一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法與流程
1.本技術涉及有機物合成的技術領域，更具體地說，它涉及一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法。
背景技術：
2.尼古丁廣泛存在于茄科植物中，是煙草中含氮生物堿的主要成分，在煙葉中含量3-4％，可作為天然殺蟲劑，也可用于戒煙藥。另外,經過臨床研究證明，尼古丁有望成為老年癡呆癥、抑郁癥等疾病的藥物。
3.目前尼古丁主要來自于廢煙草提取，從煙草等植物中提取純化的尼古丁通常含有很多對人體系統不健康，并且許多已經證明致癌的其它煙草化合物；同時從煙草等植物中提取純化尼古丁還會受到原材料，氣候，土地資源以及周期等多方面因素的影響。
4.相關技術中,有的是以3-溴吡啶為原料來制備尼古丁,其反應式(1)如下:上述反應式(1)是以3-溴吡啶為起始原料，而3-溴吡啶的價格昂貴，且需要超低溫(-78℃)的條件，實驗條件苛刻，不適合工業化生產，且其產物是消旋體尼古丁。
5.有的以甲基鋰為甲基源與尼古丁進行反應，可合成6-甲基尼古丁,其反應式(2)如下:上述反應式(2)中的反應需要無水條件，且在-70℃低溫，條件苛刻，且合成產物的甲基取代位置不確定，難以分離得到高純度的6-甲基尼古丁，實際生產價值不高。
6.還有的使用叔丁基過氧化氫為甲基源，同樣可獲得不同位點取代的甲基尼古丁,其反應式(3)如下:上述反應式(3)中雖然可以獲得不同位點的取代的甲基尼古丁,但是不同位點的甲基尼古丁仍然存在著相同的分離和選擇性問題。
7.因此，為了提高合成尼古丁及其衍生物的產率和純度，并降低工藝復雜性，提供一種全新的尼古丁及其衍生物的合成工藝路線是十分有必要的。
技術實現要素：
8.為了提高合成全新尼古丁及其衍生物的產率和純度，降低成本，并且能夠工業化生產，本技術提供一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法。
9.本技術提供的一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，采用如下的技術方案：一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，全新尼古丁的結構式p3所示化合物如下：其中，r為氫、甲基或乙基，且r在吡啶的2位、4位、5位或6位；包含一鍋法合成化合物p2的步驟如下：將化合物p1溶解在第二溶劑中，加入第二堿和甲胺鹽酸鹽發生開環和親核反應，然后加入還原劑還原得到化合物p2；所述化合物p2經過反應的到化合物p3。
10.通過采用上述技術方案，化合物p2合成中涉及了兩步反應，中間無需進一步純化，一鍋法即可得到化合物p2；在本技術中，一鍋法并不是簡單的將多個反應進行合并的步驟，化合物p1能夠實現開環、親核加成及還原三步一鍋法，且生成的亞胺中間體具有可控制終產物手性的潛力，為后續進一步優化目標產物p3提供底物，有利于提高目標產物的純度；其中，一鍋法是一種有機合成方法，一鍋法反應中的多步反應可以從相對簡單易得的原料出發，不經中間體的分離，直接獲得結構復雜的分子，在經濟上和環境友好上較為有利。
11.優選地，所述第二堿選自碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉的一種或任意組合；所述第二溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇的一種或任意組合；所述還原劑選自氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰和亞胺還原酶中的一種；所述還原劑為亞胺還原酶時，在添加亞胺還原酶前，增加調節酸堿度到所述亞胺還原酶最適應ph值的步驟；所述化合物p1與甲胺鹽酸鹽的物質的量的比為1:(2-4)。
12.在一些方案中，所述第二堿選自碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉的一種或任意組合。
13.在一些方案中，所述第二溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇的一種或任意組合。
14.在一些方案中，所述還原劑選自氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰和亞胺還原酶中的一種；所述還原劑為亞胺還原酶時，在添加亞胺還原酶前，增加調節酸堿度到所述亞胺還原酶最適應ph值的步驟。
15.在一些方案中，所述化合物p1與甲胺鹽酸鹽的物質的量的比為1:(2-4)。
16.通過采用上述技術方案，本技術以r取代得煙酸甲酯為原料，在第一堿的作用下與γ-丁內酯進行縮合反應得到化合物p1，然后化合物p1在第二堿和甲胺鹽酸鹽的作用下發
生開環，并被還原得到化合物p2，最后化合物p2發生鹵代反應并在第三堿的作用下閉環，即可得到目標產物p3消旋尼古丁或其衍生物；相比于相關技術中的，消旋體尼古丁的生產條件苛刻，不適合工業化生產，并且其衍生物的甲基取代位置不確定，難以分離得到高純度的消旋尼古丁衍生物，實際生產價值不高；在本技術中，本技術合成消旋尼古丁及其衍生物的路線中多個步驟產物不需要過多的純化，簡單處理即可進行下一步反應，操作簡單，有多個步驟是采用一鍋法的形式進行，且條件溫和，無過高或過低溫度反應，消旋尼古丁及其衍生物的產率和純度都相對較高，降低了人力物力多方面的成本。
17.優選地，所述化合物p1添加在乙醇中，與甲胺鹽酸鹽和碳酸鉀，在50-70℃反應7-9h后，低溫條件下加入硼氫化鈉，在室溫下反應4-6h，得化合物p2。
18.在一些方案中，將1當量的所述化合物p1添加在乙醇中，與3當量的甲胺鹽酸鹽和4當量的碳酸鉀，在50-70℃反應7-9h后，低溫條件下加入1當量的硼氫化鈉，在室溫下反應4-6h，得化合物p2。
19.優選地，還包括一鍋法合成化合物p3的步驟如下：將化合物p2溶于第三溶劑中與氯代試劑反應，反應完全后用第三堿調節ph，再加入ki發生環合反應得化合物p3。
20.優選地，所述第三堿選自碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉的一種或任意組合；所述第三溶劑選自1,4-二氧六環、四氫呋喃的一種或任意組合；所述化合物p2與氯代試劑的物質的量比為1:(3-5)。
21.在一些方案中，所述第三堿選自碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉的一種或任意組合。
22.在一些方案中，所述第三溶劑選自1,4-二氧六環、四氫呋喃的一種或任意組合。
23.在一些方案中，所述化合物p2與氯代試劑的物質的量比為1:(3-5)優選地，所述化合物p2在1,4-二氧六環中，與8n鹽酸在90-100℃下攪拌反應2-4h，低溫條件下用k2co3調節ph＝8-10，再在90-100℃下，添加碘化鉀反應得到化合物p3。
24.在一些方案中，將化合物p2在1,4-二氧六環中，與4當量的8n鹽酸，在90-100℃下攪拌反應2-4h，低溫條件下用k2co3調節ph＝8-10，再在90-100℃下，0.1當量的碘化鉀下反應得到化合物p3。
25.優選地，所述化合物p3的合成如下：所述化合物p1在乙醇溶劑中，在碳酸鉀的作用下，與甲胺鹽酸鹽在50-70℃下反應完全后，在室溫下與還原劑反應得的化合物p2；所述化合物p2在1,4-二氧六環中，與鹽酸在90-100℃反應完全后，用碳酸鉀調節
ph至8-10，再在碘化鉀下，90-100℃反應得化合物p3。
26.優選地，所述化合物p1在乙醇中，與甲胺鹽酸鹽和碳酸鉀，在60℃反應約8h后，約0℃條件下分批加入約1當量的硼氫化鈉，在室溫下反應約5h，得p2，無需進一步純化；上一步得到的化合物p2在1,4-二氧六環中，與8n鹽酸，在95℃下攪拌反應3h，0℃條件下用k2co3調節ph＝8-10，再在95℃下，添加碘化鉀的條件下，反應得到化合物p3。
27.在一些方案中，約1當量的化合物p1在乙醇中，與約3當量的甲胺鹽酸鹽、和約4當量的碳酸鉀，在約60℃反應約8h后，約0℃條件下分批加入約1當量的硼氫化鈉，在室溫下反應約5h，得p2，無需進一步純化；上一步得到的化合物p2在1,4-二氧六環中，與約4當量的約8n鹽酸，在約95℃下攪拌反應約3h，約0℃條件下用k2co3調節ph＝8-10，再在約95℃下，約0.1當量的添加碘化鉀的條件下，反應得到化合物p3。
28.通過采用上述技術方案，化合物p2合成化合物p3的過程中同樣涉及兩個反應，中間無需進一步純化，一鍋法即可得到目標產物p3；且該步驟中，不容易發生兩分子聚合產物，兩分子聚合可能跟溫度及投料量有關，聚合后就變成雜質了，降低了轉化率及產率，即本技術有效的提高的化合物p3的產率。
29.優選地，還包括合成化合物p1的步驟如下：在第一溶劑中，r取代的煙酸甲酯和γ-丁內酯在第一堿的作用下發生縮合反應得化合物p1。
30.優選地，所述第一溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環和甲苯中的一種或任意組合；所述第一堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和氫化鈉一種或任意組合；r取代的煙酸甲酯和γ-丁內酯的物質的量之比為1:(1-2)。
31.在一些方案中，所述第一溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環和甲苯中的一種或任意組合；在一些方案中，所述第一堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和氫化鈉一種或任意組合；在一些方案中，r取代的煙酸甲酯和γ-丁內酯的物質的量之比為1:(1-2)。
32.除非特別聲明或從上下文顯而易見，否則本文提供的所有數值均由術語約修飾。術語“約”應理解為在本領域的正常公差范圍內，例如在平均值的2個標準偏差內。約可以理解為規定值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％之內。
33.當一個化學基團通過一個鍵引向環的中心時，表示改化學基團可以再該環能夠被取代的位置取代，如：
表示為式a、b、c、d：綜上所述，本技術具有以下有益效果：1、本發明采用r取代的煙酸甲酯和γ-丁內酯為原料，廉價易得，同時將反應步驟濃縮成三步，提高產率和純度的同時，縮短了工序，顯著降低了消旋尼古丁及其衍生物的生產成本。
34.2、化合物p1能夠實現開環、親核加成及還原三步一鍋法，且生成的亞胺中間體具有可控制終產物手性的潛力，為后續進一步優化目標產物p3提供底物，有利于提高目標產物的純度。
35.3、本技術制備的目標產物p3的純度不低于99％，且目標產物p3的產率不低于79％，具有合成步驟簡單、易操作、高產率和反應條件溫和的優點，產物純度高，適用于工業化生產。
附圖說明
36.圖1是本技術實施例1中尼古丁的h-nmr譜圖。
37.圖2是本技術實施例1中化合物p1的ms譜圖。
38.圖3是本技術實施例1中尼古丁的ms譜圖。
具體實施方式
39.以下結合附圖和實施例對本技術作進一步詳細說明。予以特殊說明的是：以下實施例中未注明具體條件者按照常規條件或制造商建議的條件進行，以下實施例中所用原料除特殊說明外均可來源于普通市售。
40.本發明消旋尼古丁及其衍生物的合成路線如下所示：實施例
41.實施例1本實施例的消旋尼古丁(p3)合成方法具體包括如下步驟：
步驟1)化合物p1的合成在0℃，n2保護下，稱取8.61g的γ-丁內酯(100mmol)添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml四氫呋喃溶液，經攪拌使得γ-丁內酯溶解于四氫呋喃溶液中，待γ-丁內酯溶解后，再稱取8.0g的60％含量的nah(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，nah經過五次分批添加；在0℃下反應0.5h；然后再稱取13.71g的煙酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴鍋，使得三口瓶升溫至25℃反應4h，待反應完成后，將反應液過濾得到化合物p1?；衔飌1的產量：17.68g，hplc純度：96.5％；產率：92.5％。
42.ms(esi,pos.ion)m/z:192.08[m+h]+。
[0043]
步驟2)化合物p2的合成稱取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分別加入16.20g的甲胺鹽酸鹽(240mmol)、44.23g的碳酸鉀(320mmol)，加熱至60℃反應8h；然后再冰浴降溫至0℃，接著再向反應液中分批加入3.03g的硼氫化鈉(80mmol)，其中，硼氫化鈉經過五次分批添加；恢復室溫下反應5h，最后將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，水洗，得化合物p2。
[0044]
ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+；步驟3)消旋尼古丁(p3)的合成
將化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六環溶液中，然后再加入32ml的8n鹽酸溶液，并在95℃下攪拌反應3h，反應完全后，再降溫至0℃，添加k2co3溶液調節ph至9，然后再加入1.33g的碘化鉀(8mmol)并在95℃下繼續反應24h，反應完全后，將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，再用飽和鹽水洗，最后使得有機相濃縮得粗品，粗品經柱層析純化后得11.16g的目標產物p3，gc-ms檢測純度為99.5％。
[0045]
ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+；1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ8.50(d,j＝2.3hz,1h),8.46(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),7.66(dt,j＝7.9,2.0hz,1h),7.22(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),3.21(ddd,j＝9.7,8.1,2.2hz,1h),3.05(t,j＝8.4hz,1h),2.28(q,j＝9.1hz,1h),2.21
–
2.14(m,1h),2.13(s,3h),1.97
–
1.88(m,1h),1.80(dddd,j＝12.2,6.5,4.8,2.0hz,1h),1.73
–
1.65(m,1h)。
[0046]
其中，經計算，s2與s3兩步驟合并收率為86％，s1、s2與s3三步總收率為79.55％。
[0047]
實施例2本實施例的尼古丁(p3)合成方法具體包括如下步驟：s1、在0℃，n2保護下，稱取8.61g的γ-丁內酯(100mmol)添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml 1,4-二氧六環溶液，經攪拌使得γ-丁內酯溶解于1,4-二氧六環溶液中，待γ-丁內酯溶解后，再稱取19.22g的叔丁醇鈉(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，叔丁醇鈉經過五次分批添加；在0℃下反應0.5h；然后再稱取13.71g的煙酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴鍋，使得三口瓶升溫至25℃反4h，完成反應，將反應液過濾得到化合物p1，產量：17.62g，產率為92.2％；hplc純度：96.3％。ms(esi,pos.ion)m/z:92.08[m+h]+；s2、稱取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分別加入16.20g的甲胺鹽酸鹽(240mmol)、33.9g的碳酸鈉(320mmol)，加熱至60℃反應8h；然后再冰浴降溫至0℃，接著再向反應液中分批加入氰基硼氫化鈉(80mmol)，其中，氰基硼氫化鈉根據反應劇烈情況添加，少量多次，經過五次分批添加；恢復室溫下反應5h，最后將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，水洗，得化合物p2。ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+。
[0048]
s3、將化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六環溶液中，然后再加入32ml的8n鹽酸溶液，并在95℃下攪拌反應3h，反應完全后，再降溫至0℃，添加k2co3溶液調節ph至9，然后再加入1.2g的碘化鈉(8mmol)并在95℃下繼續反應24h，反應完全后，將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，再用飽和鹽水洗，最后使得有機相濃縮得粗品，粗品經柱層析純化后得11.16g的目標產物p3，gc-ms檢測純度為99.65％；ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+；其中，經計算，s2與s3兩步驟合并收率為86.3％，s1、s2與s3三步驟總收率為79.52％。
[0049]
實施例3本實施例的尼古丁(p3)合成方法具體包括如下步驟：s1、在0℃，n2保護下，稱取8.61g(100mmol)的γ-丁內酯添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml甲苯溶液，經攪拌使得γ-丁內酯溶解于甲苯溶液中，待γ-丁內酯溶解后，再稱取10.80g的甲醇鈉(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，甲醇鈉經過五次
分批添加；在0℃下反應0.5h；然后再稱取13.71g的煙酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴鍋，使得三口瓶升溫至25℃反4h，完成反應，將反應液過濾得到化合物p1，產量：17.78g，產率為93.04％，hplc純度為96.6％。ms(esi,pos.ion)m/z:192.08[m+h]+。
[0050]
s2、稱取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分別加入16.20g的甲胺鹽酸鹽(240mmol)、33.9g的碳酸鈉(320mmol)，加熱至60℃反應8h；然后再冰浴降溫至0℃，接著再向反應液中分批加入氰基硼氫化鈉(80mmol)，其中，氰基硼氫化鈉經過五次分批添加；恢復室溫下反應5h，最后將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，水洗，得化合物p2，ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+；s3、將化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六環溶液中，然后再加入32ml的8n鹽酸溶液，并在95℃下攪拌反應3h，反應完全后，再降溫至0℃，添加k2co3溶液調節ph至9，然后再加入1.2g的碘化鈉(8mmol)并在95℃下繼續反應24h，反應完全后，將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，再用飽和鹽水洗，最后使得有機相濃縮得粗品，粗品經柱層析純化后得11.16g的目標產物p3，gc-ms檢測純度為99.58％；ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+。
[0051]
其中，經計算，s2與s3兩步驟合并收率為86.3％，s1、s2與s3三步總收率為79.66％。
[0052]
實施例4本實施例的尼古丁(p3)合成方法具體包括如下步驟：s1、在0℃，n2保護下，稱取12.92g的γ-丁內酯(150mmol)添加到250ml三口瓶中，然后再向三口瓶中添加150ml四氫呋喃溶液，經攪拌使得γ-丁內酯溶解于四氫呋喃溶液中，待γ-丁內酯溶解后，再稱取8.0g的60％含量的nah(200mmol)分批添加到三口瓶中，其中，nah經過五次分批添加；在0℃下反應0.5h；然后再稱取13.71g的煙酸甲酯(100mmol)加入到三口瓶中，去掉冰浴鍋，使得三口瓶升溫至25℃反應4h，完成反應，將反應液過濾得到化合物p1，產量：17.72g，產率為92.7％；hplc純度為96.1％；ms(esi,pos.ion)m/z:192.08[m+h]+。
[0053]
s2、稱取15.30g的化合物p1(80mmol)溶解于160ml乙醇中，然后再分別加入21.60g的甲胺鹽酸鹽(320mmol)、28.97g的碳酸鉀(426.67mmol)，加熱至60℃反應8h；然后再冰浴降溫至0℃，接著再向反應液中分批加入3.03g的硼氫化鈉(80mmol)，其中，硼氫化鈉根據反應劇烈情況添加，少量多次，經過五次分批添加；恢復室溫下反應5h，最后將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，水洗，得化合物p2，ms(esi,pos.ion)m/z:181.18[m+h]+；s3、將化合物p2(80mmol)溶于50ml的1,4-二氧六環溶液中，然后再加入32ml的8n鹽酸溶液，并在95℃下攪拌反應3h，反應完全后，再降溫至0℃，添加k2co3溶液調節ph至9，然后再加入1.33g的碘化鉀(8mmol)并在95℃下繼續反應24h，反應完全后，將反應液過濾，濾液濃縮除去溶劑得到濃縮液，然后將濃縮液用ea萃取，再用飽和鹽水洗，最后使得有機相濃縮得粗品，粗品經柱層析純化后得11.16g的目標產物p3，gc-ms檢測純度為99.6％；ms(esi,pos.ion)m/z:163.2[m+h]+。
[0054]
其中，經計算，s2與s3兩步驟合并收率為86.4％，s1、s2與s3三步總收率為79.58％。
[0055]
本具體實施例僅僅是對本技術的解釋，其并不是對本技術的限制，本領域技術人員在閱讀完本說明書后可以根據需要對本實施例做出沒有創造性貢獻的修改，但只要在本技術的權利要求范圍內都受到專利法的保護。
技術特征：
1.一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，全新尼古丁的結構式p3所示化合物如下：其中，r為氫、甲基或乙基，且r在吡啶的2位、4位、5位或6位；其特征在于，包含一鍋法合成化合物p2的步驟如下：將化合物p1溶解在第二溶劑中，加入第二堿和甲胺鹽酸鹽發生開環和親核反應，然后加入還原劑還原得到化合物p2；和，所述化合物p2經過反應得到化合物p3。2.根據權利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述第二堿選自碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉的一種或任意組合；任選的，所述第二溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇的一種或任意組合；任選的，所述還原劑選自氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰和亞胺還原酶中的一種；所述還原劑為亞胺還原酶時，在添加亞胺還原酶前，增加調節酸堿度到所述亞胺還原酶最適應ph值的步驟；任選的，所述化合物p1與甲胺鹽酸鹽的物質的量的比為1:(2-4)。3.根據權利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物p1添加在乙醇中，與甲胺鹽酸鹽和碳酸鉀，在50-70℃反應7-9h后，低溫條件下加入硼氫化鈉，在室溫下反應4-6h，得化合物p2。4.根據權利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，還包括一鍋法合成化合物p3的步驟如下：將化合物p2溶于第三溶劑中與氯代試劑反應，反應完全后用第三堿調節ph，再加入ki發生環合反應得化合物p3。5.根據權利要求4所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述第三堿選自碳酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉的一種或任意組合；任選的，所述第三溶劑選自1,4-二氧六環、四氫呋喃的一種或任意組合；任選的，所述化合物p2與氯代試劑的物質的量比為1:(3-5)。6.根據權利要求4所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合
物p2在1,4-二氧六環中，與8n鹽酸在90-100℃下攪拌反應2-4h，低溫條件下用k2co3調節ph＝8-10，再在90-100℃下，添加碘化鉀反應得到化合物p3。7.根據權利要求1所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物p3的合成如下：所述化合物p1在乙醇溶劑中，在碳酸鉀的作用下，與甲胺鹽酸鹽在50-70℃下反應完全后，在室溫下與還原劑反應得的化合物p2；所述化合物p2在1,4-二氧六環中，與鹽酸在90-100℃反應完全后，用碳酸鉀調節ph至8-10，再在碘化鉀下，90-100℃反應得化合物p3。8.根據權利要求7所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物p1在乙醇中，與甲胺鹽酸鹽和碳酸鉀，在60℃反應約8h后，約0℃條件下分批加入約1當量的硼氫化鈉，在室溫下反應約5h，得p2，無需進一步純化；上一步得到的化合物p2在1,4-二氧六環中，與8n鹽酸，在95℃下攪拌反應3h，0℃條件下用k2co3調節ph＝8-10，再在95℃下，添加碘化鉀的條件下，反應得到化合物p3。9.根據權利要求1或4或7所述的方法，其特征在于，還包括合成化合物p1的步驟如下：在第一溶劑中，r取代的煙酸甲酯和γ-丁內酯在第一堿的作用下發生縮合反應得化合物p1。10.根據權利要求7所述的全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，其特征在于，所述第一溶劑選自四氫呋喃、1,4-二氧六環和甲苯中的一種或任意組合；任選的，所述第一堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和氫化鈉一種或任意組合；任選的，r取代的煙酸甲酯和γ-丁內酯的物質的量之比為1:(1-2)。
技術總結
本申請涉及有機物合成的技術領域，具體公開了一種全新的尼古丁及其衍生物的制備方法，以R取代的煙酸酯和γ-丁內酯為原料，通過三步得到目標產物，目標產物的結構式如下：另外，本申請的制備方法具有合成步驟操作方便，且采用一鍋法來制備，提高產率的同時，縮短了工序，顯著降低了尼古丁及其衍生物的生產成本的優點。衍生物的生產成本的優點。
