǎn)的 原料。
4.現(xiàn)有技術(shù)對于4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚的提純是通過柱層析的方法， 并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
5.合成中間體4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚，其主要工藝是硝基還原為氨基， 現(xiàn)有技術(shù)沒有涉及高壓加氫工藝，需要開發(fā)一種高效安全的加氫工藝。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
6.發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明一種盧巴貝隆中間體的合 成精制方法。本專利使用甲苯和氫氧化鉀體系，可以更好的實現(xiàn)上述要求，同 時，本專利提供了一種方便簡單易工業(yè)化生產(chǎn)的精制方案。
7.技術(shù)方案：本發(fā)明所提供的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，包括如下步 驟：
8.步驟(1)：對羥基苯甲醇和2-硝基丙烷在氫氧化鉀、四丁基溴化銨和甲苯中 通過縮合反應得到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品；
9.步驟(2)：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品，通過乙酸乙酯和石油醚重結(jié) 晶得到中間體1；
10.步驟(3)：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚在鈀碳催化加氫得中間體2加氫反 應液；
11.步驟(4)：4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚加氫反應液加入乙酸精制得到4-(2
??
氨基-2-甲基丙基)苯酚。
12.具體的，所述步驟(1)中，4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚的縮合反應先在 100～110℃回流分水反應。
13.具體的，所述步驟(1)中，縮合反應的4-羥基苯甲醇、2-硝基丙烷、甲苯和 四丁基溴化銨的重量比例為1：2～6：4～12：0.01～0.05。優(yōu)選重量比例為1：4： 8：0.02。
14.具體的，所述步驟(1)中，縮合反應的4-羥基苯甲醇和氫氧化鉀的摩爾比為 2：0.8～1.2。優(yōu)選摩爾比為2：1。
15.具體的，所述步驟(1)中，4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚精制，4-羥基苯甲醇、 乙酸
乙酯和石油醚重量比為1：1～2：10～20。優(yōu)選重量比為1：1：10。
16.具體的，所述步驟(2)中，加氫反應4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚、甲醇、 鈀碳的重量比為1：5～15：0.05～0.2。優(yōu)選重量比為1：10：0.1。
17.具體的，所述步驟(2)中，4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚精制，中間體2和 乙酸的摩爾比為1：1。
18.有益效果：本發(fā)明所提供的盧巴貝隆中間體4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚 的合成方法，可以降低該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，同時提供了中間體的精制方法代替 了原工藝的柱層析的精制方法，簡化了操作方式，更適合商業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
19.圖1為4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚核磁共振碳譜圖
20.圖2為4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚核磁共振氫譜圖
21.圖3為4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚質(zhì)譜圖
22.圖4為4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚液相譜圖
具體實施方式
23.下面是實施例對本發(fā)明方案進行詳細說明，但是本發(fā)明的保護范圍不局限 于所述實施例。
24.實施例1：
25.對羥基苯甲醇與2-硝基丙烷縮合
26.將對羥基苯甲醇10g，2-硝基丙烷40g，甲苯80g，叔丁醇鉀4.5g，四丁基 溴化銨0.2g加入反應瓶中，裝置回流分水器，將混合物加熱至100℃，開始回 流分手，5h后停止加熱，冷卻至室溫，加水60g；用鹽酸調(diào)節(jié)ph至6～7；分液， 有機相用60g水洗，再用有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得4-(2-甲基-2
??
硝基丙基)苯酚粗品。
27.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯10g、石油醚100g加入反應 瓶中，升溫至55～60℃攪拌20分鐘，降溫抽濾，60℃鼓風干燥得中間體13g， 收率82.7％
28.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚還原
29.將4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚10g、100g甲醇和1g鈀碳加入加氫反應釜 中，置換氣體后，升溫至60℃，壓力0.04～0.05mpa，反應至氫氣壓力不在降低； 降溫，氮氣置換，抽濾；
30.母液中加入乙酸3.1g，攪拌20分鐘后，旋蒸脫溶至干，得白固體；白 固體溶于50g水中，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至ph＝9,抽濾得7.2g，收率85.1％。
31.實施例2：
32.對羥基苯甲醇與2-硝基丙烷縮合
33.將對羥基苯甲醇40g，2-硝基丙烷160g，甲苯320g，叔丁醇鉀18g四丁基 溴化銨0.8g加入反應瓶中，裝置回流分水器，將混合物加熱至100℃，開始回 流分手，5h后停止加熱，冷卻至室溫，加水240g；用鹽酸調(diào)節(jié)ph至6～7；分 液，有機相用240g水洗，再用有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得4-(2
??
甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品。
34.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯40g、石油醚400g加入反應 瓶中，升
溫至55～60℃攪拌20分鐘，降溫抽濾，60℃鼓風干燥得中間體56.7g， 收率90.2％
35.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚還原
36.將4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚50g、500g甲醇和5g鈀碳加入加氫反應釜 中，置換氣體后，升溫至60℃，壓力0.04～0.05mpa，反應至氫氣壓力不在降低； 降溫，氮氣置換，抽濾；
37.母液中加入乙酸15.5g，攪拌20分鐘后，旋蒸脫溶至干，得白固體；白 固體溶于200g水中，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至ph＝9,抽濾得37.6g，收率 88.9％。
38.實施例3：
39.對羥基苯甲醇與2-硝基丙烷縮合
40.將對羥基苯甲醇80g，2-硝基丙烷320g，甲苯640g，叔丁醇鉀36g，四丁 基溴化銨1.6g加入反應瓶中，裝置回流分水器，將混合物加熱至100℃，開始 回流分手，5h后停止加熱，冷卻至室溫，加水480g；用鹽酸調(diào)節(jié)ph至6～7； 分液，有機相用480g水洗，再用有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得4-(2
??
甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品。
41.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯80g、石油醚800g加入反應 瓶中，升溫至55～60℃攪拌20分鐘，降溫抽濾，60℃鼓風干燥得中間體115.2g， 收率91.6％
42.4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚還原
43.將4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚100g、1000g甲醇和10g鈀碳加入加氫反 應釜中，置換氣體后，升溫至60℃，壓力0.04～0.05mpa，反應至氫氣壓力不在 降低；降溫，氮氣置換，抽濾；
44.母液中加入乙酸31g，攪拌20分鐘后，旋蒸脫溶至干，得白固體；白 固體溶于400g水中，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至ph＝9,抽濾得78.6g，收率 92.9％，純度99.84％。
45.產(chǎn)物檢測：
46.將本發(fā)明實施例3制備的4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚分別進行氫譜分析、 碳譜分析和質(zhì)譜分析，4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚的結(jié)構(gòu)如下：
[0047][0048]
根據(jù)氫譜：氫譜1hnmr(d6-dmso,d):6.98-6.96(m，2h,),6.70-6.68(m， 2h),4.02(s,s,2h,),2.51-2.47(m,2h,),0.97(s,6h,)。
[0049]
根據(jù)碳譜：13cnmr(d6-dmso):155.70(7位碳原子),131.05(3位碳原 子),128.66(2位碳原子),114.61(1位碳原子),49.71(4位碳原子),49.636(6位碳原 子),29.75(5位碳原子)；本發(fā)明實施例3所得產(chǎn)物中碳原子與4-(2-氨基-2-甲基 丙基)苯酚相同。
[0050]
根據(jù)質(zhì)譜:tof ms es+:166(m+1)；本發(fā)明實施例3所得產(chǎn)物與4-(2-氨基
??
2-甲基丙基)苯酚相對分子質(zhì)量一致。
[0051]
以上所述僅為本技術(shù)的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本技術(shù)。
技術(shù)特征：
1.一種盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，包括如下步驟：步驟(1)：對羥基苯甲醇和2-硝基丙烷在氫氧化鉀、四丁基溴化銨和甲苯中通過縮合反應得到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品；步驟(2)：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品，通過乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到中間體1；步驟(3)：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚在鈀碳催化加氫得中間體2加氫反應液；步驟(4)：4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚加氫反應液加入乙酸精制得到4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，所述步驟(1)中，4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚的縮合反應先在100～110℃回流分水反應。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，所述步驟(1)中，縮合反應的4-羥基苯甲醇、2-硝基丙烷、甲苯和四丁基溴化銨的重量比例為1：2～6：4～12：0.01～0.05。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，所述步驟(1)中，縮合反應的4-羥基苯甲醇和氫氧化鉀的摩爾比為2：0.8～1.2。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，所述步驟(1)中，4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚精制，4-羥基苯甲醇、乙酸乙酯和石油醚重量比為1：1～2：10～20。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，所述步驟(2)中，加氫反應4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚、甲醇、鈀碳的重量比為1：5～15：0.05～0.2。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧巴貝隆中間體的合成精制方法，其特征在于，所述步驟(2)中，4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚精制，中間體2和乙酸的摩爾比為1：1。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種盧巴貝隆中間體的合成精制方法，對羥基苯甲醇和2-硝基丙烷在氫氧化鉀、四丁基溴化銨和甲苯中通過縮合反應得到4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚粗品；再通過乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到中間體1；再鈀碳催化加氫得中間體2加氫反應液，此過程中產(chǎn)生的4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚與乙酸成鹽，再通過堿解離可以得到高純度得4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚。本方法可以降低該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，同時提供了中間體的精制方法代替了原工藝的柱層析的精制方法，簡化了操作方式，更適合商業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)。產(chǎn)。
