一種沙坦聯苯連續流合成方法及裝置與流程
1.本發明涉及有機合成技術領域，特別涉及一種沙坦聯苯連續流合成方法及裝置。
背景技術：
2.沙坦聯苯，化學名2-氰基-4'-甲基聯苯，其結構如下：沙坦聯苯是合成血管緊張素ⅱ拮抗類藥物纈沙坦（valsartan）、厄貝沙坦 (irbesartan)、坎地沙坦 (candesartan)、依普沙坦（eprosartan）、替米沙坦（telmisartan）、他索沙坦 (tasosartan)、奧美沙坦 （olmesartan）等的關鍵中間體。沙坦類藥物降壓平穩，不良反應少，作用時間長，患者耐受性好，已成為抗高血壓一線藥物，如何提高國內企業在國際市場的競爭力，使沙坦類藥物成為國內外抗高血壓藥物的主導者，沙坦聯苯的工業化研究意義重大。
3.沙坦聯苯有多種合成方法，主要方法包括meyer鄰茴香酸法及過渡金屬催化偶聯法，meyer鄰茴香酸法反應路線長、三廢高、收率低、設備要求高，并不適合工業化生成，而過渡金屬催化偶聯中suzuki偶聯法、negishi偶聯法及kumada偶聯法是目前比較主流的方法。
4.suzuki偶聯法，以4-甲基苯硼酸和2-溴苯腈為起始原料在鈀配合物的催化下，堿性條件中偶聯合成沙坦聯苯。
5.該方法合成路線相對簡單，但所用原料價格高，使用有機配體pd催化，工藝成本高，反應條件苛刻，不利于工業化生產。
6.negishi偶聯法，首先通過格式反應制備對甲苯基鹵化鎂，然后和zncl2反應制備有機鋅試劑，最后在金屬催化下與鄰溴苯腈交叉偶聯合成沙坦聯苯。
7.此合成方法需要制備大量的有機鋅試劑，無水zncl2極易吸水導致操作難度比較大，大量金屬試劑的加入也會加大分離提純的難度，增加工藝成本，且存在反應副產物較多，催化劑利用率低等問題。
8.kumada偶聯法，首先通過格式反應制備對甲苯基鹵化鎂，在mncl2催化條件下偶聯合成沙坦聯苯。
9.mncl2條件下的kumada偶聯法較其他偶聯法，條件溫和、反應步驟簡單、成本低，適合工藝化生產。
10.通過對比不同的合成方法和專利技術，可以看出過渡金屬催化偶聯反應步驟簡單，催化效果好，反應選擇性高，相比其他方法有著明顯的優勢，但仍存在傳統設備帶來的生產效率低、工藝不穩定、安全風險高等問題。
11.專利cn111718279a公開一種連續化生產沙坦聯苯的方法，該方法采用固定床反應器進行連續化生產，沙坦聯苯工藝中需要使用mg粉制備格式試劑，使用固定床反應器無法有效使細分顆粒以懸浮狀態和流體接觸，不利于非均相的反應進行，反應效率低，同時固定床反應器中的催化劑載體往往導熱性不良，給操作帶來不便，且不利于催化劑的再生、回收，因此使用固定床反應器連續流生產沙坦聯苯仍存在明顯的缺陷。
12.因此工業上迫切需要解決這些問題來實現沙坦聯苯的工業化。
技術實現要素：
13.本發明的目的是提供一種沙坦聯苯連續流合成方法，以解決現有的沙坦聯苯合成方法反應效率低的問題。
14.本發明提供了一種沙坦聯苯連續流合成方法，所述方法包括：步驟一：將鎂粉和對氯甲苯連續的加入連續流微反應器中進行格式反應，以制備出格式試劑對甲苯氯化鎂，所述鎂粉混懸在有第一有機溶劑中；步驟二：將所述甲苯氯化鎂、鄰氯苯腈以及第二有機溶劑連續的輸入所述連續流微反應器中，并在金屬催化劑下進行偶聯反應，以得到沙坦聯苯。
15.上述沙坦聯苯連續流合成方法，通過采用連續流微反應器進行格氏試劑制備，可以連續化穩定生產，且反應安全性得到提高，采用連續流微反應器進行偶聯反應，反應物料
與催化劑能接觸充分，減少了副產物的生成，提高產品質量，提高反應轉化率，降低了生產成本，減少三廢，采用連續流微反應器進行連續流反應，穩定性高、催化劑利用率高、符合現代化大生產的需要。
16.進一步地，所述步驟一的反應溫度為50℃~150℃。
17.進一步地，所述第一有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲醚中的一種或多種。
18.進一步地，所述金屬催化劑為mn(ⅱ)、mn(o)、zn(o)、ni(ⅱ)、ni(o)、pd(o)。
19.進一步地，所述金屬催化劑的用量為所述鄰氯苯腈質量的0.005%~20%。
20.進一步地，所述第二有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲醚中的一種或多種。
21.進一步地，所述步驟二的反應溫度為-20℃~50℃。
22.進一步地，所述步驟二中的所述對甲苯氯化鎂和所述鄰氯苯腈的摩爾比為1.0~2.0：1.0。
23.本發明還提供了一種沙坦聯苯連續流合成裝置，包括三個連續流微反應器，所述連續流微反應器包括動態反應器和與所述動態反應器連接的靜態反應器。
附圖說明
24.圖1為本發明實施例中的沙坦聯苯連續流合成方法的流程圖；圖2為本發明實施例中的沙坦聯苯連續流合成方法的反應流程圖。
25.如下具體實施方式將結合上述附圖進一步說明本發明。
具體實施方式
26.為了便于理解本發明，下面將參照相關附圖對本發明進行更全面的描述。附圖中給出了本發明的若干個實施例。但是，本發明可以以許多不同的形式來實現，并不限于本文所描述的實施例。相反地，提供這些實施例的目的是使對本發明的公開內容更加透徹全面。
27.需要說明的是，當元件被稱為“固設于”另一個元件，它可以直接在另一個元件上或者也可以存在居中的元件。當一個元件被認為是“連接”另一個元件，它可以是直接連接到另一個元件或者可能同時存在居中元件。本文所使用的術語“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及類似的表述只是為了說明的目的。
28.除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬于本發明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同。本文中在本發明的說明書中所使用的術語只是為了描述具體的實施例的目的，不是旨在于限制本發明。本文所使用的術語“及／或”包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。
29.實施例一請參閱圖1，本發明第一實施例提供的一種沙坦聯苯連續流合成方法，所述方法包括：步驟一：將鎂粉和對氯甲苯連續的加入連續第一個連續流微反應器10中進行格式反應，以制備出格式試劑對甲苯氯化鎂，所述鎂粉混懸在有第一有機溶劑中。
30.具體的，氮氣保護下，將42.4g鎂粉懸浮在425g四氫呋喃中，攪拌下用泵a以3.5g/
min的速度泵入第一個連續流微反應器10中，同時將200g對氯甲苯用泵b以1.5g/min的速度泵入第一個連續流微反應器10中，并將第一個連續流微反應器10保持在120℃，反應原料的保留時間為30min，第一連續流微反應器10中壓力為0.4mpa，得到連續化產物對甲苯氯化鎂四氫呋喃溶液。
31.步驟二：將所述甲苯氯化鎂、鄰氯苯腈以及第二有機溶劑連續的輸入所述連續流微反應器中，并在金屬催化劑下進行偶聯反應，以得到沙坦聯苯。
32.具體的，將步驟一所得連續化產物對甲苯氯化鎂四氫呋喃溶液直接進入第二個連續流微反應器20中，同時用泵c以3.27g/min的速度泵入145g鄰氯苯腈和290g四氫呋喃、1.5g氯化錳的混合液，并將第二個連續流微反應器20保持在0℃，反應原料的保留時間為40min，第二個連續流微反應器20中壓力為0.4mpa，得到偶聯產物，即沙坦聯苯反應液。
33.上述沙坦聯苯反應液直接進入第三個連續流微反應器30中，同時用泵d以1.5g/min的速度泵入195g的10%鹽酸溶液，并將第三個連續流微反應器30保持在25℃，反應原料的保留時間為5min，第三個連續流微反應器30中壓力為0.4mpa，流出液經膜分離器進行兩相分離，有機相減壓濃縮得沙坦聯苯粗品，沙坦聯苯粗品使用石油醚重結晶，得白結晶性粉末沙坦聯苯185.2g，收率91.0%。
34.具體的，其反應路線如下：上述沙坦聯苯連續流合成方法，通過采用連續流微反應器進行格氏試劑制備，可以連續化穩定生產，且反應安全性得到提高，采用連續流微反應器進行偶聯反應，反應物料與催化劑能接觸充分，減少了副產物的生成，提高產品質量，提高反應轉化率，降低了生產成本，減少三廢，采用連續流微反應器進行連續流反應，穩定性高、催化劑利用率高、符合現代化大生產的需要。
35.實施例二請參閱圖2，本發明第二實施例提供的沙坦聯苯連續流合成方法，所述方法包括：步驟一：氮氣保護下，將42.4g鎂粉懸浮在425g四氫呋喃中，攪拌下用泵a以4.67g/min的速度泵入第一個連續流微反應器10中，同時將200g對氯甲苯用泵b以2g/min的速度泵入第一個連續流微反應器10中，并將第一個連續流微反應器10保持在110℃，反應原料的保留時間為40min，第一個連續流微反應器10中壓力為0.4mpa，得到連續化產物對甲苯氯化鎂四氫呋喃溶液。
36.步驟二：將第二實施例中步驟二所得連續化產物對甲苯氯化鎂四氫呋喃溶液直接進入第二個連續流微反應器20中，同時用泵c以4.36g/min的速度泵入145g鄰氯苯腈和290g四氫呋喃、2.5g氯化錳的混合液，并將第二個連續流微反應器20保持在-10℃，反應原料的保留時間為60min，第二個連續流微反應器20中壓力為0.4mpa，得到偶聯產物，即沙坦聯苯反應液。
37.上述沙坦聯苯反應液直接進入第三個連續流微反應器30中，同時用泵d以2g/min的速度泵入195g的10%鹽酸溶液，并將第三個連續流微反應器30保持在25℃，反應原料的保留時間為5min，第三個連續流微反應器30中壓力為0.4mpa，流出液經膜分離器進行兩相分離，有機相減壓濃縮得沙坦聯苯粗品，沙坦聯苯粗品使用正庚烷重結晶，得白結晶性粉末沙坦聯苯182.3g，收率89.6%。
38.實施例三步驟一：氮氣保護下，將42.4g鎂粉懸浮在425g四氫呋喃中，攪拌下用泵a以3.5g/min的速度泵入第一個連續流微反應器10中，同時將200g對氯甲苯用泵b以1.5g/min的速度泵入第一個連續流微反應器10中，并將第一個連續流微反應器10保持在120℃，反應原料的保留時間為30min，第一個連續流微反應器10中壓力為0.4mpa，得到連續化產物對甲苯氯化鎂四氫呋喃溶液。
39.步驟二：將實施例三步驟一所得連續化產物對甲苯氯化鎂四氫呋喃溶液直接進入第二個連續流微反應器20中，同時用泵c以3.27g/min的速度泵入145g鄰氯苯腈和290g四氫呋喃、1.5g氯化鎳的混合液，并將第二個連續流微反應器20保持在0℃，反應原料的保留時間為40min，第二個連續流微反應器20中壓力為0.4mpa，得到偶聯產物，即沙坦聯苯反應液。
40.上述沙坦聯苯反應液直接進入第三個連續流微反應器30中，同時用泵d以1.5g/min的速度泵入195g的10%鹽酸溶液，并將第三個連續流微反應器30保持在25℃，反應原料的保留時間為5min，第三個連續流微反應器30中壓力為0.4mpa，流出液經膜分離器進行兩相分離，有機相減壓濃縮得沙坦聯苯粗品，沙坦聯苯粗品使用正庚烷重結晶，得白結晶性粉末沙坦聯苯172g，收率84.5%。
41.在本發明的其他實施例中，步驟一的反應溫度可以為50℃~150℃。
42.在本發明的其他實施例中，所述第一有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲醚中的一種或多種。
43.在本發明的其他實施例中，所述金屬催化劑為mn(ⅱ)、mn(o)、zn(o)、ni(ⅱ)、ni(o)、pd(o)。
44.在本發明的其他實施例中，所述金屬催化劑的用量為所述鄰氯苯腈質量的0.005%~20%。
45.在本發明的其他實施例中，所述第二有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲醚中的一種或多種。
46.在本發明的其他實施例中，步驟二的反應溫度為-20℃~50℃。
47.在本發明的其他實施例中，所述步驟二中的所述對甲苯氯化鎂和所述鄰氯苯腈的摩爾比為1.0~2.0：1.0。
48.本發明還提供了一種沙坦聯苯連續流合成裝置，包括三個連續流微反應器，所述連續流微反應器包括動態反應器和與所述動態反應器連接的靜態反應器。
49.以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
技術特征：
1.一種沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述方法包括：步驟一：將鎂粉和對氯甲苯連續的加入連續流微反應器中進行格式反應，以制備出格式試劑對甲苯氯化鎂，所述鎂粉混懸在有第一有機溶劑中；步驟二：將所述甲苯氯化鎂、鄰氯苯腈以及第二有機溶劑連續的輸入所述連續流微反應器中，并在金屬催化劑下進行偶聯反應，以得到沙坦聯苯。2.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述步驟一的反應溫度為50℃~150℃。3.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲醚中的一種或多種。4.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述金屬催化劑為mn(ⅱ)、mn(o)、zn(o)、ni(ⅱ)、ni(o)、pd(o)。5.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述金屬催化劑的用量為所述鄰氯苯腈質量的0.005%~20%。6.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述第二有機溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、環戊基甲醚中的一種或多種。7.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述步驟二的反應溫度為-20℃~50℃。8.根據權利要求1所述的沙坦聯苯連續流合成方法，其特征在于，所述步驟二中的所述對甲苯氯化鎂和所述鄰氯苯腈的摩爾比為1.0~2.0：1.0。9.一種沙坦聯苯連續流合成裝置，其特征在于，包括三個連續流微反應器，所述連續流微反應器包括動態反應器和與所述動態反應器連接的靜態反應器。
技術總結
本發明提供了一種沙坦聯苯連續流合成方法，所述方法包括：步驟一：將鎂粉和對氯甲苯連續的加入連續流微反應器中進行格式反應，以制備出格式試劑對甲苯氯化鎂，所述鎂粉混懸在有第一有機溶劑中；步驟二：將所述甲苯氯化鎂、鄰氯苯腈以及第二有機溶劑連續的輸入所述連續流微反應器中，并在金屬催化劑下進行偶聯反應，以得到沙坦聯苯。上述沙坦聯苯連續流合成方法，通過采用連續流微反應器進行格氏試劑制備，可以連續化穩定生產，且反應安全性得到提高，反應物料與催化劑能接觸充分，減少了副產物的生成，提高產品質量，提高反應轉化率，降低了生產成本，減少三廢，穩定性高、催化劑利用率高、符合現代化大生產的需要。符合現代化大生產的需要。符合現代化大生產的需要。
