一種制備瑞馬唑侖關鍵中間體的方法與流程
1.本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種陣痛麻醉藥瑞馬唑侖的關鍵中間體的制備方法。
背景技術：
2.瑞馬唑侖(remimazolam)是一種超短效靜脈注射苯二氮卓鎮靜劑/麻醉劑，作用于gaba-α受體。在人體中，remimazolam被組織酯酶迅速代謝成無活性代謝物，并且不被細胞素依賴性肝臟途徑代謝，是一種超短效苯二氮卓類藥物，其作為靜脈全身麻醉藥物，具有起效快、持續時間短、蘇醒快和耐受性良好的特點。瑞馬唑侖用于麻醉誘導、麻醉維持和日間手術麻醉，相比其他產品在應用于伴有心血管疾病、呼吸系統疾病、肝病以及老年患者時具有一定的優勢。
3.苯磺酸瑞馬唑侖于2020年7月正式獲批上市，是用于無痛診療鎮靜、全身麻醉、icu鎮靜以及局麻鎮靜等領域。苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型的超短效鎮靜麻醉藥物，與其他同類產品相比，苯磺酸瑞馬唑侖起效更快，代謝迅速且代謝產物活性低，可以減少藥物之間的相互作用。該藥物的出現可能會重塑麻醉用藥的格局。
4.wo0069836a1和wo2013029431a1公開了一種苯并二氮雜衍生物及其托西酸鹽的制備方法，具體方法如下：該方法在制備化合物3時所用反應物需要在偶合劑作用下下發生偶合反應，在堿性條件下閉環反應，并且需要加入酸脫保護基fmoc，總收率僅為48.2％，收率偏低。反應方程式如下：
[0005][0006]
wo2011032692a1公開了另一種苯并二氮雜衍生物的制備方法，具體方法如下：
[0007][0008]
該方法在制備化合物4時起始反應物為n-boc-glu(ome)-oh，在偶合劑dcc作用下反應得到化合物2，再加入鹽酸脫boc保護基得到化合物3，加入碳酸氫鈉環化反應得到化合物4。三步總收率67％，產物化學純度98.35％?；衔?是粘性油狀物，用異丙醇加熱溶解，冷卻析晶，過濾得到黃晶體。得到化合物2和3都是粗品直接投下一步，有很多雜質累積到了化合物4這步，導致化合物4純度不高，影響產品質量。用該工藝得到的中間體得到瑞馬唑侖化學純度為93.91％，產物純度較低。
[0009]
wo2019/72944公開了保護基為cbz時制備方法，文獻中產品純度為99％，但無手性純度數據，本發明實施例1重復了該實驗，僅有96.5％ee。然而由于該產品手性純度后續提高手段有限，例如采用重結晶等進行提高時，收率損失較大，而且需要多次重結晶才能達到99.8％以上。
[0010]
瑞馬唑侖作為醫藥產品，對藥品純度要求很高，關鍵中間體純度也很重要。因此，有必要優化工藝，開發出制備高純度瑞馬唑侖中間體的方法。
技術實現要素：
[0011]
本發明提供了一種瑞馬唑侖關鍵中間體d的改進制備方法，采用2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a和n-tr-谷氨酸-5-甲酯為原料，在含硼試劑作用下縮合反應得到化合物b，再脫保護得到化合物c，最后堿性低溫條件下關環得到得到化合物d。該方法工藝重現性好，操作簡便穩定、各步產物容易分離、收率高、環境友好、適合工業化規模生產的。
[0012]
本發明提供的一種瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：從2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a出發，與n-tr-谷氨酸-5-甲酯縮合得到中間體b；接著中間體b脫保護，得到中間體c；中間體c經過關環反應得到化合物d。合成路線如下：
[0013][0014]
本發明所述技術方法，采用具體步驟如下：
[0015]
第一步：中間體b的合成
[0016]
從2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶a出發，與n-tr-谷氨酸-5-甲酯e在催化劑存在下，有機溶劑中縮合反應得到中間體b；
[0017]
進一步地，所述縮合試劑選自硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5-二硝基苯硼酸或(c6f5)3b。
[0018]
進一步地，所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、甲苯、環己烷、正己烷、環丁砜中的一種或多種。
[0019]
進一步地，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a與n-tr-谷氨酸-5-甲酯e摩爾比為1：1-1.2。
[0020]
第二步：化合物d的合成
[0021]
中間體b在有機溶劑中，酸性條件下脫tr保護，得到中間體c，然后在堿性低溫條件下關環得到產物d。
[0022]
進一步地，有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、dmso、dmf、2-甲基四氫呋喃、環丁砜中的一種或多種。
[0023]
進一步地，所述酸選自三氟醋酸、鹽酸、氯化氫等。
[0024]
進一步地，所述堿選自有機堿，例如dbu、嗎啉、n-甲基嗎啉、吡啶、三乙胺等。其中采用n-甲基嗎啉和嗎啉時，給出最好反應對應選擇性，反應時間通?？稍?小時內完成。
[0025]
進一步地，所述低溫條件為-10℃至0℃下進行。
[0026]
采用常見無機堿，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等時，例如參考wo2011032692a1重復實驗時，隨著反應進行，反應對映選擇性降低，最終對映選擇性達到97-99％之間，調整反應溫度也不能達到99.5％以上。采用降低反應溫度至0℃以下，反應速度明顯變慢，進行48小時后，仍有不少于8％以上原料剩余，增加堿當量時，對應選擇性明顯下降。
[0027]
本發明有益效果
[0028]
第一、縮合反應時，采用tr保護谷氨酸甲酯和硼試劑脫水，相比傳統dcc縮合，副產物容易除去，且回流脫水過程中對映選擇性無變化；
[0029]
第二、脫保護和關環時，脫保護酸性條件下進行，關環在有機堿/低溫條件下進行(采用嗎啉或n-甲基嗎啉在0℃至-10℃反應)，游離脫保護后中間體的同時進行關環，手性
中心無消旋化現象。
附圖說明
[0030]
圖1為實施例4化合物d的第一次中控的手性hplc譜圖；
[0031]
圖2為實施例4化合物d的第二次中控的手性hplc譜圖；
[0032]
圖3為實施例4化合物d純化后的手性hplc譜圖；
具體實施方式
[0033]
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。這些實施例應理解為僅用于說明本發明而不用于限制本發明的保護范圍。在閱讀了本發明記載的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等效變化和修改同樣落入本發明權利要求所限定的范圍。
[0034]
實施例1
[0035]
第一步：
[0036]
將2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶(38.6g,139mmol)和n-cbz谷氨酸-5-甲酯(45.2g,153mmol)在15℃下加入二氯甲烷(200ml)中，然后溶液冷卻至-10℃。將n,n'-二環己基碳二亞胺(32.2g,156mmol)的二氯甲烷(65ml)溶液在-10℃下緩慢加入上述溶液中，該反應在-10℃攪拌48小時，反應液升溫至15℃過濾。濾液低于25℃減壓蒸餾，然后加入250ml甲基叔丁基醚，溶液加熱至50℃后慢慢冷卻至25℃，過濾50℃烘干得淺黃固體(72.3g，收率：93.6％)。
[0037]
第二步：
[0038]
將中間體(35g,63mmol)加入冰醋酸(70ml)中，將33％溴化氫/冰醋酸溶液(45.7ml,253mmol)在10-12℃下慢慢加入上述反應液中，加完升溫至20℃，并在15-20℃下攪拌2小時。加入水(120ml)和二氯甲烷(50ml)，分離水相，控制溫度在25℃采用碳酸氫鈉調節ph＝3.8-4，用二氯甲烷萃取，有機相減壓蒸餾，加入50ml異丙醇并加熱至82℃，加入50ml正庚烷，慢慢冷卻至20℃，過濾烘干得22.4g，收率88.2％，hplc 99.83％，96.5％ee。
[0039]
實施例2
[0040]
第一步：
[0041]
將n-tr-谷氨酸-5-甲酯(1.46g,3.61mmol)、2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a(1.0g,3.61mmol)和二氧六環8ml/環己烷25ml混合，攪拌均勻。接著加入b(och2cf3)3(0.22g,0.72mmol)升溫回流分水反應8小時，tlc檢測反應完畢。減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取反應。飽和食鹽水洗滌，有機層旋蒸得到粗品，經甲醇/水重結晶得中間體b2.22g，收率93.0％。
[0042]
第二步：
[0043]
將氯化氫氣體通入b(1.46g，2.2mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中15分鐘，tlc顯示脫完保護后，降溫至-5℃，然后開始滴加嗎啉(0.96g，11mmol)，滴加完后保持低溫反應2小時。用二氯甲烷萃取，有機相減壓蒸餾，加入10ml甲基叔丁基醚，慢慢冷卻至20℃，過濾烘干得0.81g，收率91.4％，hplc：99.43％，ee：99.92％。
[0044]
實施例3
[0045]
第一步：
[0046]
將n-tr-谷氨酸-5-甲酯e(1.2kg，2.99mol)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a(0.69kg，2.49mol)加入四氫呋喃5l/甲苯11l溶劑中，攪拌均勻。接著加入b(c6f5)3(61.4g，0.12mol)，升溫至回流分水反應6小時，tlc檢測反應完畢。減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取反應。有機層用食鹽水洗滌，干燥旋干得到粗品，經甲醇/水重結晶得中間體b1.5kg，收率91.5％。
[0047]
第二步：
[0048]
將中間體b(1.5kg，2.26mol)和醋酸(0.2kg，3.39mol)加入二氧六環(8l)中，tlc顯示脫完保護后，降溫至-10℃，然后開始滴加三乙胺(1.14kg，11.3mmol)，滴加完后保持低溫反應2小時。用二氯甲烷萃取，有機相減壓蒸餾，加入10l甲基叔丁基醚，慢慢冷卻至20℃，過濾烘干得0.84kg，收率92.3％，hplc 99.84％，99.42％ee。
[0049]
實施例4
[0050]
第一步：
[0051]
將n-ns-谷氨酸-5-甲酯e(0.1kg，0.29mol)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a(0.088kg，0.32mol)加入四氫呋喃0.3l/甲苯0.6l溶劑中，攪拌均勻。接著加入b(c6f5)3(6.14g，0.012mol)，升溫至回流分水反應6小時，tlc檢測反應完畢。減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取反應。有機層用食鹽水洗滌，干燥旋干得到粗品，經甲醇/水重結晶得中間體0.15kg，收率85.71％。
[0052]
第二步：
[0053]
將中間體(0.15kg，0.25mol)、三乙胺(76.28g，0.75mol)和苯硫醇(33g，0.3mol)加入n,n-二甲基甲酰胺(1.5l)中，60℃攪拌1小時，取樣送檢98.92％ee(圖1)。繼續攪拌1小時反應完成。加入水，用二氯甲烷萃取，有機相減壓蒸餾，加入1l甲基叔丁基醚，慢慢冷卻至20℃，過濾烘干得91.84g，收率91.60％，hplc：99.82％，98.08％ee(圖2)。取上述粗品(50g)加入于50ml異丙醇中，打漿攪拌4小時，過濾，干燥得目標化合物16.21g，收率32.42％，99.08％ee(圖3)。
[0054]
以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特征及優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明原理的范圍下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發明保護的范圍內。
技術特征：
1.一種瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：從2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶a出發，與n-tr-谷氨酸-5-甲酯縮合得到中間體b；接著中間體b脫保護，得到中間體c；中間體c經過關環反應得到化合物d。2.根據權利要求1所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第一步：從2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a出發，與n-tr-谷氨酸-5-甲酯e在催化劑存在下，有機溶劑中縮合反應得到中間體b；第二步：中間體b在有機溶劑中，酸性條件下脫tr保護，得到中間體c，然后在堿性低溫條件下關環得到產物d。3.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第一步中，催化劑選自(c6f5)3b、硼酸三(三氟乙醇)酯或3,5-二硝基苯硼酸。4.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第一步中，有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、甲苯、環己烷、正己烷、環丁砜中的一種或多種。5.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第一步中，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲?；?吡啶a與n-tr-谷氨酸-5-甲酯e摩爾比為1：1-1.2。6.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第二步中，有機溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、dmso、dmf、2-甲基四氫呋喃、環丁砜中的一種或多種。7.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第二步中，所述酸選自三氟醋酸、鹽酸或氯化氫。8.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第二步中，所述堿為有機堿，有機堿選自dbu、嗎啉、n-甲基嗎啉、吡啶或三乙胺。9.根據權利要求2所述瑞馬唑侖關鍵中間體的制備方法，其特征在于：第二步中，低溫條件為-10℃至0℃下進行。
技術總結
本發明公開了一種瑞馬唑侖關鍵中間體(3S)-7-溴-2,3-二氫-2-氧代-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮卓-3-丙酸甲酯的制備方法，屬于醫藥中間體技術領域。采用2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A和-Tr-谷氨酸-5-甲酯為原料，在含硼試劑作用下縮合反應得到化合物B，再脫保護得到化合物C，最后堿性低溫條件下關環得到得到化合物D。該方法工藝重現性好，操作簡便穩定、各步產物容易分離、收率高、環境友好、適合工業化規模生產的。合工業化規模生產的。
