一種多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其應(yīng)用
1.本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
2.阿爾茨海默病(alzheimer’s癥，簡(jiǎn)稱ad)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。研究表明ad患者的大腦內(nèi)部發(fā)生了一系列變化，其中腦部主要的宏觀變化是大腦皮質(zhì)的普遍萎縮，神經(jīng)細(xì)胞常出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)呈雙股螺旋狀絲，淀粉樣蛋白在細(xì)胞外沉積而形成的老年斑常出現(xiàn)在海馬回和額葉皮質(zhì)以及基底節(jié)、丘腦、小腦也有發(fā)現(xiàn)，但準(zhǔn)確的病因迄今未明。
3.抗腫瘤藥物至少包含抗腫瘤細(xì)胞本身的特征和抗腫瘤血管新生作用，穿心蓮內(nèi)酯衍生物ags-30具有抗腫瘤細(xì)胞和抗腫瘤血管新生作用((1)zhuyun liu等phytomedicine 94(2022)153824.(2)jingjing li等biochem pharmacol 2020,171,113694.)，因此穿心蓮內(nèi)酯衍生物的抗腫瘤活性是值得關(guān)注的，本發(fā)明希望在這些方面取得突破性進(jìn)展。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
4.本部分的目的在于概述本發(fā)明的實(shí)施例的一些方面以及簡(jiǎn)要介紹一些較佳實(shí)施例。在本部分以及本技術(shù)的說明書摘要和發(fā)明名稱中可能會(huì)做些簡(jiǎn)化或省略以避免使本部分、說明書摘要和發(fā)明名稱的目的模糊，而這種簡(jiǎn)化或省略不能用于限制本發(fā)明的范圍。
5.本發(fā)明提供一種多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：為式(i-1)、(i-2)、(i-3)所示的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，
[0006][0007]
其中，
[0008]
x1、x2、x3、y1、y2、y3可以為o、nr
16
、r
16n+r17
(季銨鹽)、s(o)n、r
17s+
(锍鹽)中的一種，n＝0,1,或2；
[0009]
r1可以通過n與x1中的o或n相連；
[0010]
r1可以通過o與x1中的n相連；
[0011]
虛線表示12，13，14，15-位之間可以有1個(gè)或2個(gè)雙鍵；
[0012]
式(i-1)和式(i-2)是當(dāng)y1和y2為o、s、nr
17
時(shí)互變結(jié)構(gòu)，當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-2)不
存在；
[0013]
式(i-1)和式(i-3)是beckmann重排，即當(dāng)y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，即當(dāng)y1、y2、y3＝o不同反應(yīng)方向的產(chǎn)物；
[0014]
式(i-3)中x
2-r
12
可以與y3連接形成橋環(huán)；
[0015]
a環(huán)可以是六元環(huán)、七元環(huán)、或八元環(huán)；
[0016]
當(dāng)a環(huán)是六元環(huán)(y1、y2、y3為空)，8,17-環(huán)外雙鍵與3α-oh、3α-酰氧基和3-羰基不同時(shí)存在；
[0017]r1-x1可以和c15-h消除形成c14,c15之間雙鍵，加上c12,c13之間的雙鍵，形成兩個(gè)雙鍵的結(jié)構(gòu)骨架，所述骨架為cas 1032910-41-0；
[0018]r1-x1可以和c11、c12、c13之間消除并雙鍵遷移，形成c13,c14雙鍵和c11,c12之間雙鍵的結(jié)構(gòu)骨架，所述骨架為穿心蓮丁素cas 134418-28-3、42895-58-9骨架；
[0019]
14-位脫羥基雙鍵遷移至c13-c14雙鍵形成14-去氧穿心蓮內(nèi)酯骨架，所述結(jié)構(gòu)骨架為cas 79233-15-1；
[0020]
r1可以為h、nr
16r17
、or
16
、烷烴基、含雜原子烷烴基、芳環(huán)、非芳香環(huán)、芳雜環(huán)、非芳香雜環(huán)，未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基；
[0021]
當(dāng)r
1-x1是芳基醚，y1、y2、y3為空，且穿心蓮內(nèi)酯骨架其它位置不變時(shí)，8,17-雙鍵與3α-羥基或3-羰基不同時(shí)存在；
[0022]r1-x1可以是氨基、胺基、肼基、基、四氫吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基、三唑(疊氮與烯或炔的產(chǎn)物)、四唑(疊氮與氰的產(chǎn)物)、胍、脒及其衍生物；
[0023]
當(dāng)r
1-x1是氨基、胺基、無取代肼基、哌嗪基、嗎啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基，穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，3α-oh和19-oh不同時(shí)存在；
[0024]
當(dāng)7,8-雙鍵或8,9-雙鍵，且穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，r
1-x1不是氨基、胺基、無取代肼基、哌嗪基、嗎啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基；
[0025]
r1可以和來源于x1的r
16
或r
17
成環(huán)；
[0026]r10
、r
11
、r
12
或r
10
、r
11
、r
15
可以和來源于y1、y2、y3或x2、x3的r
16
或r
17
成環(huán)；
[0027]
r2、r3、r
10
、r
11
可以單獨(dú)或同時(shí)為h、or
18
(同碳上相同時(shí)為羰基或?yàn)閛上取代基相同或不同的o-縮酮)、f、nr
19r20
(同碳上相同時(shí)為羰基或n上取代基相同或不同的n-縮酮)；
[0028]
當(dāng)y1為空時(shí)，不存在(i-2)和(i-3)，r2、r3、或r2+r3可以與x2、r
10
、r
11
、r
12
或r
10
+r
11
形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
[0029]
當(dāng)y1為空時(shí)，r2+r3可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)堿；
[0030]
當(dāng)r2+r3等于羰基、肟、腙，y1為空，式(i-2)和(i-3)不存在時(shí)，r1為芳基，x1為o、s、s(o)、s(o2)或n(r
16
)，r4、r
7-r
11
、r
13
、r
14
為h，r5和r6形成8,17-環(huán)外雙鍵不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)；
[0031]
當(dāng)r2+r3等于肟、羰基和腙，不包括3-肟脫水穿心蓮內(nèi)酯，19-oh、19-硅醚和19-酰氧基(如吡啶-3-甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-硝基苯甲酰氧基、苯甲酰氧基、脯氨酰氧基、亮氨酰氧基、苯丙氨酰氧基、硫辛酰氧基)的3-肟脫水穿心蓮內(nèi)酯的beckmann重排產(chǎn)物，和3-氨基硫脲腙脫水穿心蓮內(nèi)酯；
[0032]r10
+r
11
可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)堿；
[0033]
當(dāng)r
10
+r
11
等于羰基或肟，x
2-r
12
為h，y1為空，式(i-2)和(i-3)不存在時(shí)，式(i-1)中不包括19-醛脫水穿心蓮內(nèi)酯、19-肟脫水穿心蓮內(nèi)酯、和19-氨基硫脲腙脫水穿心蓮內(nèi)酯；
[0034]
r2、r3與r
13
、r
14
之間可以形成雙鍵；
[0035]
r5可以和r6、r7或r8形成c8,c17雙鍵，或r4和r5可以形成c7,c8雙鍵，或r5和r9可以形成c8,c9雙鍵；
[0036]
r5可以與r4，或r6、r7、r8，或r9之間成碳環(huán)、含氧雜環(huán)、含硫雜環(huán)、含氮雜環(huán)；
[0037]r17
是可以與s、n相連接的任意結(jié)構(gòu)；
[0038]
r2～r
20
分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
?；?、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烴基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烯烴基、取代或非取代的c
3～6
雜環(huán)基、未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基、羧基o連接的氨基酸、殘基oh的o連接的氨基酸、α-氨基連接的氨基酸、β-氨基連接的氨基酸、其它位置氨基連接的氨基酸、s連接的氨基酸；所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烴基，所述氨基酸選自α-氨基酸、β-氨基酸；
[0039]
r4+r5為雙鍵、穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，不能出現(xiàn)c12-c13雙鍵和c14-c15雙鍵；
[0040]
r4+r5為雙鍵、穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，不能出現(xiàn)c11-c12雙鍵和c13-c14雙鍵；
[0041]
r4+r5或r9+r5為雙鍵、17-位羥甲基或氨甲基或取代n-甲基時(shí)，不能出現(xiàn)14-去氧穿心蓮內(nèi)酯(即c13-c14雙鍵、c11-c12是飽和鍵，cas 79233-15-1)骨架結(jié)構(gòu)；
[0042]
r4+r5或r9+r5為雙鍵時(shí)，穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，x1+r1不為14α-oh；
[0043]
當(dāng)3-羰基形成肟時(shí)，脫水穿心蓮內(nèi)酯(cas 134418-28-3、42895-58-9)骨架的其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，不能出現(xiàn)19-oh或19-otbs或19-酰氧基；
[0044]
當(dāng)y1為nh，r2+r3、x2為o，r
10
、r
11
、r
13
、r
14
均為h時(shí)，且c14,c13為雙鍵和c12,c11為雙鍵時(shí)，式(i-1)中r5不與r6或r7或r8形成二取代環(huán)外雙鍵；
[0045]
當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中r4+r5形成雙鍵，同時(shí)x1+r1為oh，cr6r7r8為羥甲基或?yàn)槿〈?胺甲基時(shí)，a環(huán)的3-oh及其?；?9-羥甲基及其?；荒芡瑫r(shí)存在；
[0046]
當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5與r6、r7、或r8組成二取代環(huán)氧時(shí)，r
1-x1和r
12-x2不能為14-oh、14-otbs、14-oac、14-ocph3；
[0047]
對(duì)于式(i-1)，當(dāng)c14,c13為雙鍵、c12,c11為雙鍵、c8,c17為二取代環(huán)外雙鍵，a環(huán)是3-羰基形成的肟的beckmann重排產(chǎn)物時(shí)，y1為nh，r2+r3為羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，x2+r
12
不為oh、otbs、三苯基甲基醚基、乙酰氧基；
[0048]
當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中3-位羰基與羥胺形成肟時(shí)，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，不能同時(shí)出現(xiàn)r
12-x2為19-oh或19-otbs與r
1-x1為14α-oh或14α-otbs；
[0049]
當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中3-位羰基與羥胺形成肟進(jìn)一步與19-羥甲基形成五元環(huán)
異噁唑，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，r
1-x1不能為14α-oh或14α-otbs；
[0050]
當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中3-位羰基與羥胺形成肟進(jìn)一步與19-羥甲基形成n-乙?；悋f唑五元環(huán)時(shí)，r2或r3與r
13
或r
14
形成雙鍵，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝h，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，r
1-x1不能為14α-oh或14α-otbs；
[0051]
對(duì)于式(i-1)，當(dāng)14-x
1-r1為β構(gòu)型，x1為o，y1為nh，r2+r3為羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2為oh、otbs、oac，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，a環(huán)發(fā)生的3-羰基的beckmann重排，r1不能為h、tbs、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基；
[0052]
對(duì)于式(i-1)和式(i-2)，當(dāng)x1、y1、y2為o，r2+r3為羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2為oh、otbs、oac，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵或二取代8,17-環(huán)氧時(shí)，a環(huán)3-羰基發(fā)生的baeyer-villiger氧化，r1不能為h、tbs、4-硝基苯基、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基；
[0053]
雜原子指的是o、n、s、p原子及其同位素；
[0054]
元素包括其所有同位素；
[0055]
c-c雙鍵、c-n雙鍵均可以有順反異構(gòu)；
[0056]
每個(gè)取代基自身可以有不同順反異構(gòu)和立體構(gòu)型；
[0057]
手性中心存在r構(gòu)型或s構(gòu)型。
[0058]
作為本發(fā)明所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的一種優(yōu)選方案：為式(ii-1)、(ii-2)、(ii-3)所示化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，
[0059][0060]
其中，
[0061]
(ii-1)和(ii-2)是當(dāng)y1和y2為o、s、nr
17
時(shí)互變結(jié)構(gòu)，當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(ii-2)不存在；
[0062]
式(ii-1)和式(ii-3)是beckmann重排(y1、y2、y3＝nr
17
)或baeyer-villiger氧化(y1、y2、y3＝o)不同反應(yīng)方向的產(chǎn)物；
[0063]
z環(huán)為喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)或吡唑環(huán)、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基團(tuán)；
[0064]r21
代表z環(huán)上1個(gè)或多個(gè)取代基；
[0065]r21
選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取
代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烴基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烯烴基、取代或非取代的c
3～6
雜環(huán)基、未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基、羧基o連接的氨基酸、殘基oh的o連接的氨基酸、α-氨基連接的氨基酸、β-氨基連接的氨基酸、其它位置氨基連接的氨基酸、s連接的氨基酸；所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烴基，所述氨基酸選自α-氨基酸、β-氨基酸；
[0066]r21
取代基內(nèi)部或取代基之間或取代基與z環(huán)共同構(gòu)成多環(huán)并環(huán)，這些環(huán)可以是芳香環(huán)或非芳香環(huán)，可以是雜環(huán)也可以是非雜環(huán)；
[0067]
與x1直接相連的環(huán)可以是碳環(huán)也可以是雜環(huán)，是芳香環(huán)或非芳香環(huán)。
[0068]
作為本發(fā)明所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的一種優(yōu)選方案：為式(iii-1)、(iii-2)和(iii-3)所示化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，
[0069][0070]
其中，
[0071]
m,n為0～5的整數(shù)；
[0072]
w表示相鄰位置引入兩個(gè)取代基，當(dāng)兩個(gè)取代相連時(shí)形成并環(huán)的w環(huán)；
[0073]
w環(huán)可以是非芳香環(huán)或芳香環(huán)，非芳香雜環(huán)或芳香雜環(huán)；
[0074]r25
代表w環(huán)上0個(gè)或多個(gè)取代基；
[0075]
(iii-1)和(iii-2)是當(dāng)y1和y2為o、s、nr
17
時(shí)互變結(jié)構(gòu)；
[0076]
式(iii-1)和式(iii-3)是beckmann重排(y1、y2、y3＝nr
17
)或baeyer-villiger氧化(y1、y2、y3＝o)不同反應(yīng)方向的產(chǎn)物；
[0077]
w環(huán)是芳香環(huán)時(shí)可以為喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)或吡唑環(huán)、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基團(tuán)；
[0078]r22
～r
26
分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基及其衍生物、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺?；⑷〈蚍侨〈腸
2～6
烯烴基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烯烴基、取代或非取代的c
3～6
雜環(huán)基、未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基、羧基o連接的氨基酸、殘基oh的o連接的氨基酸、α-氨基連接的氨基酸、β-氨基連接的氨基酸、其它位置氨基連接的氨基酸、s連接的氨基酸；所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烴基，所述氨基酸選自α-氨基酸、β-氨基酸；
[0079]r22
+r
23
、r
24
+r
25
獨(dú)立或同時(shí)為o；
[0080]r26
取代基內(nèi)部或取代基之間或取代基與w環(huán)共同構(gòu)成多環(huán)并環(huán)，這些環(huán)可以是芳香環(huán)或非芳香環(huán)，可以是雜環(huán)也可以是非雜環(huán)；
[0081]
與n直接相連的環(huán)可以是碳環(huán)也可以是雜環(huán)，是芳香環(huán)或非芳香環(huán)。
[0082]
作為本發(fā)明所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物的一種優(yōu)選方案：所述穿心蓮內(nèi)酯衍生物包括以下化合物中的一種或幾種，
[0083]
[0084][0085]
本發(fā)明還提供所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用。
[0086]
本發(fā)明還提供所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備癌癥藥物中的應(yīng)用。
[0087]
本發(fā)明還提供所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于膽固醇或血脂代謝異常、糖尿病、肥胖癥、心血管病變、免疫性疾病、炎癥、parkinson癥或神經(jīng)障礙類疾病藥物中的應(yīng)用。
[0088]
本發(fā)明還提供包含所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
[0089]
本發(fā)明化合物的制備方法，包括如下關(guān)鍵步驟：
[0090]
(1)雙鍵遷移
[0091][0092]
(2)14-位引入基團(tuán)
[0093][0094]
(3)引入三元環(huán)
[0095][0096]
(4)3-羰基的beckmann重排或baeyer-villiger重排
[0097][0098]
(5)14位引入n、羥胺n、羥胺o
[0099][0100]
以上反應(yīng)對(duì)穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物的修飾可以獨(dú)立進(jìn)行或先后順序進(jìn)行。
[0101]
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供多個(gè)結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其新應(yīng)用，特別是用于制備抗老年癡呆癥的藥物、抗腫瘤及其血管新生作用的藥物。
附圖說明
[0102]
為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其它的附圖。其中：
[0103]
圖1為zaf系列化合物在sh-sy5y細(xì)胞中對(duì)sappα分泌激活，βapp蛋白量及其sappα/βapp比例的影響(圖中數(shù)字與化合物編號(hào)關(guān)系：27＝zaf-22；28＝zaf-12；29＝zaf-21；30＝zaf-9；31＝zaf-19；32＝zaf-8；33＝zaf-24；34＝zaf-13；35＝zaf-23；36＝zaf-10；37＝zaf-20；38＝zaf-11；ct：對(duì)照；andro：穿心蓮內(nèi)酯)。
具體實(shí)施方式
[0104]
表1化合物的抗腫瘤活性
[0105][0106]
表2化合物的抗腫瘤活性
[0107][0108]
[0109]
scoreboard:0～10％inhibition rate:o；10％～20％:+；20％～40％:++；40％～60％:+++；60％～80％:++++；80％～100％:+++++；
[0110]
表3化合物的抗腫瘤活性
[0111][0112][0113]
scoreboard:0～10％inhibition rate:o；10％～20％:+；20％～40％:++；40％～60％:+++；60％～80％:++++；80％～100％:+++++；
[0114]
表4化合物對(duì)應(yīng)的1h nmr數(shù)據(jù)
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124][0125][0126]
圖1為zaf系列化合物在sh-sy5y細(xì)胞中對(duì)sappα分泌激活，βapp蛋白量及其sappα/
βapp比例的影響(圖中數(shù)字與化合物編號(hào)關(guān)系：27＝zaf-22；28＝zaf-12；29＝zaf-21；30＝zaf-9；31＝zaf-19；32＝zaf-8；33＝zaf-24；34＝zaf-13；35＝zaf-23；36＝zaf-10；37＝zaf-20；38＝zaf-11；ct：對(duì)照；andro：穿心蓮內(nèi)酯)。
[0127]
本發(fā)明提供多個(gè)結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其新應(yīng)用，特別是用于制備抗老年癡呆癥的藥物、抗腫瘤及其血管新生作用的藥物，并可以用于膽固醇或血脂代謝異常、糖尿病、肥胖癥、心血管病變、免疫性疾病、炎癥、parkinson癥或神經(jīng)障礙類疾病。
[0128]
應(yīng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。
技術(shù)特征：
1.一種多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：為式(i-1)、(i-2)、(i-3)所示的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，其中，x1、x2、x3、y1、y2、y3可以為o、nr
16
、r
16
n
+
r
17
、s(o)
n
、r
17
s
+
中的一種，n＝0,1,或2；r1可以通過n與x1中的o或n相連；r1可以通過o與x1中的n相連；虛線表示12，13，14，15-位之間可以有1個(gè)或2個(gè)雙鍵；式(i-1)和式(i-2)是當(dāng)y1和y2為o、s、nr
17
時(shí)互變結(jié)構(gòu)，當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-2)不存在；式(i-1)和式(i-3)是beckmann重排，即當(dāng)y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，即當(dāng)y1、y2、y3＝o不同反應(yīng)方向的產(chǎn)物；式(i-3)中x
2-r
12
可以與y3連接形成橋環(huán)；a環(huán)可以是六元環(huán)、七元環(huán)、或八元環(huán)；雜原子指的是o、n、s、p原子及其同位素；元素包括其所有同位素；c-c雙鍵、c-n雙鍵均可以有順反異構(gòu)；每個(gè)取代基自身可以有不同順反異構(gòu)和立體構(gòu)型；手性中心存在r構(gòu)型或s構(gòu)型。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：當(dāng)a環(huán)是六元環(huán)，y1、y2、y3為空，8,17-環(huán)外雙鍵與3α-oh、3α-酰氧基和3-羰基不同時(shí)存在；r
1-x1可以和c15-h消除形成c14,c15之間雙鍵，加上c12,c13之間的雙鍵，形成兩個(gè)雙鍵的結(jié)構(gòu)骨架；r
1-x1可以和c11、c12、c13之間消除并雙鍵遷移，形成c13,c14雙鍵和c11,c12之間雙鍵的結(jié)構(gòu)骨架；14-位脫羥基雙鍵遷移至c13-c14雙鍵形成14-去氧穿心蓮內(nèi)酯骨架；r1可以為h、nr
16
r
17
、or
16
、烷烴基、含雜原子烷烴基、芳環(huán)、非芳香環(huán)、芳雜環(huán)、非芳香雜環(huán)，未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基；當(dāng)r
1-x1是芳基醚，y1、y2、y3為空，且穿心蓮內(nèi)酯骨架其它位置不變時(shí)，8,17-雙鍵與3α-羥基或3-羰基不同時(shí)存在；
r
1-x1可以是氨基、胺基、肼基、基、四氫吡咯基、哌嗪基、嗎啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基、三唑、四唑、胍、脒及其衍生物；當(dāng)r
1-x1是氨基、胺基、無取代肼基、哌嗪基、嗎啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基，穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，3α-oh和19-oh不同時(shí)存在；當(dāng)7,8-雙鍵或8,9-雙鍵，且穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，r
1-x1不是氨基、胺基、無取代肼基、哌嗪基、嗎啉基、酰胺基、磺酸胺基、磺酰胺基；r1可以和來源于x1的r
16
或r
17
成環(huán)；r
10
、r
11
、r
12
或r
10
、r
11
、r
15
可以和來源于y1、y2、y3或x2、x3的r
16
或r
17
成環(huán)；r2、r3、r
10
、r
11
可以單獨(dú)或同時(shí)為h、or
18
、f、nr
19
r
20
；當(dāng)y1為空時(shí)，不存在(i-2)和(i-3)，r2、r3、或r2+r3可以與x2、r
10
、r
11
、r
12
或r
10
+r
11
形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；當(dāng)y1為空時(shí)，r2+r3可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)堿；當(dāng)r2+r3等于羰基、肟、腙，y1為空，式(i-2)和(i-3)不存在時(shí)，r1為芳基，x1為o、s、s(o)、s(o2)或n(r
16
)，r4、r
7-r
11
、r
13
、r
14
為h，r5和r6形成8,17-環(huán)外雙鍵不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：當(dāng)r2+r3等于肟、羰基和腙，不包括3-肟脫水穿心蓮內(nèi)酯，19-oh、19-硅醚和19-酰氧基的3-肟脫水穿心蓮內(nèi)酯的beckmann重排產(chǎn)物，和3-氨基硫脲腙脫水穿心蓮內(nèi)酯；r
10
+r
11
可以等于羰基、肟及其o-取代物、腙、西弗(schiff)堿；當(dāng)r
10
+r
11
等于羰基或肟，x
2-r
12
為h，y1為空，式(i-2)和(i-3)不存在時(shí)，式(i-1)中不包括19-醛脫水穿心蓮內(nèi)酯、19-肟脫水穿心蓮內(nèi)酯、和19-氨基硫脲腙脫水穿心蓮內(nèi)酯；r2、r3與r
13
、r
14
之間可以形成雙鍵；r5可以和r6、r7或r8形成c8,c17雙鍵，或r4和r5可以形成c7,c8雙鍵，或r5和r9可以形成c8,c9雙鍵；r5可以與r4，或r6、r7、r8，或r9之間成碳環(huán)、含氧雜環(huán)、含硫雜環(huán)、含氮雜環(huán)；r
17
是可以與s、n相連接的任意結(jié)構(gòu)；r2～r
20
分別獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
酰基、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺?；⑷〈蚍侨〈腸
2～6
烯烴基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烯烴基、取代或非取代的c
3～6
雜環(huán)基、未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基、羧基o連接的氨基酸、殘基oh的o連接的氨基酸、α-氨基連接的氨基酸、β-氨基連接的氨基酸、其它位置氨基連接的氨基酸、s連接的氨基酸；所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烴基，所述氨基酸選自α-氨基酸、β-氨基酸；r4+r5為雙鍵、穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，不能出現(xiàn)c12-c13雙鍵和c14-c15雙鍵；r4+r5為雙鍵、穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，不能出現(xiàn)c11-c12雙鍵和c13-c14雙鍵；r4+r5或r9+r5為雙鍵、17-位羥甲基或氨甲基或取代n-甲基時(shí)，不能出現(xiàn)14-去氧穿心蓮內(nèi)酯；
r4+r5或r9+r5為雙鍵時(shí)，穿心蓮內(nèi)酯骨架其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，x1+r1不為14α-oh；當(dāng)3-羰基形成肟時(shí)，脫水穿心蓮內(nèi)酯骨架的其它結(jié)構(gòu)不變時(shí)，不能出現(xiàn)19-oh或19-otbs或19-酰氧基；當(dāng)y1為nh，r2+r3、x2為o，r
10
、r
11
、r
13
、r
14
均為h時(shí)，且c14,c13為雙鍵和c12,c11為雙鍵時(shí)，式(i-1)中r5不與r6或r7或r8形成二取代環(huán)外雙鍵；當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中r4+r5形成雙鍵，同時(shí)x1+r1為oh，cr6r7r8為羥甲基或?yàn)槿〈?胺甲基時(shí)，a環(huán)的3-oh及其?；?9-羥甲基及其?；荒芡瑫r(shí)存在；當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5與r6、r7、或r8組成二取代環(huán)氧時(shí)，r
1-x1和r
12-x2不能為14-oh、14-otbs、14-oac、14-ocph3。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：對(duì)于式(i-1)，當(dāng)c14,c13為雙鍵、c12,c11為雙鍵、c8,c17為二取代環(huán)外雙鍵，a環(huán)是3-羰基形成的肟的beckmann重排產(chǎn)物時(shí)，y1為nh，r2+r3為羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，x2+r
12
不為oh、otbs、三苯基甲基醚基、乙酰氧基；當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中3-位羰基與羥胺形成肟時(shí)，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，不能同時(shí)出現(xiàn)r
12-x2為19-oh或19-otbs與r
1-x1為14α-oh或14α-otbs；當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中3-位羰基與羥胺形成肟進(jìn)一步與19-羥甲基形成五元環(huán)異噁唑，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，r
1-x1不能為14α-oh或14α-otbs；當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(i-1)中3-位羰基與羥胺形成肟進(jìn)一步與19-羥甲基形成n-乙?；悋f唑五元環(huán)時(shí)，r2或r3與r
13
或r
14
形成雙鍵，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝h，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，r
1-x1不能為14α-oh或14α-otbs；對(duì)于式(i-1)，當(dāng)14-x
1-r1為β構(gòu)型，x1為o，y1為nh，r2+r3為羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2為oh、otbs、oac，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵時(shí)，a環(huán)發(fā)生的3-羰基的beckmann重排，r1不能為h、tbs、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基；對(duì)于式(i-1)和式(i-2)，當(dāng)x1、y1、y2為o，r2+r3為羰基，r4＝r9＝r
10
＝r
11
＝r
13
＝r
14
＝h，r
12-x2為oh、otbs、oac，r5與r6、r7、r8組成二取代雙鍵或二取代8,17-環(huán)氧時(shí)，a環(huán)3-羰基發(fā)生的baeyer-villiger氧化，r1不能為h、tbs、4-硝基苯基、4-硝基-2-氯苯基、4-硝基-2-甲氧基苯基、8-喹啉基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：為式(ii-1)、(ii-2)、(ii-3)所示化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，
其中，(ii-1)和(ii-2)是當(dāng)y1和y2為o、s、nr
17
時(shí)互變結(jié)構(gòu)，當(dāng)y1、y2為空時(shí)，式(ii-2)不存在；式(ii-1)和式(ii-3)是beckmann重排，y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，y1、y2、y3＝o不同反應(yīng)方向的產(chǎn)物；z環(huán)為喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)或吡唑環(huán)、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基團(tuán)；r
21
代表z環(huán)上1個(gè)或多個(gè)取代基；r
21
選自氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
?；?、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的c
2～6
烯烴基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烯烴基、取代或非取代的c
3～6
雜環(huán)基、未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基、羧基o連接的氨基酸、殘基oh的o連接的氨基酸、α-氨基連接的氨基酸、β-氨基連接的氨基酸、其它位置氨基連接的氨基酸、s連接的氨基酸；所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烴基，所述氨基酸選自α-氨基酸、β-氨基酸；r
21
取代基內(nèi)部或取代基之間或取代基與z環(huán)共同構(gòu)成多環(huán)并環(huán)，這些環(huán)可以是芳香環(huán)或非芳香環(huán)，可以是雜環(huán)也可以是非雜環(huán)；與x1直接相連的環(huán)可以是碳環(huán)也可以是雜環(huán)，是芳香環(huán)或非芳香環(huán)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：為式(iii-1)、(iii-2)和(iii-3)所示化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或幾種，
其中，m,n為0～5的整數(shù)；w表示相鄰位置引入兩個(gè)取代基，當(dāng)兩個(gè)取代相連時(shí)形成并環(huán)的w環(huán)；w環(huán)可以是非芳香環(huán)或芳香環(huán)，非芳香雜環(huán)或芳香雜環(huán)；r
25
代表w環(huán)上0個(gè)或多個(gè)取代基；(iii-1)和(iii-2)是當(dāng)y1和y2為o、s、nr
17
時(shí)互變結(jié)構(gòu)；式(iii-1)和式(iii-3)是beckmann重排，y1、y2、y3＝nr
17
或baeyer-villiger氧化，y1、y2、y3＝o不同反應(yīng)方向的產(chǎn)物；w環(huán)是芳香環(huán)時(shí)可以為喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán)、吡咯環(huán)、噁唑環(huán)、噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)或吡唑環(huán)、萘、蒽、菲、苯并吡喃、苯并吡喃酮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、嘌呤或喋啶基團(tuán)；r
22
～r
26
分別獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基及其衍生物、氨基及其衍生物、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
?；?、c
1～6
羧酸基、c
1～6
酰胺基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烷基、取代或非取代的c
1～6
烷氧基、取代或非取代的c
1～6
烷硫基、取代或非取代的c
2～6
羧酸酯、取代或非取代的氨基、取代或非取代的磺?；?、取代或非取代的c
2～6
烯烴基、取代或非取代的c
3～6
環(huán)烯烴基、取代或非取代的c
3～6
雜環(huán)基、未取代或任意取代芳香烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烴基、未取代或任意取代芳香烷基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烷基、未取代或任意取代芳香烯烴基、未取代或任意取代雜環(huán)芳香烯基、羧基o連接的氨基酸、殘基oh的o連接的氨基酸、α-氨基連接的氨基酸、β-氨基連接的氨基酸、其它位置氨基連接的氨基酸、s連接的氨基酸；所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、c
1～6
烷基、c
1～6
鹵代烷基、c
1～6
烷氧基、c
1～6
烷硫基或c
2～6
烯烴基，所述氨基酸選自α-氨基酸、β-氨基酸；r
22
+r
23
、r
24
+r
25
獨(dú)立或同時(shí)為o；r
26
取代基內(nèi)部或取代基之間或取代基與w環(huán)共同構(gòu)成多環(huán)并環(huán)，這些環(huán)可以是芳香環(huán)或非芳香環(huán)，可以是雜環(huán)也可以是非雜環(huán)；與n直接相連的環(huán)可以是碳環(huán)也可以是雜環(huán)，是芳香環(huán)或非芳香環(huán)。7.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其特征在于：所述穿心蓮內(nèi)酯衍生物包括以下化合物中的一種或幾種，
8.要求1-4中任一項(xiàng)所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用。9.要求1-4中任一項(xiàng)所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備癌癥藥物中的應(yīng)用。
10.要求1-4中任一項(xiàng)所述的多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備膽固醇或血脂代謝異常、糖尿病、肥胖癥、心血管病變、免疫性疾病、炎癥、parkinson癥或神經(jīng)障礙類疾病藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明一種多結(jié)構(gòu)位置修飾的穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其應(yīng)用，特別是用于制備抗老年癡呆癥的藥物、抗腫瘤及其血管新生作用的藥物，并可以用于膽固醇或血脂代謝異常、糖尿病、肥胖癥、心血管病變、免疫性疾病、炎癥、Parkinson癥或神經(jīng)障礙類疾病。神經(jīng)障礙類疾病。神經(jīng)障礙類疾病。
