一種多氟代苯甲醛的制備方法與流程
1.本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種多氟代苯甲醛的制備方法。
背景技術：
2.三氟苯甲醛是重要的精細化工中間體，可用于合成各種醫藥合液晶材料。例如2，4，5-三氟苯甲醛可用于合成降壓藥西他列汀，2，4，6-三氟苯甲醛可用于合成吉利德公司開發的hiv的藥物bicteravir，而2，3，4-三氟苯甲醛可以合成多種2，3，4-三氟二苯乙炔類液晶化合物，也可用于合成喹諾酮類抗菌藥如氧氟沙星、洛美沙星、諾氟沙星等廣泛使用的沙星類抗生素。現有技術中三氟苯甲醛制備存在反應路線長，轉化率低等缺點。
技術實現要素：
3.鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種多氟代苯甲醛的制備方法，用于解決現有技術中的問題。
4.為實現上述目的及其他相關目的，本發明的一方面提供一種如式iv所示的多氟代苯甲醛的制備方法，包括如下步驟：
5.1)將式i所示的取代的二氯氟苯進行氯甲基化反應，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯，
[0006][0007]
其中，r1、r2、r3其中一個為氟，其余為氫；
[0008]
2)將步驟1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯進行氯化反應，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯；
[0009][0010]
3)將步驟2)所提供式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再進行水解反應，得到式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯；
[0011][0012]
4)將步驟3)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯進行氟化反應，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；
[0013][0014]
本發明另一方面提供一種如式iv所示的多氟代苯甲醛，采用本發明前述的制備方法制備獲得。
[0015]
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
[0016]
本發明提供了一種全新的多氟代苯甲醛的制備方法，采用易購得的化工原料，采用反應路線簡短，經過一系列綠環保且安全的反應工藝，反應定位性好，反應安全簡單易操作，三廢少，轉化率高，具有普遍的適用性。
具體實施方式
[0017]
本發明發明人經過大量研究，提供了一種如式iv所示的多氟代苯甲醛的制備方法，通過氯甲基化反應、水解反應、氟化反應制備獲得，本發明獲得了全新的制備工藝，提高了規模化生產的可操作性和安全性，在此基礎上完成了本發明。
[0018]
其中，r1、r2、r3其中一個為氟，其余為氫。
[0019]
本發明第一方面提供一種如式iv所示的多氟苯甲醛的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
[0020]
1)將式i所示的取代的二氯氟苯進行氯甲基化反應，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯，
[0021][0022]
其中，r1、r2、r3其中一個為氟，其余為氫；
[0023]
2)將步驟1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯再進行氯化反應，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯，
[0024][0025]
3)將步驟2)所提供式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再進行水解反應，得到式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯；
[0026][0027]
4)將步驟3)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯進行氟化反應，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；
[0028][0029]
本發明的一種實施例中，當r1為氟，r2、r3為氫時，所述式i所示的取代的二氯氟苯為2，6-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯為2，6-二氯-3-氯甲基氟苯(也可以命名為2，4-二氯-3-氟芐氯)，所述式ii’所示二氯甲基取代的
二氯氟苯為2，4-二氯-3-氟二氯芐(也可以命名為1，3-二氯-4-二氯甲基-2-氟苯)。所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯為2，6-二氯-3-甲酰基氟苯(也可以命名為2，4-二氯-3-氟苯甲醛)，所述式iv所示的多氟代苯甲醛為2，3，4-三氟苯甲醛；
[0030]
本發明的另一種實施例中，當r2為氟，r12、r3為氫時，所述式i所示的取代的二氯氟苯為2，4-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-5-氯甲基氟苯(也可以命名為2，4-二氯-5-氟芐氯)，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-5-氟二氯芐。所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-5-甲酰基氟苯(也可以命名為2，4-二氯-5-氟苯甲醛)，所述式iv所示的多氟代苯甲醛為2，4，5-三氟苯甲醛。
[0031]
本發明的再一種實施例中，當r3為氟，r1、r2為氫時，所述式i所示的取代的二氯氟苯為3，5-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯為3，5-二氯-2-氯甲基氟苯(也可以命名為2，4-二氯-6-氟芐氯)，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-6-氟二氯芐，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯為3，5-二氯-2-甲酰基氟苯(也可以命名為2，4-二氯-6-氟苯甲醛)，所述
式iv所示的多氟代苯甲醛為2，4，6-三氟苯甲醛。
[0032]
本發明所提供的如式iv所示的多氟代苯甲醛的制備方法中，步驟1)是將式i所示的取代的二氯氟苯進行氯甲基化反應，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯；
[0033][0034]
其中，r1、r2、r3其中一個為氟，其余為氫。
[0035]
本發明步驟1)中，所述的氯甲基化反應在多聚甲醛存在的條件下進行。多聚甲醛的分子式為ho-(ch2o)
n-h，n＝10-100。在一些實施例中，所述多聚甲醛與式i所示的取代的二氯氟苯的摩爾比例如可以為1-5：1、1-1.2：1、1.2-2：1、或2～5：1等。優選的，所述的多聚甲醛與式i所示的取代的二氯氟苯摩爾比為1.2-2：1。
[0036]
本發明步驟1)中，通常情況下，所述氯甲基化反應需要在一定溫度和一定時間下進行。例如，所述氯甲基化反應溫度例如可以為10-80℃、10-20℃、20-50℃、或50-80℃等。優選的，所述氯甲基化反應溫度例如可以為20-50℃。所述氯甲基化反應反應時間為2～10小時。
[0037]
本發明步驟1)中，所述氯甲基化反應在氯化試劑存在的條件下進行，所述氯化試劑選自氯化氫氣體和/或等。在一些實施例中，所述氯化試劑用量與式i所示的取代的二氯氟苯摩爾比例如可以為0.9-4：1、0.9-1.5：1、1.5-2.5：1、或2.5-4：1等。進一步的，當氯化試劑選自氯化氫時，氯甲基化反應在酸存在的條件下進行，所述的酸選自硫酸。
[0038]
本發明步驟1)中，所述氯甲基化反應在催化劑的條件下進行，催化劑選自無水氯化鋅、六水合氯化鋅、四甲基氯化銨中的一種或多種的組合。催化劑與式i所示的取代的二氯氟苯摩爾比可以為0.01-0.1：1、0.01-0.02：1、0.02-0.05：1、或0.05-0.1：1等。催化劑與式i所示的取代的二氯氟苯摩爾比優選為0.02-0.05：1。
[0039]
本發明所提供的如式iv所示的多氟代苯甲醛的制備方法中，步驟2)是將步驟1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯再進行氯化反應，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯，
[0040][0041]
步驟2)中，所述的氯化反應在存在的條件下進行。氯化反應可以采用光引發的方法，光引發氯化反應時，反應溫度可以是30-60℃、30-40℃、40-50℃、或50-60℃等。氯
所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為3-10：1、3-4：1、4-6：1、或6-10：1等。優選的，所述甲酸的用量與式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為4-6：1。
[0048]
本發明步驟3)中，通常情況下，需要在一定溫度下進行，所述水解反應的溫度為100-150℃、100-115℃、115-135℃、或135-150℃等。優選的，所述水解反應的溫度為115-135℃。反應時間例如可以為3～10小時、3～5小時、5～8小時、或8～10小時等。
[0049]
本發明步驟3)中，所述水解反應可以在相轉移催化劑存在的條件下進行，所述的相轉移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、四甲基氯化胺、四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、芐基三乙基氯化銨、四正丁基氟化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨中的一種或多種的組合。一些實施例中，所述相轉移催化劑的用量與式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比可以為0.05-0.3：1、0.05-0.1：1、0.1-0.15：1、0.15-0.2：1、0.2-0.25：1、或0.25-0.3：1等。
[0050]
本發明步驟3)中，所述水解反應在惰性氣體保護的條件下進行。惰性氣體例如可以是氮氣、氖氣、氬氣、氪氣等中的一種或多種的組合。
[0051]
本發明所提供的如式iv所示的多氟代苯甲醛的制備方法中，將步驟4)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯進行氟化反應，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；
[0052][0053]
本發明步驟4)中，所述的氟化反應在惰性氣體氛圍下進行；惰性氣體例如可以是氮氣、氖氣、氬氣、氪氣中的一種或多種的組合。
[0054]
本發明步驟4)中，所述氟化反應中，還包括氟化鉀；所述氟化鉀與所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的摩爾比可以為2-5：1、2-3：1、4-5：1、或4-5：1等。
[0055]
本發明步驟4)中，所述氟化反應通常在一定溫度下進行，所述反應溫度為100-180℃、100-120℃、120-150℃、或150-180℃等。
[0056]
本發明步驟4)中，所述氟化反應中，還包括催化劑。所述催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、四甲基氯化胺、四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、芐基三乙基氯化銨、四正丁基氟化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、冠醚、peg中的一種或多種的組合。在一些實施例中，所述催化劑與所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的重量比可以為0.001-0.1：1、0.001-0.01：1、0.01-0.05：1、或0.05-0.1：1等。
[0057]
本發明步驟4)中，還包括溶劑，所述溶劑選自有機溶劑，所述有機溶劑選自1，3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮、dmac、dmf、dmso、nmp、環丁砜、mibk、咪唑烷酮等中的一種或多種的組合。在一些實施例中，所述溶劑為所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯重量的0.5-10倍、0.5-3倍、3～8倍、8-10倍、0.5-2倍、2-5倍、5-8倍、或8-10倍
等。
[0058]
本發明另一方面提供一種如式iv所示的多氟代苯甲醛，采用如本發明第一方面所述的多氟代苯甲醛的制備方法制備獲得。
[0059]
綜上，本發明提供了一種全新的多氟代苯甲醛的制備方法，采用易購得的化工原料，采用反應路線簡短，經過一系列綠環保且安全的反應工藝，反應定位性好，反應安全簡單易操作，三廢少，轉化率高，具有普遍的適用性。
[0060]
以下通過特定的具體實例說明本發明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書所揭露的內容輕易地了解本發明的其他優點與功效。本發明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應用，本說明書中的各項細節也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離本發明的精神下進行各種修飾或改變。
[0061]
須知，下列實施例中未具體注明的工藝設備或裝置均采用本領域內的常規設備或裝置。
[0062]
此外應理解，本發明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應理解，本發明中提到的一個或多個設備/裝置之間的組合連接關系并不排斥在所述組合設備/裝置前后還可以存在其他設備/裝置或在這些明確提到的兩個設備/裝置之間還可以插入其他設備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發明可實施的范圍，其相對關系的改變或調整，在無實質變更技術內容的情況下，當亦視為本發明可實施的范疇。
[0063]
實施例1
[0064]
1)氯甲基化反應
[0065]
在20
±
3℃、氮氣氛圍下，將10g多聚甲醛、100g 77％h2so4和5g無水zncl2依次加入到反應瓶中，攪拌加入165g 2，6-二氯氟苯，升溫至30～35℃。開始通氯化氫氣體。1h后，分批次加入剩余的40g多聚甲醛和400g 77％h2so4。反應結束后，停止通氯化氫氣體，降溫至20
±
3℃，靜置分液，上層有機相用鹽水洗滌后濃縮精餾得186.6g，gc99.92％，收率87.4％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.624-7.663＝(m,1h，ar-h)，δ＝7.520-7.545(m,1h，ar-h)，δ＝4.872(s,2h,ch2)
[0066]
2)氯化反應
[0067]
將2，4-二氯-3-氟芐氯180g與二氯乙烷100g混合，加入1g催化劑aibn，加熱攪拌至70-80℃；緩慢通入至飽和體系，反應16小時后檢測2，4-二氯-3-氟二氯芐含量為49.6％。降溫至室溫氮氣吹掃30分鐘，精餾得到2，4-二氯-3-氟二氯芐105.1g以及原料2,4-二氯-3-氟芐氯80g。(氯化反應中收率50.2％，還可以算一個折算收率，即回收原料80g后的
收率，折算收率90.5％)
[0068]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ7.765-7.782＝(m,1h，ar-h)，δ＝7.638-7.654(m,1h，ar-h)，δ＝4.877(s,1h，ch)
[0069]
實施例2
[0070]
1)氯甲基化反應
[0071]
20
±
3℃、氮氣氛圍下，將12g多聚甲醛、100g 77％h2so4和9g六水合氯化鋅依次加入到反應瓶中，攪拌加入165g 2，4-二氯氟苯，升溫至30～35℃。開始通氯化氫氣體。反應開始后分批次加入剩余的48g多聚甲醛和400g 77％h2so4。反應結束后，停止通氯化氫氣體，降溫至20
±
3℃，靜置分液，上層有機相用鹽水洗滌后濃縮精餾得183.0g，gc98.89％，收率85.7％。
[0072]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝7.872-7.889(d,1h，ar-h)，δ＝7.766-7.790(d,1h，ar-h)，δ＝4.802(s,2h，ch2)。
[0073]
2)氯化反應
[0074]
將2，4-二氯-5-氟芐氯180g中，加入1g催化劑aibn，加熱攪拌至40-50℃；紫外熒光開啟，并緩慢通入至飽和體系，反應20小時后檢測2，4-二氯-5-氟二氯芐含量為51.7％。關閉紫外燈，降溫至室溫氮氣吹掃30分鐘，精餾得到2，4-二氯-5-氟二氯芐108.9g以及原料2,4-二氯-5-氟芐氯74g。同上回收原料(氯化反應收率52.1％，折算收率88.5％)。
[0075]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ＝7.885-7.901(d,1h,ar-h)，δ＝7.787-7.808(d,1h,ar-h)，δ＝4.822(s,1h,ch)
[0076]
實施例3
[0077]
1)氯甲基化反應
[0078]
將165g 3，5-二氯氟苯和40g多聚甲醛(1.3eq)加入反應瓶中，攪拌冰卻至20℃左右，開始滴加130g(1.1eq)控制溫度在20～30℃之間攪拌反應2小時。反應結束后在不斷攪拌下，將反應液緩緩倒入冰水中，攪拌后靜置分層，下層為黃有機相，減壓蒸餾得蒸餾份179.5g，收率84.1％，gc檢測含量99.28％。
[0079]1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.509-7.613(m,2h,ar-h),δ4.807(d,j＝1.2hz,2h,ch2)。
[0080]
2)氯化反應
[0081]
將2，4-二氯-6-氟芐氯180g中，加入1g催化劑aibn，加熱攪拌至40-50℃；紫外熒光開啟，并緩慢通入至飽和體系，反應18小時后gc取樣檢測2，4-二氯-6-氟二氯芐含量為
51.2％。關閉紫外燈，降溫至室溫氮氣吹掃30分鐘，蒸餾，得到2，4-二氯-6-氟二氯芐108.3g以及原料2,4-二氯-6-氟芐氯71g。(氯化反應中收率51.8％，折算收率85.6％)
[0082]
1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ7.527-7.621(m,2h,ar-h),δ4.819(d,j＝1.2hz,1h,ch)
[0083]
實施例4
[0084]
水解反應：
[0085]
室溫(20
±
5℃)加入171g 2，4-二氯-3-氟二氯芐與6g醋酸鋅，開啟攪拌，油浴加熱至120～130℃，維持在該溫度下緩慢滴加水。反應結束，體系降至25
±
5℃，加入30g水洗一遍，下層有機相再用10％碳酸氫鈉水溶液洗滌至ph約7～8。分液得有機相，濃縮后提純，得到120.4g，gc含量99.96％，收率90.4％。
[0086]
核磁：1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝10.392-10.395(d，j＝0.8hz，1h,cho)，δ＝7.685-7.709(m，1h,ar-h)，δ＝7.440-7.480(m，1h,ar-h)。
[0087]
實施例5
[0088]
水解反應：
[0089]
將171g 2，4-二氯-3-氟二氯芐與7g二水醋酸鋅放入四口燒瓶，升溫達到130℃以上時，開始緩慢滴加水，保持130℃以上內溫，約30min滴完。攪拌1小時后降溫至25℃，反應液中加入100ml二氯乙烷和100ml水，攪拌洗滌半小時。分液取下層有機相，減壓蒸餾，冷卻餾出物，得白固體116.3g，gc:99.57％，收率87.4％。
[0090]
實施例6
[0091]
水解反應：
[0092]
將2，4-二氯-5-氟-二氯芐(149g，0.6mol，1.00eq)、3.4g無水氯化鋅(0.041eq)室溫下投入反應瓶中，氮氣保護下開啟攪拌，加熱至125℃，開始滴加水，控溫125℃～135℃滴加水，反應非常迅速，約需2-3h反應完。可停止反應，降溫。搭好減壓蒸餾裝置，將產品蒸餾出來，產品為白晶體，重98.8g，gc含量99.94％，收率85.3％。
[0093]
核磁：1h nmr(dmso-d6，400mhz):δ10.226～10.172(m，1h，cho)，δ8.020～7.822(m，1h，ar-h)，δ7.794～7.651(m，1h，ar-h)。
[0094]
實施例7
[0095]
水解反應：
[0096]
投2，4-二氯-5-氟-二氯芐(149g，0.6mol，1.00eq)，二水乙酸鋅8g，甲酸100g，開攪拌升溫反應至100℃，反應至原料≤2％時，停止加熱，自然冷卻至室溫，加入二氯乙烷萃取，二氯乙烷相水洗后蒸餾，得產物101.6g，gc檢測99.28％，收率87.7％。
[0097]
實施例8
[0098]
水解反應：
[0099]
投2，4-二氯-6-氟-二氯芐(171g，0.7mol，1.00eq)和3.9g無水氯化鋅(0.041eq)于四口反應瓶內，氮氣保護，攪拌加熱至115-125℃，控制內溫≥115℃，向體系內緩慢滴加水，反應5小時。反應結束后降至室溫加入乙酸乙酯60g攪拌，然后蒸餾去除溶劑和水，繼續蒸餾得到白晶體，112.9g，gc檢測99.53％，收率83.6％。
[0100]
實施例9
[0101]
水解反應：
[0102]
干燥反應容器中，氮氣保護下加入2，4-二氯-6-氟-二氯芐(171g，0.7mol，1.00eq)，甲酸160g，無水氯化鋅6g，四丁基溴化胺1g，加熱至85～95℃反應。約5小時反應完畢，降至t溫度為20～30℃，加入二氯乙烷150ml萃取，分出有機相，用水洗滌有機相，再用nahco3溶液洗至ph為中性，分離出有機相，脫去二氯乙烷蒸餾得產品117.8g，gc檢測99.64％，收率87.2％。
[0103]
1h nmr(dmso-d6,400mhz):δ10.247(s,1h,cho),δ7.678～7.748(m,2h,ar-h)。
[0104]
實施例10
[0105]
氟化反應
[0106]
制備2，3，4-三氟苯甲醛
[0107]
氮氣保護下向反應瓶中依次加入氟化鉀80g，四甲基氯化銨3.5g，dmf500g，攪拌溫度150-155℃回流，分批加入2，4-二氯-3-氟苯甲醛123g，攪拌加熱，回流2小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾后濾液直接蒸餾，得到2，4，5-三氟苯甲醛，無透明液體91.9g，gc含量99.01％，收率90.1％。1h nmr(400mhz，cdcl3)：δ＝10.284(s，1h,cho)，δ＝7.671-7.729(m，1h,ar-h)，δ＝7.124-7.185(m，1h,ar-h)
[0108]
實施例11
[0109]
氟化反應
[0110]
制備2，3，4-三氟苯甲醛
[0111]
氮氣保護下向反應瓶中依次加入氟化鉀80g，四丁基溴化銨5.5g，環丁砜600g，攪拌升溫至150-155℃，分批加入2，4-二氯-3-氟苯甲醛123g，150-155℃反應。反應結束后冷
卻至室溫(20～25℃)，過濾除去不溶物，濾液蒸餾，得到2，4，5-三氟苯甲醛，無透明液體92.3g，gc含量98.78％，收率90.5％。
[0112]
實施例12
[0113]
氟化反應
[0114]
制備2，4，5-三氟苯甲醛
[0115]
氮氣保護下向反應瓶中依次加入氟化鉀80g，四甲基氯化銨3g，dmf 500g，攪拌升溫至150-155℃回流，分批加入2，4-二氯-5-氟苯甲醛123g，攪拌加熱回流2小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾，濾液蒸餾，得到2，4，5-三氟苯甲醛，無透明液體91.6g，gc含量98.90％，收率89.8％。
[0116]
1h nmr(dmso-d6，400mhz):δ10.135(d，1h，cho)，δ7.912～7.845(m，1h，ar-h)，δ7.843～7.775(m，1h，ar-h)
[0117]
實施例13
[0118]
氟化反應
[0119]
制備2，4，5-三氟苯甲醛
[0120]
氮氣保護下，反應瓶中依次加入氟化鉀90g，四丁基溴化銨5g，dmf 550g，攪拌溫度150-155℃回流，分批加入2，4-二氯-5-氟苯甲醛123g，攪拌加熱，回流2小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾，濾液進行水蒸氣蒸餾，得到2，4，5-三氟苯甲醛和水的混合液，分層后得到無透明液體93.8g，干燥后得92.5g產品，gc含量99.17％，收率90.7％。
[0121]
實施例14
[0122]
氟化反應
[0123]
制備2，4，6-三氟苯甲醛
[0124]
氮氣保護下，反應瓶中依次加入氟化鉀80g，四丁基氯化銨5.5g，環丁砜550g，攪拌升溫至150-155℃，分批加入2，4-二氯-6-氟苯甲醛123g，攪拌加熱，150-155℃反應2小時。反應結束后冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液加水進行水蒸氣蒸餾，得到2，4，6-三氟苯甲醛，冷卻得白固體93.1g，gc含量98.73％，收率91.3％。
[0125]
1h nmr(dmso，400mhz):δ10.138(s，1h，cho)，δ7.439～7.368(m，2h，ar-h)
[0126]
實施例15
[0127]
氟化反應
[0128]
制備2，4，6-三氟苯甲醛
[0129]
氮氣保護下，反應瓶中依次加入氟化鉀85g，四甲基氯化銨3.5g，dmf 600g，攪拌回流，分批加入2，4-二氯-6-氟苯甲醛123g，攪拌加熱，回流2小時。反應結束后冷卻至室溫(～25℃)，過濾，濾液加水進行水蒸氣蒸餾，餾出物冷卻得到2，4，6-三氟苯甲醛94.0g，gc含量99.31％，收率92.2％。
[0130]
綜上所述，本發明有效克服了現有技術中的種種缺點而具高度產業利用價值。
[0131]
上述實施例僅例示性說明本發明的原理及其功效，而非用于限制本發明。任何熟悉此技術的人士皆可在不違背本發明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術領域中具有通常知識者在未脫離本發明所揭示的精神與技術思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應由本發明的權利要求所涵蓋。
技術特征：
1.一種如式iv所示的多氟代苯甲醛的制備方法，包括：1)將式i所示的取代的二氯氟苯進行氯甲基化反應，得到式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯；其中，r1、r2、r3其中一個為氟，其余為氫；2)將步驟1)所提供的式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯進行氯化反應，得到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯；3)將步驟2)所提供的式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再進行水解反應，得到式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯；4)將步驟3)所提供的式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯進行氟化反應，得到式iv所示的多氟代苯甲醛；2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中，所述的氯甲基化反應在多聚甲醛存在的條件下進行，所述多聚甲醛與式i所示的取代的二氯氟苯的摩爾比為1-5：1；和/或，步驟1)中，所述氯甲基化反應溫度為10-80℃；和/或，步驟1)中，所述氯甲基化反應在氯化試劑存在的條件下進行，所述氯化試劑選自氯化氫氣體和/或。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1)中，所述的多聚甲醛與式i所示的取代的二氯氟苯摩爾比為1.2-2：1；和/或，步驟1)中，所述氯甲基化反應溫度為20-50℃；和/或，步驟1)中，所述氯化試劑用量與式i所示的取代的二氯氟苯摩爾比為0.9-4：1。4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟1)中，當氯化試劑選自氯化氫時，氯甲基化反應在酸存在的條件下進行，所述的酸選自硫酸；和/或，步驟1)中，所述氯甲基化反應在催化劑的條件下進行，催化劑選自無水氯化鋅、六水合氯化鋅、四甲基氯化銨中的一種或多種的組合。5.如權利要求1所述的方法其特征在于，步驟2)中，所述的氯化反應在存在的條件下進行；和/或，所述氯化反應為光引發氯化反應和/或熱引發氯化反應；優選的，所述光引發氯化反應的溫度為30-60℃；所述熱引發氯化反應的反應溫度為70-100℃；和/或，所述氯化反應還包括催化劑，所述催化劑選自aibn或bpo；優選的，所述催化劑的用量為式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯的重量的1
‰?
1％；和/或，所述氯化反應在溶劑或無溶劑條件下進行；當氯化反應包括溶劑時，所述溶劑選自三氟甲苯、對氯三氟甲苯、硝基苯、3，4-二氯三氟甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯乙烷中的一種或多種的組合；優選的，所述溶劑用量為式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯的重量的0.5-10倍；和/或，氯化反應中，當檢測到式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯含量為45％～55％時，停止反應。6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中，所述的水解反應在鋅試劑存在的條件下進行，所述的鋅試劑選自氯化鋅、醋酸鋅、二水合醋酸鋅中的一種或多種的組合；和/或，步驟3)中，所述水解反應在水存在的條件下進行；和/或，步驟3)中，所述水解反應在甲酸存在的條件下進行。7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟3)中，所述鋅試劑的用量與式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為0.02-1：1；和/或，步驟3)中，所述水的用量與式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為0.9-2：1；和/或，步驟3)中，所述甲酸的用量與ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為3-10：1；和/或，步驟3)中，所述水解反應的溫度為100-150℃；和/或，步驟3)中，所述水解反應可以在相轉移催化劑存在的條件下進行，所述的相轉移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、四甲基氯化胺、四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、芐基三乙基氯化銨、四正丁基氟化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨中的一種或多種的組合；和/或，步驟3)中，所述水解反應在惰性氣體保護的條件下進行。8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟3)中，所述鋅試劑的用量與ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為0.03-0.08：1；
和/或，步驟3)中，所述水的用量與ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為1-1.5：1；和/或，步驟3)中，所述甲酸的用量與ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為4-6：1；和/或，步驟3)中，所述水解反應的溫度為115-135℃；和/或，步驟3)中，所述相轉移催化劑的用量與ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯的摩爾比為0.05-0.3：1。9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)中，所述的氟化反應在惰性氣體氛圍下進行；優選的，所述惰性氣體選自氮氣、氖氣、氬氣、氪氣中的一種或多種的組合；和/或，步驟4)中，所述氟化反應中，還包括氟化鉀；所述氟化鉀與所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的摩爾比為2-5：1；和/或，步驟4)中，所述氟化反應的溫度為100-180℃；和/或，步驟4)中，所述氟化反應中，還包括催化劑；所述催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基硫酸氫銨、四甲基氯化胺、四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四苯基溴化鏻、4-二甲氨基吡啶、聚乙二醇、芐基三乙基氯化銨、四正丁基氟化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、冠醚、peg中的一種或多種的組合；優選的，所述催化劑與所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯的重量比為0.001-0.1：1；和/或，步驟4)中，還包括溶劑，所述溶劑選自有機溶劑，所述有機溶劑選自1，3-二甲基咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-嘧啶酮、dmac、dmf、dmso、nmp、環丁砜、mibk、咪唑烷酮中的一種或多種的組合；優選的，所述溶劑為所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯重量的0.5-10倍。10.如權利要求1～9任一項所述的方法，其特征在于，當r1為氟，r2、r3為氫時，所述式i所示的取代的二氯氟苯為2，6-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯為2，6-二氯-3-氯甲基氟苯，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-3-氟二氯芐，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯為2，6-二氯-3-甲酰基氟苯，所述式iv所示的多氟代苯甲醛為2，3，4-三氟苯甲醛；和/或，當r2為氟，r12、r3為氫時，所述式i所示的取代的二氯氟苯為2，4-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-5-氯甲基氟苯，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-5-氟二氯芐，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-5-甲酰基氟苯，所述式iv所示的多氟代苯甲醛為2，4，5-三氟苯甲醛；和/或，當r3為氟，r1、r2為氫時，所述式i所示的取代的二氯氟苯為3，5-二氯氟苯，所述式ii所示氯甲基取代的二氯氟苯為3，5-二氯-2-氯甲基氟苯，所述式ii’所示二氯甲基取代的二氯氟苯為2，4-二氯-6-氟二氯芐，所述式iii所示甲酰基取代的二氯氟苯為3，5-二氯-2-甲酰基氟苯，所述式iv所示的多氟代苯甲醛為2，4，6-三氟苯甲醛。
技術總結
本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種多氟代苯甲醛的制備方法，所述制備方法包括：1)將式I所示的取代的二氯氟苯進行氯甲基化反應，得到式II所示氯甲基取代的二氯氟苯；2)將步驟1)所提供的式II所示氯甲基取代的二氯氟苯進行氯化反應，得到式II’所示二氯甲基取代的二氯氟苯；3)將步驟2)所提供的式II’所示二氯甲基取代的二氯氟苯再進行水解反應，得到式III所示甲酰基取代的二氯氟苯；4)將步驟2)所提供的式III所示甲酰基取代的二氯氟苯進行氟化反應，得到式IV所示的多氟代苯甲醛。本發明的采用反應路線簡短，轉化率高，具有普遍的適用性。的適用性。
