一種高純度四氫素同系物的制備方法與流程
1.本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度四氫素同系物的制備方法。
背景技術(shù)：
2.素是植物中提取的各種物質(zhì)的總稱。其中有藥用成份的主要是二酚(cbd)同系物和四氫素同系物等。其中比較有代表性的四氫素有四氫酚(thc)，四氫次酚(thcv)等。在植物素中，四氫酚(thc)的含量相對(duì)較多，而四氫次酚(thcv)的含量較少，比較稀有。其中四氫酚(thc)是處方藥品屈酚(商品名dronabinol)中的主要成份，常用于嘔吐等疾病反應(yīng)，緩解化療造成的副作用，以及艾滋病破壞性影響等；四氫次酚(thcv)的研究較為有限，例如，發(fā)表在《國(guó)際神經(jīng)精神藥理學(xué)雜志》上的研究表明，它可能作為一種食欲抑制劑，可能調(diào)節(jié)大腦中與肥胖和飲食失調(diào)有關(guān)的獎(jiǎng)勵(lì)和厭惡機(jī)制。此外，thcv可能有助于調(diào)節(jié)血糖水平的機(jī)制，改善胰腺功能，最終可能成為2型糖尿病的一種新的血糖控制劑。并且thcv會(huì)抑制食欲，對(duì)于控制飲食方面以達(dá)到減肥的人來(lái)說(shuō)是個(gè)福音。近年來(lái)的研究顯示，四氫酚的丁基同系物thcb(英文名：δ9-tetrahydrocannabutol)也有潛在的消炎和抗疼痛作用。
3.雖然作為藥用物質(zhì)的時(shí)間已經(jīng)很長(zhǎng)，并且通過(guò)化學(xué)合成的方法制備該類(lèi)物質(zhì)的研究很多。但是制備高純度的四氫素類(lèi)物質(zhì)依然是一個(gè)挑戰(zhàn)。文獻(xiàn)、專(zhuān)利報(bào)道的獲得高純度該類(lèi)藥用物質(zhì)的例子主要體現(xiàn)在制備高純度的四氫酚(thc)和四氫次酚(thcv)。
4.專(zhuān)利us20080275237a1公開(kāi)了一種獲得高純度的四氫酚(thc)的方法，其中的代表性例子是使用萘甲酰基衍生，制備thc的萘甲酸酯化合物；后通過(guò)選擇合適的溶劑重結(jié)晶該萘甲酰基衍生物來(lái)提高其純度。該高純度的萘甲酸固體在堿性條件下水解，脫去萘甲酰基，得到高純度的thc。但是該方法衍生后生成高純度的萘甲酸酯固體的產(chǎn)率較低，只有59％。說(shuō)明該衍生物結(jié)晶純化效果較差，很難以較好的收率析出。而制約該工藝成本的主要是衍生制備衍生物a的產(chǎn)率，所以該方法有一定局限性。通過(guò)萘甲酸酯衍生純化制備四氫酚(thc)的化學(xué)方程式如下：
[0005][0006]
專(zhuān)利us20060264647a1公開(kāi)的制備高純度的四氫酚(thc)是將粗品thc使用芐基異氰酸酯衍生，制備氨基甲酸酯化合物b。該氨基甲酸酯衍生物需要使用柱層析譜方法純化。過(guò)柱后產(chǎn)率只有57％，另外該過(guò)柱后的氨基甲酸酯衍生物b純度只有94％，需要進(jìn)一
步重結(jié)晶純化才能達(dá)到98％以上，因?yàn)樵撗苌锏募兌葘⒅苯記Q定最后產(chǎn)品的純度，所以將該衍生物純化至高純度是保證去掉保護(hù)后終產(chǎn)物純度的必要條件。重結(jié)晶后該衍生物b的總產(chǎn)率只有39％。說(shuō)明該氨基甲酸酯衍生物b的純化比較困難。通過(guò)氨基甲酸酯衍生后純化的化學(xué)方程式如下：
[0007][0008]
專(zhuān)利wo2009099868中也提到了制備四氫次酚(thcv)的方法。該方法從5-丙基間苯二酚出發(fā)，使用乙醚溶液催化，3-12℃的反應(yīng)溫度下，得到四氫次酚(thcv)反應(yīng)液；沒(méi)有后處理，直接向反應(yīng)體系中加入有機(jī)堿三乙胺和對(duì)甲基苯磺酰氯得到衍生物c。最后在堿性條件(叔丁醇鉀/叔丁醇/水，65℃，4h)下脫除保護(hù)得到thcv，但是報(bào)道的純度只有97.0％，主要是脫保護(hù)的體系是堿性，有較多的大于1.0％的雜質(zhì)，且該堿性體系不穩(wěn)定，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)明顯變大。制備四氫次酚(thcv)的化學(xué)方程式如下：
[0009][0010]
專(zhuān)利wo2007093665a1從二酚(cbd)出發(fā)，二氯甲烷做溶劑，在三異丁基鋁催化下合成四氫酚(thc)粗品；然后該粗品和間硝基苯磺酰氯反應(yīng)得到衍生中間體d，通過(guò)異丙醇重結(jié)晶，該中間體d的純度可以達(dá)到99.7％，但是產(chǎn)率較低只有57％。堿性條件脫保護(hù)后得到純化的四氫酚(thc)。該專(zhuān)利也提到了用樟腦磺酰基保護(hù)，但是衍生后的分離產(chǎn)物，產(chǎn)率也較低，只有57％。間硝基苯磺酰基衍生制備高純度thc的化學(xué)方程式如下：
[0011][0012]
以上文獻(xiàn)方法都是在堿性條件下脫保護(hù)，雖然可以提高四氫素同系物的純度，但是產(chǎn)率都很低；更重要的以上方法在堿性脫保護(hù)的時(shí)候都生成了六元環(huán)上烯烴雙鍵移位的雜質(zhì)。同時(shí)順式異構(gòu)體和氧化雜質(zhì)也明顯增加。另外，現(xiàn)有所述的方法，在衍生物堿性條件脫保護(hù)的反應(yīng)中，都會(huì)產(chǎn)生其它未知雜質(zhì)，導(dǎo)致獲得的終產(chǎn)物純度達(dá)不到藥用要求。
另外，柱層析純化可能導(dǎo)致在和酸性硅膠接觸過(guò)程中，異構(gòu)體雜質(zhì)會(huì)增加。鑒于目前已有方法對(duì)于獲得高純度藥用四氫素同系物的困難以及對(duì)于該類(lèi)化合物日益增加的研究需求，迫切需要一種能夠高產(chǎn)率獲得高純度四氫素同系物的方法。由于目前該類(lèi)同系物酚羥基保護(hù)后，都是在堿性條件下脫保護(hù)，無(wú)法避免的產(chǎn)生異構(gòu)化雜質(zhì)和氧化雜質(zhì)，所以迫切需要開(kāi)發(fā)一種保護(hù)基使得衍生物不但容易重結(jié)晶純化，且該保護(hù)基在脫保護(hù)的過(guò)程避免堿性條件，例如中性的，不用加熱的溫和條件。本發(fā)明解決了上述堿性脫保護(hù)條件下，無(wú)法獲得高純度產(chǎn)物的問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
[0013]
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品純度高、制備方法簡(jiǎn)單的高純度四氫素同系物的制備方法。
[0014]
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0015]
首先，提供了一種四氫素同系物的制備方法，包括以下步驟：
[0016]
(1)二酚同系物在路易斯酸催化下得到粗品i，粗品i的溶液不經(jīng)處理直接加入衍生劑和有機(jī)堿，一鍋反應(yīng)得到衍生化中間體ii；
[0017]
(2)步驟(1)得到的衍生化中間體ii在溶劑中析晶去除雜質(zhì)得到中間體ii；
[0018]
(3)步驟(2)得到的中間體ii脫掉2-硝基苯乙酰基得到純品i；；
[0019]
所述純品i制備的反應(yīng)方程式如下：
[0020][0021]
進(jìn)一步地，制備方法中所述二酚同系物、粗品i、中間體ii、純品i結(jié)構(gòu)中r均表示氫、或c1-c10的烷基，所述烷基為直鏈狀烷基。
[0022]
進(jìn)一步地，步驟(1)中所述路易斯酸為乙醚溶液、氯化鋅、三異丁基鋁的一種或幾種，優(yōu)選為三異丁基鋁。
[0023]
進(jìn)一步地，步驟(1)中所述衍生劑為2-硝基苯乙酰氯、2-硝基、2-硝基酐的任意一種，優(yōu)選為2-硝基苯乙酰氯。
[0024]
進(jìn)一步地，步驟(1)中所述有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、n-甲基咪唑的一種或幾種，所述有機(jī)堿與二酚同系物的摩爾比例為1.0-5.0:1，優(yōu)選為1.5-3.0:1，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5-2.0:1。
[0025]
進(jìn)一步地，步驟(2)中所述溶劑為c1-c4的極性質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑和烷烴溶劑
的組合、或醇和酮的組合。
[0026]
進(jìn)一步地，步驟(2)中得到的中間體ii的純度較高，可以達(dá)到≥98.0％，優(yōu)選為≥99.0％。
[0027]
進(jìn)一步地，步驟(3)的具體過(guò)程如下：在室溫、中性條件下，使用鋅粉和氯化銨在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，中間體ii脫掉2-硝基苯乙酰基，后經(jīng)過(guò)后處理、溶劑萃取、濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)中的溶劑為醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇的任意一種，進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇。
[0028]
最后，提供了一種所述制備方法得到的四氫素同系物。
[0029]
在一些具體的實(shí)施方式中，所述四氫素同系物的制備方法，包括以下步驟：
[0030]
從二酚同系物出發(fā)，在路易斯酸催化下獲得四氫素同系物粗品i，該粗品的溶液不經(jīng)過(guò)處理和純化直接加入衍生試劑2-硝基苯乙酰氯和有機(jī)堿，一鍋反應(yīng)得到衍生化中間體ii；該衍生化中間體ii在合適的溶劑中析晶去除相關(guān)雜質(zhì)得到高純度的中間體ii。最后在溫和的中性條件，室溫下，脫掉衍生保護(hù)基2-硝基苯乙酰基得到高純度的藥用四氫素同系物純品i。
[0031]
其中，最終得到的四氫素同系物純品i中各成分含量如下：
[0032]
cis-異構(gòu)體《1.0％、δ-8異構(gòu)體《1.0％，其它未知雜質(zhì)《0.5％。
[0033]
相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0034]
(1)衍生化的中間體ii容易成固體，并且容易結(jié)晶純化至純度》99.0％；
[0035]
(2)衍生過(guò)程可以在制備粗品溶液中進(jìn)行，減少了操作和后處理步驟，提高了產(chǎn)率；
[0036]
(3)脫保護(hù)條件溫和，在室溫下，中性的條件下進(jìn)行，避免了現(xiàn)有方法使用的強(qiáng)堿性條件和加熱步驟，從而避免了堿性條件中異構(gòu)體雜質(zhì)和氧化雜質(zhì)明顯增加，以及加熱過(guò)程產(chǎn)生的降解，能夠保證未知雜質(zhì)《0.5％；
[0037]
(4)該方法為未來(lái)的工業(yè)化放大提供了一個(gè)較好的方案。
附圖說(shuō)明
[0038]
圖1為實(shí)施例2制備的純化前thcv的hplc圖；
[0039]
圖2為實(shí)施例2制備的純化后thcv的hplc圖；
[0040]
圖3為實(shí)施例4制備的純化前thcb的hplc圖；
[0041]
圖4為實(shí)施例4制備的純化后thcb的hplc圖。
具體實(shí)施方式
[0042]
值得說(shuō)明的是，本發(fā)明中使用的原料均為普通市售產(chǎn)品，對(duì)其來(lái)源不做具體限定。
[0043]
實(shí)施例1制備四氫次酚(thcv)衍生物ii-a
[0044]
制備的化學(xué)方程式如下：
[0045][0046]
向1000-ml三口瓶中加入二酚(20g，69.8mmol)，二氯甲烷(400ml)，然后緩慢滴加三異丁基鋁的正己烷溶液(1.5mol/l，4.6ml，6.98mmol，0.1eq)滴加完畢后室溫反應(yīng)20h。hplc顯示cis-異構(gòu)體：1.97％，thcv產(chǎn)品：90.89％，δ8-異構(gòu)體：1.45％，原料二酚剩余4.29％。然后體系冷卻到5-10℃，加入三乙胺(14.1g，139.6mmol，2.0eq)2-硝基苯乙酰氯(15.32g，76.8mmo，1.1eq)，加完后室溫反應(yīng)3h。然后將體系緩慢加入到600ml 20％酒石酸鉀鈉溶液里，并室溫?cái)嚢?h；分出下層有機(jī)相。然后有機(jī)相用10％鹽酸水溶液洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得到衍生物ii-a粗品。然后將ii-a粗品懸浮在二氯甲烷(40ml)里，加熱到回流至固體全溶解，后緩慢滴加正庚烷(120ml)，滴加過(guò)程中，體系逐漸有固體析出；然后撤掉加熱，冷卻至10-15℃攪拌30min，過(guò)濾，干燥得灰白固體純品ii-a，28.6g，產(chǎn)率81％，純度99.2％。
[0047]
實(shí)施例2制備高純度的四氫次酚(thcv)
[0048]
制備的化學(xué)方程式如下：
[0049][0050]
將20g衍生物ii-a(20g，44.5mmol)溶解在甲醇(100ml)里，加入氯化銨(7.14g，133.5mmol，3.0eq)，然后分批加入鋅粉(14.4g，222.5mmol，5.0eq)，加完后室溫反應(yīng)6h。hplc顯示原料反應(yīng)完全。體系抽濾，濾餅用少量甲醇洗(20ml)；濾液濃縮后加入n-heptane(200ml)和5％酒石酸鉀鈉水溶液(100ml)，該混合體系室溫?cái)嚢?h后，分出上層有機(jī)相；有機(jī)相用飽和食鹽水洗(100ml)，然后無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾掉無(wú)機(jī)鹽，濃縮干得琥珀油狀四氫次酚(thcv)12.1g，95％產(chǎn)率，純度98.81％。thcv純化前、后的hplc圖分別見(jiàn)圖1、2，各成分的含量見(jiàn)表1。
[0051]
表1
[0052][0053]
結(jié)論：四氫次酚(thcv)純品中所有未知雜質(zhì)＜0.5％。該種方法得到的藥用thcv純度，由純化前反應(yīng)體系的粗品90.89％提高到98.81％，純度明顯提高。
[0054]
實(shí)施例3制備丁基衍生物ii-b
[0055]
制備的化學(xué)方程式如下：
[0056][0057]
向1000-ml三口瓶中加入丁基二酚(30.0g，99.8mmol)，二氯甲烷(450ml)，然后緩慢滴加三異丁基鋁的正己烷溶液(1.5mol/l，6.7ml，10.0mmol，0.1eq)滴加完畢后室溫反應(yīng)18h。hplc顯示cis-異構(gòu)體：1.45％，thcb產(chǎn)品93.39％，8-異構(gòu)體：1.93％，原料丁基二酚剩余1.20％。然后體系冷卻到5-10℃，加入三乙胺(20.2g，200.1mmol，2.0eq)2-硝基苯乙酰氯(21.9g，110.0mmol，1.1eq)，加完后室溫反應(yīng)2h。然后將體系緩慢加入1.2-l 20％酒石酸鉀鈉溶液里，并室溫?cái)嚢?h；分出下層有機(jī)相。然后有機(jī)相依次用10％鹽酸水溶液洗和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得到衍生物ii-b粗品。然后將ii-b粗品懸浮在乙酸乙酯(60ml)里，加熱回流至全溶解，后緩慢滴加正庚烷(180ml)，滴加過(guò)程體系逐漸有固體析出，然后撤掉加熱，冷卻至20-25℃攪拌30min，過(guò)濾、干燥，得白固體純品ii-b，39.8g，產(chǎn)率86％，純度99.4％。
[0058]
實(shí)施例4制備高純度的丁基四氫酚同系物thcb
[0059]
制備的化學(xué)方程式如下：
[0060][0061]
將丁基衍生物ii-b(30g，64.7mmol)溶解在乙醇(150ml)里，加入氯化銨(10.38g，194.1mmol，3.0eq)，然后分批加入鋅粉(16.8g，258.8mmol，4.0eq)，加完后室溫反應(yīng)6h。hplc顯示原料反應(yīng)完全。體系抽濾，濾餅用少量乙醇洗(20ml)；濾液濃縮后加入n-heptane(300ml)和5％酒石酸鉀鈉水溶液(200ml)，該混合體系室溫?cái)嚢?h后，分出上層有機(jī)相；有機(jī)相用飽和食鹽水洗(100ml)，然后無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾掉無(wú)機(jī)鹽，濃縮干得琥珀油狀液體：丁基四氫酚(thcb)17.7g，91％產(chǎn)率，純度98.65％。thcb純化前、后的hplc圖分別見(jiàn)圖3、4，各成分的含量見(jiàn)表2。
[0062]
表2
[0063][0064]
結(jié)論：thcb純品中所有未知雜質(zhì)＜0.5％。該種方法得到的藥用thcb純度明顯提高。
[0065]
對(duì)比例1制備thcv衍生物ii-c(專(zhuān)利方法wo2009099868)
[0066]
制備的化學(xué)方程式如下：
[0067][0068]
將四氫次酚(thcv粗品，純度90.2％，10g，34.9mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)里，然后加入三乙胺(7.06g，69.8mmol，2.0eq)，對(duì)甲基苯磺酰氯(6.65g，34.9mmol)。體系室溫反應(yīng)18h。然后有機(jī)溶液依次用10％檸檬酸洗，10％碳酸鈉洗，干燥，濃縮后得棕油狀物。向該棕油狀物中加入甲醇(90ml)，丙酮(9ml)，體系加熱回流30min后停止加熱。然后體系逐漸冷卻到0-5℃，維持0-5℃溫度攪拌30min，抽濾，干燥得黃固體ii-c，7.8g，產(chǎn)率51％，純度99.6％。
[0069]
結(jié)論：該方法雖然也能得到高純度衍生物，但是產(chǎn)率明顯低于實(shí)施例1(81％)和實(shí)施例3(86％)的產(chǎn)率。
[0070]
對(duì)比例2使用衍生物ii-c制備thcv(專(zhuān)利方法wo2009099868)
[0071]
制備的化學(xué)方程式如下：
[0072][0073]
將衍生物ii-c(7.8g，17.8mmol)溶解在叔丁醇(50ml)里，然后加入叔丁醇鉀固體(6.59g，58.74mmol，3.3eq)和水(0.8ml)。然后混合體系氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至65℃，反應(yīng)5h后，液相顯示反應(yīng)完全。體系冷卻至室溫，加入水(78ml)，然后用正庚烷(80ml)萃取；有機(jī)相用水洗一次(80ml)；合并后的水相再次用正庚烷萃取一次(80ml)；有機(jī)相合并，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得棕液體4.7g，產(chǎn)率92％，純度91.5％。
[0074]
結(jié)論：該條件，堿性加熱脫保護(hù)的過(guò)程，明顯有超過(guò)1％的雜質(zhì)生成。且中控發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)明顯在逐漸增加。后處理后的產(chǎn)物純度比實(shí)施例2(98.81％)和實(shí)施例4(98.5％)的純度明顯偏低。
[0075]
最后應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，以上內(nèi)容僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行的簡(jiǎn)單修改或者等同替換，均不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
技術(shù)特征：
1.一種四氫素同系物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)二酚同系物在路易斯酸催化下得到粗品i，粗品i的溶液不經(jīng)處理直接加入衍生劑和有機(jī)堿，一鍋反應(yīng)得到衍生化中間體ii；(2)步驟(1)得到的衍生化中間體ii在溶劑中析晶去除雜質(zhì)得到中間體ii；(3)步驟(2)得到的中間體ii脫掉2-硝基苯乙酰基得到純品i；所述純品i制備的反應(yīng)方程式如下：2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述二酚同系物、粗品i、中間體ii、純品i結(jié)構(gòu)中r均表示氫、或c1-c10的烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述烷基為直鏈狀烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述路易斯酸為乙醚溶液、氯化鋅、三異丁基鋁的一種或幾種，優(yōu)選為三異丁基鋁。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述衍生劑為2-硝基苯乙酰氯、2-硝基、2-硝基酐的任意一種，優(yōu)選為2-硝基苯乙酰氯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、n-甲基咪唑的一種或幾種，所述有機(jī)堿與二酚同系物的摩爾比例為1.0-5.0:1，優(yōu)選為1.5-3.0:1，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5-2.0:1。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑為c1-c4的極性質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑和烷烴溶劑的組合、或醇和酮的組合。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)的具體過(guò)程如下：在室溫、中性條件下，使用鋅粉和氯化銨在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，中間體ii脫掉2-硝基苯乙酰基，后經(jīng)過(guò)后處理、溶劑萃取、濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)中的溶劑為醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇的任意一種，進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇。10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述制備方法得到的四氫素同系物。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種高純度四氫素同系物的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。所述制備方法包括以下步驟：二酚同系物在路易斯酸催化下生成四氫素同系物粗品I，該粗品的溶液不經(jīng)過(guò)處理純化，直接加入衍生試劑和有機(jī)堿生成衍生化中間體II；衍生化中間體II在溶劑中析晶去除雜質(zhì)得到中間體II；中間體II脫掉2-硝基苯乙酰基得到高純度的藥用四氫素同系物。上述制備方法簡(jiǎn)單，制得的產(chǎn)品純度>99.0％，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
