氨基喹唑啉類化合物的制備方法與流程
1.本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種作為表皮生長因子(egfr)抑制劑的氨基喹唑啉類化合物的制備方法，具體涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉及其甲磺酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
[0002]
蛋白激酶代表了一大類在對細(xì)胞功能保持控制和各種細(xì)胞病變的調(diào)控中起重要作用的蛋白質(zhì)。蛋白酪氨酸激酶可以歸類于生長因子受體(如：vegfr、egfr、pdgfr、fgfr和erbb2)或非受體(如：c-src和bcr-abl)激酶。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,egfr)是一種受體型酪氨酸激酶，在許多腫瘤中過表達(dá)和(或)發(fā)生突變，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)控制腫瘤生長，并與新生血管生成、腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等有密切關(guān)系。表皮生長因子受體是細(xì)胞生長、分化和存活的重要調(diào)節(jié)因子，其成員有erbb-1(her1)，erbb-2(her2)，erbb-3(her3)，erbb-4(her4)。它們結(jié)構(gòu)相似，均由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及高度保守的蛋白酪氨酸激酶區(qū)組成。這一結(jié)構(gòu)具有受體的功能，又具有胞外信號直接轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)效應(yīng)的能力，是一種新穎的跨膜傳遞方式。一旦受體與特定配體結(jié)合，就能夠通過相應(yīng)的酪氨酸激酶的自身磷酸化而激活受體，從而激活細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路。這些信號傳遞通路包括：ras激酶蛋白和促細(xì)胞分裂激酶蛋白mapk的活化，此二者的活化又激活細(xì)胞核內(nèi)的多種蛋白，包括細(xì)胞周期增殖的關(guān)鍵循環(huán)蛋白d1，從而導(dǎo)致dna合成、細(xì)胞生長、分化。生長因子受體的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的增殖失控，從而產(chǎn)生各種類型的過度增生疾病，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腦癌等。生長因子受體酪氨酸激酶的抑制被證實具有調(diào)節(jié)細(xì)胞復(fù)制失控的作用，因此成為新型抗腫瘤藥物的靶標(biāo)。
[0003]
專利申請cn103102344公開了用于高增殖性疾病的氨基喹唑啉類化合物，其中，化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(式(ii)所示化合物)能有效抑制蛋白酪氨酸激酶，從而抑制細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的信號響應(yīng)。專利申請cn106588943公開了式(ii)所示化合物的二甲磺酸鹽一水合物(式(i)所示化合物)。
[0004][0005]
上述專利同時公開了式(ii)所示化合物及式(i)所示化合物的制備方法：起始物料(a)在氫氧化鈉作用下、在甲醇溶劑中經(jīng)水解反應(yīng)得到化合物(b)，然后經(jīng)酚羥基親核取代反應(yīng)和氨基親核取代反應(yīng)得到式(ii)所示化合物，最后與甲磺酸成鹽得到式(i)所示化合物；其合成路線如下所示。
[0006]
技術(shù)實現(xiàn)要素：
[0007]
發(fā)明人對上述式(ii)所示化合物的合成路線進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)放大生產(chǎn)后，該路線方法的收率欠佳，且所述方法無法控制反應(yīng)過程中具有基因毒性的1-溴-3-氯丙烷的殘留量，導(dǎo)致產(chǎn)品不符合藥品安全性的要求。
[0008]
為了解決上述問題，本發(fā)明對所述方法進(jìn)行了優(yōu)化，提供了一種更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。相比于cn 103102344和cn 106588943所公開的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法，一方面，使化合物(ii)產(chǎn)率得到明顯提高，且雜質(zhì)含量可以控制在指定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，如按照本發(fā)明的方法進(jìn)行后處理，可以將具有基因毒性的1-溴-3-氯丙烷的殘留量控制在規(guī)定限度以下；另一方面，本發(fā)明制備方法的后處理操作簡便，對設(shè)備的要求低，生產(chǎn)過程更加安全可控，且簡便。
[0009]
具體地，本發(fā)明涉及式(ii)所示化合物及式(i)所示化合物(即，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉及其磺酸鹽)的制備方法。
[0010]
一方面，本發(fā)明涉及一種制備化合物(ii)的方法，
[0011][0012]
其中，所述制備化合物(ii)的方法包括如下步驟：
[0013]
在n-甲基吡咯烷酮溶劑中，化合物(iii)與化合物(iv)在催化劑1和堿2條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，然后經(jīng)過后處理得到化合物(ii)。
[0014]
在一些實施方案中，所述的催化劑1為碘化鉀或四丁基碘化銨。
[0015]
在一些實施方案中，所述的堿2為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或其組合。
[0016]
在一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)的溫度為50℃～90℃；在另一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)的溫度為70℃～90℃；在又一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)的溫度為50℃、60℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃。
[0017]
所述的取代反應(yīng)的溫度低于50℃時，反應(yīng)時間過長、反應(yīng)速率低、原料反應(yīng)不完全，所述的取代反應(yīng)的溫度高于50℃時，反應(yīng)時間大大縮短，且原料轉(zhuǎn)化率高。
[0018]
在一些實施方案中，所述的催化劑1與化合物(iii)的投料摩爾比為1:1～3:1；在另一些實施方案中，所述的催化劑1與化合物(iii)的投料摩爾比為2:1～3:1；在又一些實施方案中，所述的催化劑1與化合物(iii)的投料摩爾比為1:1、2:1或3:1。
[0019]
在一些實施方案中，所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為1.5:1～6:1；在另一些實施方案中，所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為3:1～6:1；在另一些實施方案中，所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為3:1～4:1或6:1；在又一些實施方案中，所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為3.5:1～4:1；在又一些實施方案中，所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、5.0:1或6.0:1。
[0020]
在一些實施方案中，所述的化合物(iv)與化合物(iii)的投料摩爾比為1.00:1～1.50:1；在一些實施方案中，所述的化合物(iv)與化合物(iii)的投料摩爾比為1.15:1～3.0:1；在另一些實施方案中，所述的化合物(iv)與化合物(iii)的投料摩爾比為1.15:1～1.50:1；在又一些實施方案中，所述的化合物(iv)與化合物(iii)的投料摩爾比為1.00:1、1.05:1、1.15:1或1.25:1。
[0021]
在一些實施方案中，所述化合物(iii)與化合物(iv)在催化劑1和堿2條件下進(jìn)行取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為4～14h；在另一些實施方案中，所述化合物(iii)與化合物(iv)在催化劑1和堿2條件下進(jìn)行取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為4～6h；在另一些實施方案中，所述化合物(iii)與化合物(iv)在催化劑1和堿2條件下進(jìn)行取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為4h、6h、12h或14h。
[0022]
在一些實施方案中，所述的后處理包括：反應(yīng)結(jié)束后，于反應(yīng)液中加入水和丙酮使析出固體，然后經(jīng)二氯甲烷溶解固體并水洗萃取，所得有機(jī)相濃縮后用丙酮打漿得到化合物(ii)。
[0023]
在一些實施方案中，所述的化合物(iii)由以下制備方法得到：
[0024][0025]
在n-甲基吡咯烷酮溶劑中，化合物(v)與1-溴-3-氯丙烷在堿1存在的條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物(iii)。
[0026]
在一些實施方案中，所述的堿1為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、七水合磷酸鉀或其組合。
[0027]
在一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為14h～21h；在一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為14h,16h,17h,19.5h或21h。
[0028]
在一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)溫度為0℃～20℃。在另一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)溫度為5℃～15℃。在另一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)溫度為5℃～10℃。在又一些實施方案中，所述的取代反應(yīng)溫度為0℃、5℃、10℃、15℃或20℃。
[0029]
在一些實施方案中，所述的1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比為2.0:1～3.5:1；在另一些實施方案中，所述的1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比為2.0:1～3.0:1；在又一些實施方案中，所述的1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比為2.0:1、2.5:1、3.0:1或3.5:1。
[0030]
在一些實施方案中，所述的堿1與化合物(v)的投料摩爾比為1.0:1～3.5:1；在另一些實施方案中，所述的堿1與化合物(v)的投料摩爾比為1.5:1～3.5:1；在另一些實施方案中，所述的堿1與化合物(v)的投料摩爾比為1.5:1～3.0:1；在又一些實施方案中，所述的堿1與化合物(v)的投料摩爾比為1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1或3.5:1。
[0031]
在一些實施方案中，所述化合物(v)與1-溴-3-氯丙烷在堿1存在的條件下進(jìn)行取代反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)一步包括后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅反應(yīng)，攪拌并析出固體，所得固體用溶劑1，或溶劑2，或溶劑1和溶劑2的組合進(jìn)行打漿得到純化后的化合物(iii)。
[0032]
在一些實施方案中，所述的溶劑1和溶劑2各自獨立地為乙醇或異丙醇。使用所述溶劑1和/或溶劑2進(jìn)行打漿可控制基因毒性雜質(zhì)1-溴-3-氯丙烷的殘留量在規(guī)定限度以下。
[0033]
在一些實施方案中，所述的乙醇相對于化合物(v)的使用量為4ml/g～5ml/g。在另一些實施方案中，所述的乙醇相對于化合物(v)的使用量為4ml/g或5ml/g。在一些實施方案中，所述的異丙醇相對于化合物(v)的使用量為7ml/g～9ml/g。在另一些實施方案中，所述的異丙醇相對于化合物(v)的使用量為7ml/g,8ml/g或9ml/g。
[0034]
在一些實施方案中，所述打漿的次數(shù)為2次。
[0035]
本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)，所述的1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比小于2.0:1時，反應(yīng)進(jìn)行不完全；所述1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比》3.5:1時，1-溴-3-氯丙烷殘留量增加，加大了去除難度。而通過對該步反應(yīng)所得的粗品進(jìn)行打漿，可控制1-溴-3-氯丙烷的殘留量限度在28ppm以下，使產(chǎn)品符合安全要求。
[0036]
另一方面，本發(fā)明還涉及一種制備化合物(i)的方法，
[0037][0038]
其中，所述制備化合物(i)的方法包括如下步驟：
[0039]
在丙酮溶劑中，化合物(ii)與甲磺酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，然后經(jīng)過純化得到化合物(i)。
[0040]
在一些實施方案中，所述的成鹽反應(yīng)是在加熱條件下進(jìn)行的，所述加熱溫度為45℃～65℃；在一些實施方案中，所述的成鹽反應(yīng)的加熱溫度為50℃～65℃；在一些實施方案中，所述的成鹽反應(yīng)的加熱溫度為50℃～56℃；在另一些實施方案中，所述的成鹽反應(yīng)的加熱溫度為50℃、56℃、60℃或65℃。在另一些實施方案中，所述的成鹽反應(yīng)是在回流條件下進(jìn)行的，所述回流的溫度為56℃。
[0041]
在一些實施方案中，所述的甲磺酸與化合物(ii)的投料摩爾比為2.3:1～2.9:1；在另一些實施方案中，所述的甲磺酸與化合物(ii)的投料摩爾比為2.4:1～2.9:1；在另一些實施方案中，所述的甲磺酸與化合物(ii)的投料摩爾比為2.4:1～2.6:1；在又一些實施方案中，所述的甲磺酸與化合物(ii)的投料摩爾比為2.3:1、2.4:1、2.5:1或2.9:1。
[0042]
在一些實施方案中，所述的丙酮溶劑相對于化合物(ii)的使用量為28ml/g～35ml/g；在另一些實施方案中，所述的丙酮溶劑相對于化合物(ii)的使用量為30ml/g～34ml/g；在又一些實施方案中，所述的丙酮溶劑相對于化合物(ii)的使用量為28ml/g、30ml/g、33.5ml/g或35ml/g。
[0043]
在一些實施方案中，所述的甲磺酸為稀釋于丙酮溶液的甲磺酸丙酮溶液。
[0044]
在一些實施方案中，所述的甲磺酸丙酮溶液的丙酮用量為3ml/g～7ml/g；在另一些實施方案中，所述的甲磺酸丙酮溶液的丙酮用量為5ml/g～7ml/g；在又一些實施方案中，所述的甲磺酸丙酮溶液的丙酮為3ml/g、5ml/g或7ml/g。
[0045]
又一方面，所述的化合物(i)可以通過以下步驟進(jìn)一步純化：
[0046]
步驟a)：在水中，所述的化合物(i)與活性炭進(jìn)行脫得到脫的化合物(i)；
[0047]
步驟b)：在丙酮溶劑中，所述的脫的化合物(i)經(jīng)重結(jié)晶得到純化的化合物(i)。
[0048]
在一些實施方案中，所述的步驟a)的脫處理所需溫度為55℃～70℃；在另一些實施方案中，所述的步驟a)的脫處理所需為60℃～70℃；在又一些實施方案中，所述的步驟a)的脫處理所需溫度為55℃、60℃、65℃或70℃。
[0049]
在一些實施方案中，所述的步驟a)中水相對于化合物(i)的用量為2.5ml/g～4.0ml/g；在另一些實施方案中，所述的步驟a)中水相對于化合物(i)的用量為2.5ml/g、3.0ml/g、3.5ml/g或4ml/g。
[0050]
在一些實施方案中，所述的步驟a)中活性炭相對于化合物(i)的用量為0.05g/g～0.15g/g；在另一些實施方案中，所述的步驟a)中活性炭相對于化合物(i)的用量為0.08g/g～0.15g/g；在又一些實施方案中，所述的步驟a)中活性炭相對于化合物(i)的用量為
0.05g/g、0.08g/g、0.11g/g或0.15g/g。
[0051]
在一些實施方案中，所述的步驟a)中脫的時間為0～6h；在另一些實施方案中，所述的步驟a)中脫的時間為2～6h；在又一些實施方案中，所述的步驟a)中脫的時間為0h、0.5h、2h、3h、4h或6h。
[0052]
在一些實施方案中，所述的步驟b)中，丙酮溶劑相對于化合物(i)的用量為25ml/g～32ml/g；在另一些實施方案中，所述的步驟b)中，丙酮溶劑相對于化合物(i)的用量為25ml/g、30ml/g或32ml/g。
[0053]
前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。
[0054]
本發(fā)明的詳細(xì)說明
[0055]
定義和一般術(shù)語
[0056]
除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0057]
除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。
[0058]
術(shù)語“任選地”，“任選的”或“任選”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，并且該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況，以及其中未發(fā)生該事件或狀況的情況。
[0059]
本發(fā)明所使用的術(shù)語“當(dāng)量”或“eq”數(shù)，是按照化學(xué)反應(yīng)的當(dāng)量關(guān)系，以每步中所用基本原料為基準(zhǔn)(1當(dāng)量)，所需要的其他原材料的當(dāng)量用量。
[0060]
術(shù)語“包含”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。
[0061]
術(shù)語“室溫”是指10℃～40℃，在一些實施方案中，“室溫”是指10～30℃；在一些實施方案中，室溫是指15℃～35℃；還在一些實施方案中，“室溫”是指20℃～30℃。
[0062]
在本發(fā)明的上下文中，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)1％、2％、5％、7％、8％或10％等差異。每當(dāng)公開一個具有n值的數(shù)字時，任何具有n+/-1％，n+/-2％，n+/-3％，n+/-5％，n+/-7％，n+/-8％或n+/-10％值以內(nèi)的數(shù)字會被明確地公開，其中“+/
?”
是指加或減。每當(dāng)公開一個數(shù)值范圍中的一個下限，dl，和一個上限，du，時，任何處于該公開了的范圍之內(nèi)的數(shù)值會被明確地公開。
[0063]
本發(fā)明所述的所有反應(yīng)步驟反應(yīng)到一定程度如原料消耗大約大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或經(jīng)檢測反應(yīng)原料已經(jīng)消耗完畢后進(jìn)行后處理，如冷卻，收集，提取，過濾，分離，凈化處理或其組合。可以通過常規(guī)的方法如薄層層析法(tlc)、高效液相譜法(hplc)、氣相譜法(gc)等方法檢測反應(yīng)程度。可以采用常規(guī)的方法對反應(yīng)溶液進(jìn)行后處理，例如，通過減壓蒸發(fā)或常規(guī)蒸餾反應(yīng)溶劑后收集粗產(chǎn)物，直接投入下一步反應(yīng)；或直接過濾得到粗產(chǎn)物，直接投入下一步反應(yīng)；或靜置后，傾倒出上層清液得到粗產(chǎn)物，直
接投入下一步反應(yīng)；或選擇適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或其組合進(jìn)行萃取，蒸餾，結(jié)晶，柱層析，潤洗，打漿等純化步驟。
[0064]
本發(fā)明中的術(shù)語“大約”是用于修飾一個上下相差10％的數(shù)值。在一些實施例中，“大約”用于修飾一個上下相差5％的數(shù)值。在另一些實施例中，“大約”用于修飾一個上下相差3％或2％或1％的數(shù)值。可以理解的是，“大約”修飾的數(shù)值誤差范圍是取決于其所修飾的數(shù)值的實際或合理的誤差范圍。
[0065]
本發(fā)明所述各步反應(yīng)過程中，反應(yīng)原料或其他試劑可以通過滴加的方式加入到反應(yīng)體系中。所述各滴加過程以及所述的各步反應(yīng)均在一定溫度條件下進(jìn)行，任何適合使用于各滴加過程或各反應(yīng)過程的溫度均包含在本發(fā)明中。另外，本領(lǐng)域的許多類似改動，等同替換，或等同于本發(fā)明所描述的溫度及溫度范圍，均視為本發(fā)明的包含范圍。本發(fā)明給出了各滴加過程較佳的溫度或溫度范圍，以及各反應(yīng)較佳的反應(yīng)溫度。
[0066]
本發(fā)明所述的“溶劑1”、“溶劑2”、“堿1”、“堿2”等表述，在“溶劑”或“堿”后面使用阿拉伯?dāng)?shù)字1、2、3
……
，僅僅是為了更好的區(qū)分各個步驟中使用的溶劑或堿，所使用的阿拉伯?dāng)?shù)字并無特殊含義。例如，溶劑1，包括所有適用于式(iii)所示化合物后處理的溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、環(huán)己烷或它們的任意組合。
[0067]
本發(fā)明所述的各反應(yīng)步驟所使用的溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)的溶劑均包含在本發(fā)明中。另外，本領(lǐng)域的許多類似改動，等同替換，或等同于本發(fā)明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發(fā)明的包含范圍。本發(fā)明給出了各反應(yīng)步驟所使用的較佳的溶劑。
[0068]
本發(fā)明所述的各反應(yīng)步驟的產(chǎn)物，在合適的條件下，可以通過重結(jié)晶的方式進(jìn)行純化。所使用的重結(jié)晶溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解粗產(chǎn)物并且在一定條件下能析出結(jié)晶的溶劑均包含在本發(fā)明中。另外，本領(lǐng)域的許多類似改動，等同替換，或等同于本發(fā)明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發(fā)明的包含范圍。其中，所述的溶劑可以是醇類，醚類，烷烴類，鹵代烴類，酯類，酮類，芳烴類，乙腈，乙酸，水，dmf或它們的組合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，環(huán)己烷，dmf，四氫呋喃，乙醚，異丙醚，二氧六環(huán)，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它們的組合。
[0069]
本發(fā)明所述的溶劑中水分的含量，沒有特別的限制，即，溶劑中水分的含量不影響本發(fā)明所述反應(yīng)的發(fā)生。任何在一定程度上能在本發(fā)明中使用的含有一定量的水分的溶劑，均視為本發(fā)明所述的溶劑。如溶劑中水分的含量大約小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或為0％。在一些實施方案中，所述溶劑的水分含量在一定范圍內(nèi)，更有利于反應(yīng)的進(jìn)行；例如，在以乙醇作為反應(yīng)溶劑的步驟，使用無水乙醇，更有利反應(yīng)的進(jìn)行。在一些實施方案中，所述溶劑的水分含量超出一定范圍，可能會影響反應(yīng)的進(jìn)行(例如，影響反應(yīng)的收率)，但并不影響反應(yīng)的發(fā)生。
[0070]
一般合成和檢測方法
[0071]
在本說明書中，如果在化學(xué)名稱和化學(xué)結(jié)構(gòu)間存在任何差異，以結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。
[0072]
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度(℃)。除非其他方面表明，試劑購買于商品供應(yīng)商如阿拉丁試劑(上海)有限公司，上海凌凱醫(yī)藥科技有限
公司，上海德默醫(yī)藥科技有限公司，北京偶合科技有限公司，使用時都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化。一般的試劑從成都科龍化工試劑廠，臺州海川化工有限公司，四川偉博科技發(fā)展有限公司，浙江普康化工有限公司購買得到。
[0073]
一般地，本發(fā)明所描述的方法能制備得到本發(fā)明如式(i)所示的化合物。下面的實施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。
[0074]
化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(1h-nmr、
13
c-nmr)來確定的。1h-nmr、
13
c-nmr化學(xué)位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1h-nmr、
13
c-nmr的測定是用bruker ultrashield-400核磁共振譜儀和bruker avance iii hd 600核磁共振譜儀，測定溶劑為氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)或者氘代dmso(dmso-d6)，用tms(0ppm)或氘代氯仿(7.26ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，寬峰),dd(doublet of doublets，雙二重峰),dt(doublet of triplets，雙三重峰),ddd(doublet of doubletof doublets，雙雙二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰),td(triplet of doublets，三雙重峰),brs(broadened singlet，寬單峰)。偶合常數(shù)j，用赫茲(hz)表示。
[0075]
ms的測定用agilen-6120 quadrupole lc/ms質(zhì)譜儀；
[0076]
薄層層析硅膠板使用煙臺黃海hsgf254硅膠板。
[0077]
本發(fā)明的起始原料是已知的，并且可以在市場上購買到得，購買自上海韶遠(yuǎn)公司(shanghai accela company)、安耐吉公司(energy company)、百靈威公司(j&k)、成都艾爾泰公司(chengdu aiertai company)、天津阿法埃莎公司(alfa company)等公司，或者按照本領(lǐng)域已知的方法來合成。
[0078]
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
[0079]
實施例中無特殊說明，反應(yīng)溫度為室溫。
[0080]
實施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測用高效液相譜法(hplc)。其中，高效液相譜儀配備g1311b四元泵、g1329b自動采樣器、g1316a tcc(柱溫保持在30℃)和g1315d dad檢測器。譜柱為agilentzorbax extend c18(規(guī)格為4.6
×
150mm,5μm)；流速為1.0ml/min；檢測波長250nm；流動相及其梯度洗脫條件如表1-2所示：
[0081]
表1：hplc流動相及其梯度洗脫條件1
[0082][0083]
表2：hplc流動相及其梯度洗脫條件2
[0084][0085]
下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：
[0086][0087]
具體實施方式
[0088]
本發(fā)明實施例公開了制備4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}-喹唑啉及其甲磺酸鹽的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，或者適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)來實現(xiàn)本發(fā)明的內(nèi)容。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。本發(fā)明的方法已經(jīng)通過實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容和范圍內(nèi)對本文所述的方法進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)。
[0089]
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0090]
實施例
[0091]
實施例1：4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉
[0092][0093]
4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(原料1，即化合物(v))的合成方法參見專利cn103102344a實施例1步驟1～步驟6。
[0094]
示例1-18：
[0095]
將4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(投料量見表a)和適量1-溴-3-氯丙烷加入n-甲基吡咯烷酮(10ml/g)中，在一定溫度下，加入適量七水合磷酸鉀，反應(yīng)一定時間。反應(yīng)畢，取樣送檢hplc。經(jīng)后處理得固體標(biāo)題化合物。實驗結(jié)果如表a所示。
[0096]
備注：其中所述的“10ml/g”是指每1g的原料4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉中投入10ml的n-甲基吡咯烷酮。
[0097]
表a
[0098][0099][0100]
備注：表a中產(chǎn)物含量為反應(yīng)畢，取樣送檢hplc顯示的產(chǎn)物含量。
[0101]
示例19-23：
[0102]
考察不同溶劑的打漿后處理的影響。
[0103]
將4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(10g,31.28mmol)、1-溴-3-氯丙烷(2.0eq.)加入n-甲基吡咯烷酮(10ml/g)中，在10
±
5℃下，加入七水合磷酸鉀(3.0eq.)，反應(yīng)20h。反應(yīng)畢，取樣送檢hplc。向反應(yīng)體系中加入飲用水，加畢，控溫25
±
5℃
攪拌30min后，離心得粗品。粗品經(jīng)后處理得白固體，檢測1-溴-3-氯丙烷含量(1-溴-3-氯丙烷含量需≤28ppm)。實驗結(jié)果如表b所示。
[0104]
表b
[0105]
示例后處理方式1-溴-3-氯丙烷含量(ppm)示例195ml/g異丙醇打漿2次47.8示例207ml/g異丙醇打漿2次15.6示例219ml/g異丙醇打漿2次12.6示例224ml/g乙醇打漿2次4.7示例235ml/g乙醇打漿2次11.9
[0106]
備注：表b中所述的“x ml/g”是指相對于1g的原料4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉，反應(yīng)得到的粗品進(jìn)行后處理所使用的溶劑量為xml。
[0107]
由表b可知，該實施例得到的粗品，經(jīng)過4ml/g～5ml/g乙醇或7ml/g～9ml/g異丙醇打漿純化處理，可控制該實施例純品中的基因毒性雜質(zhì)1-溴-3-氯丙烷的殘留量在規(guī)定限度以下。
[0108]
示例24-33：
[0109]
考察不同堿的影響。
[0110]
將4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(2g,6.26mmol)和適量1-溴-3-氯丙烷加入n-甲基吡咯烷酮(20ml)中，在一定溫度下，加入適量堿1，反應(yīng)一定時間。反應(yīng)畢，取樣送檢hplc。實驗結(jié)果如表c所示。
[0111]
表c
[0112][0113]
備注：表c中產(chǎn)物含量為反應(yīng)畢，取樣送檢hplc顯示的產(chǎn)物含量。
[0114]
由表c可知，所述反應(yīng)在堿存在的條件下進(jìn)行。優(yōu)選地，在碳酸堿如碳酸鉀、磷酸堿如磷酸鉀的存在，所述反應(yīng)的產(chǎn)物含量可達(dá)80％以上。更優(yōu)選地，使用k3po4·
7h2o在0～25℃室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物含量可達(dá)到91％以上，且原料1剩余量少。
[0115]
示例34：
[0116]
向反應(yīng)釜中加入n-甲基吡咯烷酮(1151.36kg)、1-溴-3-氯丙烷(115.36kg,732.72mol)，開啟攪拌，再加入4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(111.95kg,350.17mol)，控制釜內(nèi)溫度10
±
5℃，投入七水合磷酸鉀(355.04kg,1049.58mol)，反應(yīng)20h后hplc監(jiān)控至4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉
≤1.0％，反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中加入水(3360kg)，加畢，控溫25
±
5℃攪拌30min后，離心得到標(biāo)題化合物粗濕品1。
[0117]
后處理：向反應(yīng)釜中加入無水乙醇(353.92kg)和標(biāo)題化合物粗濕品1，控制溫度在25
±
5℃攪拌3h后，離心、用無水乙醇(176.96kg)洗滌，得標(biāo)題化合物粗濕品2。重復(fù)上述后處理得標(biāo)題化合物濕品3，干燥至lod≤5.0％，得標(biāo)題化合物121.73kg(收率：87.7％，純度：98.59％)。
[0118]
實施例2：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉
[0119][0120]
示例1-22：
[0121]
將4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(5g,12.62mmol)、適量(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷鹽酸鹽(化合物(iv))、適量碘化鉀和適量n,n-二異丙基乙胺加入n-甲基吡咯烷酮(3ml/g)中，在一定溫度下，反應(yīng)一段時間。反應(yīng)畢，取樣送檢hplc。實驗結(jié)果如表d所示。
[0122]
備注：其中所述的“3ml/g”是指每1g的原料4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉中投入3ml的n-甲基吡咯烷酮。
[0123]
表d
[0124][0125]
備注：
[0126]
1)表d中產(chǎn)物含量為反應(yīng)畢，取樣送檢hplc顯示的產(chǎn)物含量；“/”表示不含有雜質(zhì)。
[0127]
2)表d中雜質(zhì)1在hplc中出峰時間為15.7min，rrt(雜質(zhì)1的出峰時間相對產(chǎn)物出峰時間的比值)為1.36，hplc方法參照實施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測用高效液相譜法(hplc)。
[0128]
示例23-38：
[0129]
考察不同溶劑的影響。
[0130]
將4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(化合物(iii)5g,12.62mmol)、(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷鹽酸鹽(1.15eq)、碘化鉀(2.0eq)和n,n-二異丙基乙胺(3.5eq)加入不同的溶劑(3ml/g)中，在75
±
5℃溫度下，反應(yīng)一段時間，取樣送檢hplc。實驗結(jié)果如表e所示。
[0131]
表e
[0132][0133]
備注：1)表e中各物質(zhì)含量為反應(yīng)一定時間后取樣送檢hplc顯示的各物質(zhì)含量；“/”表示不含有。
[0134]
2)表e中雜質(zhì)1在hplc中出峰時間為15.7min，rrt(雜質(zhì)1的出峰時間相對產(chǎn)物出峰時間的比值)為1.36；雜質(zhì)2表示rrt(雜質(zhì)2的出峰時間相對產(chǎn)物出峰時間的比值)為0.94；hplc方法參照實施例中的反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)測用高效液相譜法(hplc)。
[0135]
由表e可知，使用乙二醇二甲醚、甲苯、乙腈作為溶劑，反應(yīng)速率慢，原料轉(zhuǎn)化率都比較低，反應(yīng)雜質(zhì)含量較高。使用n,n-二甲基甲酰胺作為溶劑，反應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)2；使用n-甲基吡咯烷酮作為溶劑，反應(yīng)時間較短，且原料轉(zhuǎn)化率高，雜質(zhì)含量少。且發(fā)明人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)使用n,n-二甲基甲酰胺作為溶劑，所得產(chǎn)物在后續(xù)的成鹽反應(yīng)和精制過程中產(chǎn)生新的未知雜質(zhì)3(雜質(zhì)3的出峰時間相對產(chǎn)物出峰時間的比值為0.89)，且所述雜質(zhì)3的含量大于0.1％，不符合未知雜質(zhì)限度要求；而使用n-甲基吡咯烷酮作為溶劑則不會出現(xiàn)該雜質(zhì)。
[0136]
示例39：
[0137]
向反應(yīng)釜中加入n-甲基吡咯烷酮(352.00kg)、4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(110.00kg,277.64mol)、(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷鹽酸鹽(53.90kg,325.44mol)、碘化鉀(92.40kg,556.63mol)、n,n-二異丙基乙胺(123.30kg,954.00mol)，升溫至75
±
5℃開始計時，反應(yīng)4h后開始hplc監(jiān)控，待4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉含量≤1.0％時，反應(yīng)結(jié)束。降溫至25
±
5℃，加入水(3300.00kg)和丙酮(85.80kg)攪拌60min后離心、水洗滌、甩干得標(biāo)題化合物粗濕品1。
[0138]
控制溫度25
±
5℃，加入二氯甲烷(5247.00kg)溶解粗濕品1，攪拌30min后抽濾，控制溫度25
±
5℃，濾液加入水(1320.00kg)繼續(xù)攪拌30min，萃取分層得有機(jī)相，減壓蒸餾至無明顯餾分后，兩次加入丙酮(103.40kg)蒸餾，控溫50
±
5℃繼續(xù)減蒸至無明顯餾分后，檢測二氯甲烷殘留量≤1.5％，得標(biāo)題化合物粗濕品2。投入丙酮(打漿)，繼續(xù)攪拌，升高溫度保持內(nèi)溫56
±
5℃回流開始計時，2h后，降至25
±
5℃，繼續(xù)攪拌2h，離心、甩干，用丙酮(淋洗)洗滌，再離心、干燥得標(biāo)題化合物112.59kg(收率：83.0％，純度99.51％)。
[0139]
由前述內(nèi)容可知，本發(fā)明制備工藝得到的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉的產(chǎn)率高，放大生產(chǎn)仍可達(dá)80％以上，而現(xiàn)有技術(shù)cn103102344中的方法為小試反應(yīng)，且其產(chǎn)率僅為25％，可見，本發(fā)明的制備工藝顯著提高了4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉的產(chǎn)率。
[0140]
實施例3：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉二甲磺酸鹽一水合物
[0141][0142]
示例1-14：
[0143]
將4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(2g,4.09mmol)加入適量的丙酮(溶劑a)中溶解，油浴鍋加熱升溫至一定溫度，溶解澄清后，滴加適量甲磺酸的丙酮(溶劑b)溶液，完畢后，繼續(xù)油浴鍋加熱攪拌2h，然后降溫至25
±
5℃，繼續(xù)攪拌2h，離心、干燥，得粗品。實驗結(jié)果如表f所示。
[0144]
表f
[0145][0146][0147]
備注：
[0148]
1)表f中產(chǎn)物含量為粗品送檢hplc顯示的產(chǎn)物含量。
[0149]
2)表f中所述的“x ml/g”是指每1g的原料4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉中投入xml的溶劑。
[0150]
示例15-34：
[0151]
將4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)
[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(4g,8.18mmol)加入丙酮(33.5ml/g)中，56℃加熱溶解澄清后，滴加甲磺酸(2.5eq)的丙酮(5ml/)溶液，完畢后，繼續(xù)回流攪拌2h，然后降溫至25
±
5℃，繼續(xù)攪拌2h，離心、干燥，得粗品。將粗品加入適量純化水中，升溫至一定溫度(脫所需溫度)，溶解澄清后，加入適量活性炭脫一定時間，過濾，結(jié)晶，升溫至60
±
5℃溶清后，滴加適量丙酮，滴加完畢后保溫攪拌30min，然后梯度降溫至25
±
5℃，保溫攪拌2h，離心、干燥，得純化后標(biāo)題化合物。實驗結(jié)果如表g所示。
[0152]
表g
[0153][0154]
備注：
[0155]
1)表g中所述的“x ml/g”是指每1g的粗品4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉二甲磺酸鹽一水合物中投入xml的溶劑。
[0156]
2)表中g(shù)所述的“y g/g”是指每1g的粗品4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉二甲磺酸鹽一水合物中投入yg的活性炭。
[0157]
3)表g中收率表示后處理步驟的目標(biāo)產(chǎn)品相對于后處理前粗品的質(zhì)量比例。
[0158]
示例35：
[0159]
向反應(yīng)釜中加入丙酮(483.20kg)和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1r,6s)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉(18.20kg,37.2mol)，升溫至56
±
5℃，溶解澄清后，滴加甲磺酸(9.18kg,95.5mol)的丙酮(71.00kg)溶液，完畢后，繼續(xù)回流攪拌2h，然后降溫至25
±
5℃，繼續(xù)攪拌2h，離心、用丙酮(85.28kg)淋洗，干燥至lod含量≤2.0％，得粗品25.33kg(收率：97.3％)。
[0160]
向反應(yīng)釜中加入純化水(88.20kg)、粗品(25.20kg)，升溫至60
±
5℃，溶解澄清后，加入活性炭(2.02kg)脫4h，經(jīng)過濾器壓濾到結(jié)晶釜中，用純化水(12.60kg)洗管道并入結(jié)
晶釜，結(jié)晶釜內(nèi)升溫60
±
5℃溶清后，滴加丙酮(589.68kg)，滴加完畢后保溫攪拌30min，然后緩慢降溫至25
±
5℃，保溫攪拌2h，離心、干燥至水分含量在2.5％～3.5％之間、丙酮含量≤5000ppm，得純化后標(biāo)題化合物為白粉末，21.98kg(純化收率：87.2％；純度：99.76％)。
[0161]
在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。
[0162]
盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。
技術(shù)特征：
1.一種制備化合物(ii)的方法，其中，所述制備化合物(ii)的方法包括如下步驟：在n-甲基吡咯烷酮溶劑中，化合物(iii)與化合物(iv)在催化劑1和堿2條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，然后經(jīng)過后處理得到化合物(ii)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的催化劑1為碘化鉀或四丁基碘化銨；所述的堿2為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺或其組合。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的取代反應(yīng)的溫度為50℃～90℃；優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)的溫度為70℃～90℃；更優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)的溫度為75℃。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的催化劑1與化合物(iii)的投料摩爾比為1:1～3:1；所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為3:1～6:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的催化劑1與化合物(iii)的投料摩爾比為2:1～3:1；所述的堿2與化合物(iii)的投料摩爾比為3:1～4:1或6:1。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的化合物(iv)與化合物(iii)的投料摩爾比為1.15:1～3.0:1；優(yōu)選地，所述的化合物(iv)與化合物(iii)的投料摩爾比為1.15:1～1.50:1。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為4～14h；優(yōu)選地，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)時間為4～6h。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的后處理包括：反應(yīng)結(jié)束后，于反應(yīng)液中加入水和丙酮使析出固體，然后經(jīng)二氯甲烷溶解固體并水洗萃取，所得有機(jī)相濃縮后用丙酮打漿得到化合物(ii)。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的化合物(iii)由以下制備方法得到：在n-甲基吡咯烷酮溶劑中，化合物(v)與1-溴-3-氯丙烷在堿1存在的條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，得到化合物(iii)。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的堿1為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、七水合磷
酸鉀或其組合。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的取代反應(yīng)溫度為0℃～20℃；優(yōu)選地，所述的取代反應(yīng)溫度為5℃～15℃；更優(yōu)選地，所述的取代反應(yīng)溫度為5℃～10℃。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比為2.0:1～3.5:1；優(yōu)選地，所述的1-溴-3-氯丙烷與化合物(v)的投料摩爾比為2.0:1～3.0:1。13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述的的堿1與化合物(v)的投料摩爾比為1.0:1～3.5:1；優(yōu)選地，所述的堿1與化合物(v)的投料摩爾比為1.5:1～3.5:1。14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述取代反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)一步包括后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，加水淬滅反應(yīng)，攪拌并析出固體，所得固體用溶劑1、溶劑2或其組合進(jìn)行打漿得到純化后的化合物(iii)，其中，所述的溶劑1和溶劑2各自獨立地為乙醇或異丙醇。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的乙醇相對于化合物(v)的使用量為4ml/g～5ml/g；所述的異丙醇相對于化合物(v)的使用量為7ml/g～9ml/g。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種氨基喹唑啉類化合物的制備方法，具體涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{3-[(1R,6S)-2,5-二氧雜-8-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基]丙氧基}喹唑啉及其甲磺酸鹽的制備方法。本發(fā)明所提供的制備方法的原料成本低，條件溫和，操作簡單，安全可控，適合工業(yè)生產(chǎn)。適合工業(yè)生產(chǎn)。
