一種遇水即粘的生物組織粘接劑及其制備方法
1.本發明涉及生物組織粘接劑技術領域，尤其涉及一種遇水即粘的生物組織粘接劑及其制備方法。
背景技術：
2.生物組織粘接劑在快速止血、傷口閉合、可植入電子設備等領域都具有廣闊的應用前景。由于生物組織粘接劑通常是在生理條件(包括血液和汗液等)下使用，因此開發濕粘接性能強且穩定、生物相容性良好的組織粘接劑具有重要意義。然而實現界面濕粘接仍然面臨挑戰：首先，大部分材料暴露于水下環境時傾向于形成界面水合層，水分子競相與粘附官能團形成氫鍵作用，抑制粘接劑與基質表面之間的相互作用，降低界面的粘接強度。其次，由于水分子的滲透作用，大部分粘接劑長時間暴露于水下環境時，會發生塑化、溶脹、降解或水解，穩定性較差。因此，如何有效排除界面水分子是開發生物組織粘接劑面臨的關鍵科學問題。
3.目前，生物組織粘接劑主要包含兩類：膠帶型和膠水型。膠帶型粘接劑例如水凝膠，主要通過在基體內部引入疏水基團或在基體表面設計微結構來實現界面排水，進而通過分子間相互作用實現界面粘接。然而由于界面排水效率低或表面規整度差往往導致接觸不充分，濕粘接強度低。膠水型粘接劑遇水后通過溶劑置換引起基體內部交聯固化，同時和粘附界面形成強相互作用，濕粘接強度高，但通常所需固化時間長(小時到天)，在快速止血、緊急自救等應用領域受到限制。中科院化學所邱東研究員等(adv.mater.2020,32,2004579)通過溶劑置換制備了一種水下粘接劑，在從良溶劑二甲基亞砜(dmso)到不良溶劑水交換過程中，聚乙烯醇(pva)分子間作用首先被抑制，然后再被恢復，從而引起聚合物交聯固化，界面粘接通過分子間氫鍵作用形成，然而所需固化時間長，粘接強度在固化七天后達到最大值。
4.膠水型粘接劑的設計主要是將兒茶酚結構分子引入到多肽聚合物、聚電解質復合物、超分子等基體分子上。界面粘附主要通過兒茶酚結構實現，它可以滲透界面水合層和粘附界面形成多種相互作用，包括氫鍵作用、疏水作用、配位作用、π-π作用以及陽離子-π作用等。加州大學waite教授等(nat.mater.2016,15,407-412)通過二甲基亞砜(dmso)與水的溶劑置換，觸發兒茶酚聚陰離子和聚陽離子的靜電絡合，實現粘接劑的液固轉化，并利用鄰苯二酚基團與基底的界面作用得到高強度的水下粘接劑。天津大學劉文廣教授等(adv.mater.2019,31,1905761)設計了一種同時具有疏水骨架和親水官能團的超支化聚合物粘接劑。粘接劑在遇到水后，疏水骨架會發生收縮，超支化聚合物發生凝聚，從而快速排除基質表面的水分，而較親水的鄰苯二酚則會更多地暴露在外，與基質充分接觸，通過氫鍵、π-π堆積以及靜電相互作用等，實現水下多種基質的快速強粘接。但是基于兒茶酚結構的粘接劑在長期使用過程會因為酚羥基被氧化而喪失粘接能力，導致無法持久使用。
技術實現要素：
5.1.要解決的技術問題
6.傳統膠帶型生物組織粘接劑濕粘接強度低；膠水型粘接劑固化時間長，特別是基于兒茶酚結構的粘接劑材料，穩定性差，制備過程可控性差，復雜耗時，實際應用受到限制。
7.2.技術方案
8.本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種遇水即粘的生物組織粘接劑及其制備方法。利用疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體，在有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶液中進行自由基聚合，一步法制備得到聚合物生物組織粘接劑。
9.為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：
10.一方面，本發明提供一種遇水即粘的生物組織粘接劑，由疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體在有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶液中通過自由基聚合制備得到。
11.在本發明的技術方案中，所述疏水性氨基酸乙烯基單體結構如式(i)所示：
[0012][0013]
作為優選地實施方式，所述疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體的總濃度為0.5～4m；其中，所述疏水性氨基酸乙烯基單體與親水性單體的濃度比為0.25～4：1。
[0014]
作為優選地實施方式，所述疏水性氨基酸乙烯基單體選自n-丙烯酰苯丙氨酸(apa)、n-丙烯酰丙氨酸(aal)、n-丙烯酰纈氨酸(av)、n-丙烯酰亮氨酸(al)、n-丙烯酰異亮氨酸(ail)、n-丙烯酰氨酸(atp)和n-丙烯酰甲硫氨酸(amt)中的任意一種或幾種。
[0015]
作為優選地實施方式，所述親水性單體選自丙烯酸(aa)、丙烯酸-2-羥乙基酯(ha)、甲基丙烯酸(maa)、甲基丙烯酸羥乙酯(hm)、丙烯酰胺(am)、n-三羥甲基甲基丙烯酰胺(tam)、n,n-二甲基丙烯酰胺(dma)、n-羥乙基丙烯酰胺(heaa)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(nvp)、n-丙烯酰天冬氨酸(aasp)、n-丙烯酰谷氨酸(aglu)、n-丙烯酰甘氨酸(ag)、n-丙烯酰酪氨酸(at)、n-丙烯酰絲氨酸(as)、n-丙烯酰蘇氨酸(ate)和n-丙烯酰谷氨酰胺(agt)中的任意一種或幾種。
[0016]
在本發明的技術方案中，所述有機溶劑選自乙醇和二甲基亞砜(dmso)中的任一種；
[0017]
優選地，所述有機溶劑與水的混合溶液中，有機溶劑的體積分數大于等于50％。
[0018]
又一方面，本發明提供上述遇水即粘的生物組織粘接劑的制備方法，包括以下步驟：將疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體溶解于有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶液中，加入自由基引發劑，經自由基聚合反應即得到所述生物組織粘接劑。
[0019]
作為優選地實施方式，所述自由基引發劑選自水溶性光引發劑和水溶性熱引發劑中的任意一種。其中，所述水溶性光引發劑可列舉出α-酮戊二酸、2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-丙酮2959和2-羥基-2-甲基-1173等；所述水溶性熱引發劑可列舉出過硫酸銨aps和過硫酸鉀kps等。
[0020]
在本發明的技術方案中，所述自由基引發劑為所述疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體的總物質的量的0.1％～2％。
[0021]
在某些具體的實施方式中，所述引發劑為水溶性光引發劑時，所述自由基聚合反
應由紫外光引發30～90min。
[0022]
在某些具體的實施方式中，所述引發劑為水溶性熱引發劑時，所述自由基聚合反應為37～60℃反應3～12h。
[0023]
上述技術方案具有如下優點或者有益效果：
[0024]
本發明利用疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體在有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶液中通過自由基聚合得到一種遇水即粘的生物組織粘接劑。遇水發生溶劑置換，基體內部由于疏水聚集作用以及分子鏈間氫鍵作用快速交聯固化。基體界面借助疏水基團疏水作用有效排除水分子，為實現粘接提供有力條件，進而通過親水基團非共價鍵合作用實現高效粘接。
[0025]
相對于現有技術，本發明提供的生物組織粘接劑具有以下優點：
[0026]
1)本發明提供的生物組織粘接劑不僅對生物組織表現出濕粘接性能，對各種有機和無機材料包括玻璃、鐵、聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、有機玻璃等都表現出有效的水下粘接行為；
[0027]
2)本發明提供的生物組織粘接劑固化時間短，組織粘接力強且穩定。本發明提供的組織粘接劑可以借助疏水作用有效破壞生物組織界面的水合層，為實現有效粘接提供有力的條件；進一步，粘接劑和組織界面通過氫鍵作用、疏水作用等物理相互作用實現粘接；本發明提供的組織粘接劑對生物組織的濕粘接強度可達170kpa，明顯優于商品化的醫用粘合劑，并且在生理環境下具有長期穩定性，在8h內粘接強度沒有下降，具有快速止血和緊急自救的應用潛力；
[0028]
3)本發明提供的生物組織粘接劑制備和操作方法簡單快捷。本發明通過自由基聚合一步法制備得到高分子粘接劑溶液，具有可注射性，遇水即粘，可以通過注射器快速作用于組織界面實現有效粘接；
[0029]
4)本發明提供的生物組織粘接劑具有良好的生物相容性。本發明利用氨基酸衍生物制備得到的組織粘接劑具有優異的生物相容性，有利于實現臨床轉化，為臨床上代替手術縫合實現傷口閉合和快速止血提供了新的選擇。
附圖說明
[0030]
圖1為實施例1～5中的生物組織粘接劑papa
x-paay粘接劑對豬皮的濕粘接強度測試結果圖。
[0031]
圖2為實施例1中的生物組織粘接劑papa
0.8-paa
1.2
粘接劑對有機、無機材料的濕粘接強度測試結果圖。
[0032]
圖3為實施例1中的生物組織粘接劑papa
0.8-paa
1.2
粘接劑對組織的水下粘接穩定性測試結果圖。
[0033]
圖4為實施例14中的生物組織粘接劑papa
0.8-pag
1.2
粘接劑、實施例12中的生物組織粘接劑papa
0.8-paasp
1.2
粘接劑和實施例1中的生物組織粘接劑papa
0.8-paa
1.2
粘接劑對豬皮的濕粘接強度測試結果圖。
具體實施方式
[0034]
下述實施例僅僅是本發明的一部分實施例，而不是全部的實施例。因此，以下提供
的本發明實施例中的詳細描述并非旨在限制要求保護的本發明的范圍，而是僅僅表示本發明的選定實施例。基于本發明的實施例，本領域技術人員在沒有作出創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明的保護范圍。
[0035]
在本發明中，若非特指，所有的設備和原料等均可從市場購得或是本行業常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域的常規方法。
[0036]
下述實施例中，n-丙烯酰苯丙氨酸(apa)、n-丙烯酰丙氨酸(aal)、n-丙烯酰纈氨酸(av)、n-丙烯酰亮氨酸(al)、n-丙烯酰異亮氨酸(ail)、n-丙烯酰氨酸(atp)、n-丙烯酰甲硫氨酸(amt)、n-丙烯酰天冬氨酸(aasp)、n-丙烯酰谷氨酸(aglu)、n-丙烯酰甘氨酸(ag)、n-丙烯酰酪氨酸(at)、n-丙烯酰絲氨酸(as)、n-丙烯酰蘇氨酸(ate)、n-丙烯酰谷氨酰胺(agt)的制備參考文獻j.yu,k.xu,x.chen,x.zhao,y.yang,d.chu,y.xu,q.zhang,y.zhang,y.cheng,biomacromolecules 2021,22,1297-1304，具體包括如下步驟：
[0037]
apa：首先將苯丙氨酸和氫氧化鈉溶于水并置于圓底燒瓶中，然后將丙烯酰氯和四氫呋喃的混合溶液于冰水浴條件下通過恒壓滴液漏斗緩慢的滴加到圓底燒瓶中，并且在室溫環境下攪拌3～4h。待反應結束后首先用氫氧化鈉將反應液ph調至10～11，然后用乙酸乙酯進行洗滌，反復洗滌三次后，用鹽酸將洗滌完成的反應液ph調至1～2，緊接著用乙酸乙酯進行萃取，反復萃取3次，將收集得到的萃取液用無水硫酸鎂干燥，以除去沒有除盡的水分，隨后將該溶液過濾除去反應生成的無機鹽以及硫酸鎂，最后將溶液進行旋蒸，于正己烷中沉降后真空干燥得到干燥白粉末，水中進行重結晶得到白晶體即為apa。其他氨基酸衍生物的合成方法與n-丙烯酰苯丙氨酸(apa)類似。
[0038]
實施例1：papa
0.8-paa
1.2
[0039]
以apa和aa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paa
1.2
溶液。其他不同單體濃度的粘接劑溶液按照相同方法制備，命名為papa
x-paay，其中x、y分別表示apa和aa的單體濃度。
[0040]
實施例2：papa
0.8-paa
0.6
[0041]
以apa和aa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與82μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為0.6mol/l，加入1.0mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paa
0.6
溶液。
[0042]
實施例3：papa
0.8-paa
0.8
[0043]
以apa和aa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與110μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為0.8mol/l，加入1.2mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paa
0.8
溶液。
[0044]
實施例4：papa
0.8-paa1[0045]
以apa和aa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與137μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1mol/l，加入1.3mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑
papa
0.8-paa1溶液。
[0046]
實施例5：papa
0.8-paa
1.4
[0047]
以apa和aa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與192μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.4mol/l，加入1.6mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paa
1.4
溶液。
[0048]
實施例6：paal
0.8-paa
1.2
[0049]
以aal和aa單體進行自由基共聚：將229.0mg aal與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得aal的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑paal
0.8-paa
1.2
溶液。
[0050]
實施例7：pav
0.8-paa
1.2
[0051]
以av和aa單體進行自由基共聚：將274.0mg av與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得av的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑pav
0.8-paa
1.2
溶液。
[0052]
實施例8：pal
0.8-paa
1.2
[0053]
以al和aa單體進行自由基共聚：將296.0mg al與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得al的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑pal
0.8-paa
1.2
溶液。
[0054]
實施例9：pail
0.8-paa
1.2
[0055]
以ail和aa單體進行自由基共聚：將296.0mg aal與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得ail的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑pail
0.8-paa
1.2
溶液。
[0056]
實施例10：patp
0.8-paa
1.2
[0057]
以atp和aasp單體進行自由基共聚：將413.0mg atp與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得atp的濃度為0.8mol/l，aasp的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑patp
0.8-paa
1.2
溶液。
[0058]
實施例11：pamt
0.8-paa
1.2
[0059]
以amt和aa單體進行自由基共聚：將325.0mg amt與164μl aa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得amt的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑pamt
0.8-paa
1.2
溶液。
[0060]
實施例12：papa
0.8-paasp
1.2
[0061]
以apa和aasp單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與449mg aasp共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aasp的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮
戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paasp
1.2
溶液。
[0062]
實施例13：papa
0.8-paglu
1.2
[0063]
以apa和aglu單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與485mg aglu共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aglu的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paglu
1.2
溶液。
[0064]
實施例14：papa
0.8-pag
1.2
[0065]
以apa和ag單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與310mg ag共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，ag的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-pag
1.2
溶液。
[0066]
實施例15：papa
0.8-pam
1.2
[0067]
以apa和am單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與170mg am共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，am的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-pam
1.2
溶液。
[0068]
實施例16：papa
0.8-pmaa
1.2
[0069]
以apa和maa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與173μl maa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，maa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-pmaa
1.2
溶液。
[0070]
實施例17：papa
0.8-pheaa
1.2
[0071]
以apa和heaa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與281mg heaa共同溶解于75％乙醇溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，heaa的濃度為1.2mol/l，加入1.5mg光引發劑α-酮戊二酸，渦旋使之充分溶解后，紫外光(365nm)引發60min使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-pheaa
1.2
溶液。
[0072]
實施例18：papa
0.8-paa
1.2
[0073]
以apa和aa單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與164μl aa共同溶解于75％二甲基亞砜(dmso)溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aasp的濃度為1.2mol/l，加入5mg熱引發劑過硫酸銨(aps)，渦旋使之充分溶解后，60℃聚合3h使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paa
1.2
溶液。
[0074]
實施例19：pav
0.8-paa
1.2
[0075]
以av和aa單體進行自由基共聚：將310.0mg apa與164μl aa共同溶解于75％二甲基亞砜(dmso)溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l，加入5mg熱引發劑過硫酸銨(aps)，渦旋使之充分溶解后，60℃聚合3h使之充分反應，得到生物組織粘接劑pav
0.8-paa
1.2
溶液。
[0076]
實施例20：papa
0.8-paasp
1.2
[0077]
以apa和aasp單體進行自由基共聚：將350.0mg apa與449mg aasp共同溶解于75％
二甲基亞砜(dmso)溶液中，使得apa的濃度為0.8mol/l，aasp的濃度為1.2mol/l，加入5mg熱引發劑過硫酸銨(aps)，渦旋使之充分溶解后，60℃聚合3h使之充分反應，得到生物組織粘接劑papa
0.8-paasp
1.2
溶液。
[0078]
效果測試：
[0079]
為評價粘接劑對生物組織的濕粘接性能，本發明通過搭接剪切試驗定量評價了實施例1-5中粘接劑溶液對新鮮豬皮的水下粘接性能，測試條件參考文獻c.cui,c.fan,y.wu,m.xiao,t.wu,d.zhang,x.chen,b.liu,z.xu,b.qu,w.liu,adv mater 2019,31,e1905761。將粘接劑溶液滴涂在濕豬皮一端，然后將另一片濕豬皮進行剪切搭接。通過萬能拉力機測試粘接劑對豬皮的濕粘接強度。其中粘接劑對豬皮的粘接強度測試結果如圖1所示，隨著親水性單體含量增大，粘接強度逐漸增大，其中當apa的濃度為0.8mol/l，aa的濃度為1.2mol/l時，粘接強度達到最大值170kpa，相較于兒茶酚基生物組織粘接劑具有明顯優勢(mater.horiz.,2020,7,2651-2661,bioact.mater.2021,6,2829-2840)，同時其粘接性也優于共價交聯組織粘接劑(nature 2019,575,169-174,adv.funct.mater.2020,30,2001820)。當進一步增大親水性單體含量，界面排水作用受到抑制，濕粘接強度呈現降低趨勢，表明親疏水單體比例對濕粘接性能具有顯著影響。
[0080]
本發明合成的組織粘接劑不僅對生物組織具有強濕粘接性，對其他有機無機材料也表現出優異的水下粘接性能。如圖2所示，本發明評價了實施例1中的papa
0.8-paa
1.2
粘接劑對鐵、玻璃、聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(pet)、有機玻璃(pmma)等材料的濕粘接性能。
[0081]
考慮到粘接劑體內實際應用環境，本發明進一步評價了粘接劑對組織的水下粘接穩定性。如圖3所示，實施例1中的papa
0.8-paa
1.2
粘接劑在水中浸泡1、2、4、6、8h后，粘接強度基本保持不變，具有優異的濕粘接穩定性，在快速止血、傷口閉合、組織修復、生物傳感等領域表現出應用潛力。
[0082]
本發明提出的方法具有普適性，可以將不同疏水性氨基酸烯類單體和不同親水性單體共聚，通過疏水基團界面排水和親水基團鍵合的協同作用，制備有效的生物組織粘接劑。如圖4所示，本發明通過搭接剪切試驗評價了實施例14中的papa
0.8-pag
1.2
粘接劑、實施例12中的papa
0.8-paasp
1.2
粘接劑和實施例1中的papa
0.8-paa
1.2
粘接劑對豬皮組織的濕粘接強度。
[0083]
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出：對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。
技術特征：
1.一種遇水即粘的生物組織粘接劑，其特征在于，由疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體在有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶液中通過自由基聚合制備得到。2.根據權利要求1所述的生物組織粘接劑，其特征在于，所述疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體的總濃度為0.5～4m，其中，所述疏水性氨基酸乙烯基單體與親水性單體的濃度比為0.25～4：1。3.根據權利要求1所述的生物組織粘接劑，其特征在于，所述疏水性氨基酸乙烯基單體選自n-丙烯酰苯丙氨酸、n-丙烯酰丙氨酸、n-丙烯酰纈氨酸、n-丙烯酰亮氨酸、n-丙烯酰異亮氨酸、n-丙烯酰氨酸和n-丙烯酰甲硫氨酸中的任意一種或幾種。4.根據權利要求1所述的生物組織粘接劑，其特征在于，所述親水性單體選自丙烯酸、丙烯酸-2-羥乙基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酰胺、n-三羥甲基甲基丙烯酰胺、n,n-二甲基丙烯酰胺、n-羥乙基丙烯酰胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮、n-丙烯酰天冬氨酸、n-丙烯酰谷氨酸、n-丙烯酰甘氨酸、n-丙烯酰酪氨酸、n-丙烯酰絲氨酸、n-丙烯酰蘇氨酸和n-丙烯酰谷氨酰胺中的任意一種或幾種。5.根據權利要求1所述的生物組織粘接劑，其特征在于，所述有機溶劑選自乙醇和二甲基亞砜(dmso)中的任一種；優選地，所述有機溶劑與水的混合溶液中，有機溶劑的體積分數大于等于50％。6.權利要求1-5任一所述的生物組織粘接劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體溶解于有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶液中，加入自由基引發劑，經自由基聚合反應即得到所述生物組織粘接劑。7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述自由基引發劑選自水溶性光引發劑和水溶性熱引發劑中的任意一種。8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述自由基引發劑為所述疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體的總物質的量的0.1％～2％。9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述引發劑為水溶性光引發劑，所述自由基聚合反應由紫外光引發30～90min。10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述引發劑為水溶性熱引發劑，所述自由基聚合反應為37～60℃反應3～12h。
技術總結
本發明公開了一種遇水即粘的生物組織粘接劑及其制備方法。生物組織粘接劑由疏水性氨基酸乙烯基單體和親水性單體在有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶液中通過自由基聚合得到。本發明提供的組織粘接劑溶液遇水發生溶劑置換，基體內部由于疏水聚集作用以及分子鏈間氫鍵作用快速交聯固化。基體界面借助疏水基團疏水作用有效排除水分子，為實現粘接提供有力條件，進而通過親水基團非共價鍵合作用實現高效粘接。本發明制備的組織粘接劑具有可注射性，可以通過注射器快速作用于組織界面，所需固化時間短，組織粘接力強且穩定，所利用原料便宜易得，生物相容性良好，有利于實現臨床轉化，為臨床上代替手術縫合實現傷口閉合和快速止血提供了新的選擇。提供了新的選擇。提供了新的選擇。
