一種艾沙康唑中間體V的制備方法與流程
一種艾沙康唑中間體v的制備方法
技術領域
1.本發明涉及藥物合成技術領域，尤其是一種艾沙康唑中間體v的制備方法。
背景技術：
2.現階段艾沙康唑關鍵中間體i及其類似物的制備方法主要有以下幾種：一、日本專利wo2005007638a1，艾氟康唑的合成方法衍生而來，大致如下，二、j.org.chem.2014,79,7,3272
–
3278，asymmetriccatalyticepoxidationofterminalenonesforthesynthesisoftriazoleantifungalagents(qianwenhe，dongzhang，fengcaizhang，xiaohualiu，andxiaomingfeng)報道中間體i類似物制備方法如下：
以上方法都是直接用三氮唑為原料，反應過程中由于4位氨基沒有保護基團，會有4號位參與反應的副產物生成，影響反應收率和質量。
技術實現要素：
3.本發明的目的是：克服現有技術中的不足，提供一種艾沙康唑中間體v的制備方法。
4.為實現上述目的，本發明中采用的技術方案如下：一種艾沙康唑中間體v的制備方法，所述式v的化學式如下：。
5.進一步的，所述制備方法包括以下步驟：以1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑為原料，進行親核取代反應，反應結束制得艾沙康唑中間體式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽。
6.。
7.進一步的，反應溫度為40℃至90℃。
8.進一步的，所述反應溫度為60℃至80℃。
9.進一步的，反應時間為2-10小時。
10.進一步的，反應時間為4-5小時。
11.進一步的，反應中用的溶劑為異丙醇、正丁醇、叔丁醇。
12.進一步的，反應中用的溶劑為異丙醇。
13.進一步的，化合物1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）與4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑進行反應的摩爾比為1.0:（0.9-1.5）。
14.化合物1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）與4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑進行反應的摩爾比為1.0:（1.1-1.2）。
15.采用本發明中技術方案具有以下有益效果：1.本發明提供的中間體v是一種可用于制備艾沙康唑類藥物關鍵中間體i或用于制備艾沙康唑類藥物的化合物，在現有技術中從未應用過。
16.2.本發明制備關鍵中間體v時以4-氨基-1,2,4-三氮唑為原料，在制備過程中能有效的避免三氮唑4位參與反應，避免了以下化學式所示單雜的出現：
3.本發明提供化合物v的制備方法，此方法工藝簡單，所得化合物v純度高，在hplc中面積歸一法純度能達到98.0%左右。
17.4.本發明提供中間體化合物v的制備方法收率高，成本低，對環境污染小，適合工業化大生產。
附圖說明
18.圖1為本發明中的中間體v核磁氫譜圖。
具體實施方式
19.下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
20.本發明中的中間體v的化學式如下：。
21.本發明中的艾沙康唑中間體v的制備方法，包括以下步驟：以1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑為原料，進行親核取代反應，反應結束制得艾沙康唑中間體式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽；。
22.實施例1：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽（式v）的制備：往反應瓶中加入750ml異丙醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和46.2g（0.550mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，開啟攪拌，安裝回流管，升溫至70度左右，保溫反應5小時，tlc中控（展開劑為二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降溫至0-5度緩慢攪拌2-3小時，析出大量淡黃固體，抽濾，濾餅用0度左右少量的
異丙醇淋洗，50度減壓烘干，得淡黃固體136.4g，摩爾收率93.8%，hplc純度98.12%。取少量中間體v再用異丙醇重結晶一次，得少量類白固體，hplc純度99.36%，送檢核磁和液質聯用，檢測結果如下：中間體v核磁氫譜圖見圖1。
23.中間體v質譜數據如下：c
11h19
cln4o3，分子量：290.75，[m+h]+測量值：291.6。
[0024]
實施例2：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽（式v）的制備：反應瓶中加入750ml叔丁醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和46.2g（0.550mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，開啟攪拌，安裝回流管，升溫至60度左右，保溫反應5小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降溫至0-5度緩慢攪拌2-3小時，析出大量淡黃固體，抽濾，濾餅用0度左右少量的叔丁醇淋洗，50度減壓烘干，得淡黃固體131.8g，摩爾收率90.7%，hplc純度97.53%。
[0025]
實施例3：4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽（式v）的制備：反應瓶中加入750ml異丙醇、103.4g（0.500mol）1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和50.4g（0.600mol）4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑，開啟攪拌，安裝回流管，升溫至80度左右，保溫反應4小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=5：1），原料iv基本消失。降溫至0-5度緩慢攪拌2-3小時，析出大量淡黃固體，抽濾，濾餅用0度左右少量的異丙醇淋洗，50度減壓烘干，得淡黃固體135.5g，摩爾收率93.2%，hplc純度98.20%。
[0026]
采用化合物v制備艾沙康唑關鍵中間體i，具體如下：實施例1：(3r)-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）的制備：反應瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g（0.344mol）實施例a制備的中間體v和24.8g（0.413mol）冰醋酸，攪拌均勻，降溫至0℃左右，緩慢滴加40.3g（0.344mol）亞硝酸異戊酯進行重氮化反應，滴加耗時控制在1-2小時，溫度控制在0-10度；滴畢繼續在0-10度保溫2小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=5：1）原料中間體v消失。反應瓶中加入200ml水洗，靜置分層，二氯甲烷層中加入10g無水硫酸鎂干燥2小時，抽濾，濾液減壓脫溶后得76.3g淡黃油狀物，收率92.7%，hplc純度98.92%。
[0027]
實施例2：(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽（式vii）的制備：反應瓶中加入350ml的甲基四氫呋喃、75.0g（0.313mol）實施例1中制備的中間體vi，開啟攪拌溶清，溫度控制在20-30度，滴加格氏試劑（式iii）68.0g（0.313mol），滴加完畢后繼續保持20-30度反應3小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=3：1），中間體vi基本消失。加入150ml飽和氯化銨進行攪拌萃滅15分鐘，靜置分層，甲基四氫呋喃層中加入10g無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液在攪拌下緩慢分批次加入左旋樟腦磺酸（csa），同時密切關注體系的ph值，當ph小于3時停止加入左旋樟腦磺酸（csa），溫度控制在20-30度攪拌1小時，充分成鹽，降溫到0-5度，攪拌1小時，抽濾，減壓干燥得灰固體76.3g，收率90.5%，hplc純度99.23%。
[0028]
實施例3：艾沙康唑關鍵中間體i的制備：
反應瓶中加入實施例2制備的75.0g（0.150mol）(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽（式vii）和300ml甲苯攪拌均勻，溫度控制在-5度到0度時，滴加45.5g（0.450mol）三乙胺，體系慢慢溶清后再繼續滴加25.8g（0.225mol）甲磺酰氯，滴畢，保持-5到0度反應1小時。再滴加提前配置好的16%氫氧化鈉水溶液（其中氫氧化鈉25.2g(0.630mol)）,滴加完畢后保溫在0到5度反應10小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=3：1）式vii消失，靜置分層，甲苯層用飽和氯化鈉洗滌三次（100ml*3次），有機相減壓脫溶，得到棕油狀物37.0g，收率98.2%，hplc純度97.35%。
[0029]
實施例4：(3r)-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式vi）的制備：反應瓶中加入600ml的二氯甲烷、100.0g（0.344mol）實施例b制備的中間體v和24.8g（0.413mol）冰醋酸，攪拌均勻，降溫至10℃左右，緩慢滴加44.3g（0.378mol）亞硝酸異戊酯進行重氮化反應，滴加耗時控制在1-2小時，溫度控制在0-10度；滴畢繼續在0-10度保溫4小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=5：1）原料中間體v消失。反應瓶中加入200ml水洗，靜置分層，二氯甲烷層中加入10g無水硫酸鎂干燥2小時，抽濾，濾液減壓脫溶后得77.8g淡黃油狀物，收率94.5%，hplc純度98.77%。
[0030]
實施例5：(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽（式vii）的制備：反應瓶中加入350ml的甲基四氫呋喃、75.0g（0.313mol）實施例4中制備的中間體vi，開啟攪拌溶清，溫度控制在20-30度，滴加格氏試劑（式iii）74.8g（0.344mol），滴加完畢后繼續保持20-30度反應4小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=3：1），中間體vi基本消失。加入150ml飽和氯化銨進行攪拌萃滅15分鐘，靜置分層，甲基四氫呋喃層中加入10g無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液在攪拌下緩慢分批次加入左旋樟腦磺酸（csa），同時密切關注體系的ph值，當ph小于3時停止加入左旋樟腦磺酸（csa），溫度控制在20-30度攪拌1小時，充分成鹽，降溫到0-5度，攪拌1小時，抽濾，減壓干燥得灰固體77.1g，收率91.5%，hplc純度99.17%。
[0031]
實施例6：艾沙康唑關鍵中間體i的制備：反應瓶中加入實施例5制備的75.0g（0.150mol）(2s,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽（式vii）和300ml甲苯攪拌均勻，溫度控制在-5度到0度時，滴加45.5g（0.450mol）三乙胺，體系慢慢溶清后再繼續滴加25.8g（0.225mol）甲磺酰氯，滴畢，保持-5到0度反應1小時。再滴加提前配置好的16%氫氧化鈉水溶液（其中氫氧化鈉25.2g(0.630mol)）,滴加完畢后保溫在5到10度反應15小時，tlc中控（展開劑 二氯甲烷：甲醇=3：1）式vii消失，靜置分層，甲苯層用飽和氯化鈉洗滌三次（100ml*3次），有機相減壓脫溶，得到棕油狀物37.3g，收率99.0%，hplc純度97.11%。
[0032]
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明的保護范圍應以所附權利要求為準。
技術特征：
1.一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：所述式v的化學式如下：。2.根據權利要求1所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：以1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）和4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑為原料，進行親核取代反應，反應結束制得艾沙康唑中間體式v所示化合物4-氨基-1-((3r)-2-氧代-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4h-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽；。3.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：反應溫度為40℃至90℃。4.根據權利要求3所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：所述反應溫度為60℃至80℃。5.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：反應時間為2-10小時。6.根據權利要求5所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：反應時間為4-5小時。7.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：反應中用的溶劑為異丙醇、正丁醇、叔丁醇。8.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：反應中用的溶劑為異丙醇。9.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：化合物1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）與4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑進行反應的摩爾比為1.0:（0.9-1.5）。10.根據權利要求9所述的一種艾沙康唑中間體v的制備方法，其特征在于：化合物1-氯-3-((四氫化-2h-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式iv）與4-氨基-4h-1,2,4-三氮唑進行反應的摩爾比為1.0:（1.1-1.2）。
技術總結
本發明涉及藥物合成技術領域，尤其是一種艾沙康唑中間體V的制備方法；制備方法包括以下步驟：以1-氯-3-((四氫化-2H-吡喃-2-基)氧基)丁-2-酮（式IV）和4-氨基-4H-1,2,4-三氮唑為原料，進行親核取代反應，反應結束制得艾沙康唑中間體式V所示化合物；本發明提供的中間體V是一種可用于制備艾沙康唑類藥物關鍵中間體I或用于制備艾沙康唑類藥物的化合物，在現有技術中從未應用過，且制備關鍵中間體V時以4-氨基-1,2,4-三氮唑為原料，在制備過程中能有效的避免三氮唑4位參與反應，避免了相關單雜的出現。雜的出現。雜的出現。
