一種哌柏西利雜質(zhì)的制備方法與流程
1.本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種哌柏西利雜質(zhì)的制備方法。
背景技術(shù)：
2.哌柏西利，英文名為palbonix，由輝瑞(pfizer)公司開發(fā)的一種口服細胞周期素依賴性激酶(cdks)4和6抑制劑。cdks4和6是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，其能夠觸發(fā)細胞周期進展。在美國的獲批適應證為用于激素受體(hr)陽性、人表皮生長因子受體2(her2)陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌。其結(jié)構(gòu)式如palbonix所示：
[0003][0004]
在哌柏西利的合成過程中會有雜質(zhì)生成，雜質(zhì)的存在會影響哌柏西利的純度，還會帶來非性的毒副作用。
[0005]
專利202010290291.8公開了一種帕布昔利布雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如式i所示，其還公開了式i化合物的制備方法：步驟s1，準備2.0g帕布昔利布和50ml甲酸乙酯；步驟s2，將準備好的帕布昔利布加入甲酸乙酯中，攪拌下加熱進行反應，反應溫度為50℃～60℃，反應時間為20h～22h，在反應結(jié)束后，停止加熱，使得反應溶液冷至室溫；步驟s3，對反應溶液進行過濾，濾餅用40ml甲基叔丁醚淋洗，抽濾，濾餅于65℃減壓干燥6h淡黃粉末狀的帕布昔利布雜質(zhì)。此工藝中甲酸乙酯的用量大，且甲酸乙酯的沸點54.70℃，在50℃～60℃
[0006]
下反應，蒸汽容易與空氣形成爆炸性混合物，危險系數(shù)高，
[0007][0008]
因此，尋一條反應條件溫和，操作過程安全、簡便，且產(chǎn)品收率高、純度高的適合工業(yè)化生產(chǎn)哌柏西利雜質(zhì)的制備工藝仍是目前需要解決的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
[0009]
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人提供一種哌柏西利雜質(zhì)的制備方法。
[0010]
該發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0011]
一種哌柏西利雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：哌柏西利與甲酸溶液回流反應得哌柏西利雜質(zhì)i，
[0012][0013]
優(yōu)選地，所述哌柏西利與所述甲酸溶液的質(zhì)量體積比為1:1～8，其中質(zhì)量以g計，體積以ml計。
[0014]
進一步優(yōu)選地，所述哌柏西利與所述甲酸溶液的質(zhì)量體積比為1:2～5，其中質(zhì)量以g計，體積以ml計。
[0015]
優(yōu)選地，所述的甲酸溶液中甲酸含量范圍為80％～99.5％。
[0016]
進一步優(yōu)選地，所述的甲酸溶液中甲酸含量范圍為88％～99％。
[0017]
優(yōu)選地，所述反應時間為5～16小時。
[0018]
優(yōu)選地，所述制備方法還包括后處理步驟，具體包括以下步驟：反應結(jié)束后降溫，向反應溶液中加入水和二氯甲烷，萃取，收集有機相，水洗有機相至中性，有機相減壓濃縮得哌柏西利雜質(zhì)i粗品，用乙醇重結(jié)晶得哌柏西利雜質(zhì)i精制品。
[0019]
優(yōu)選地，所述的降溫溫度為10～30℃。
[0020]
優(yōu)選地，所述的乙醇重結(jié)晶過程中哌柏西利雜質(zhì)i粗品與乙醇的質(zhì)量體積比為1：4～8，其中質(zhì)量以g計，體積以ml計。
[0021]
優(yōu)選地，所述的重結(jié)晶過程為哌柏西利雜質(zhì)i粗品加入到乙醇中，加熱回流，降溫析晶，過濾干燥得哌柏西利雜質(zhì)i精制品。
[0022]
優(yōu)選地，所述降溫析晶的溫度為5～10℃。
[0023]
優(yōu)選的，所述干燥的溫度為50～60℃。
[0024]
經(jīng)過核磁共振檢測，哌柏西利雜質(zhì)i具有如下結(jié)構(gòu)：
[0025][0026]
表1核磁共振1h-nmr相關(guān)數(shù)據(jù)表
[0027][0028][0029]
表2核磁共振
13
c-nmr相關(guān)數(shù)據(jù)表
[0030][0031]
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)取得了以下有益效果：
[0032]
1.工藝簡單。本發(fā)明反應體系中僅有哌柏西利和甲酸溶液，制備工藝簡單，易于后處理，利于工業(yè)應用。
[0033]
2.產(chǎn)品純度高、收率高。本技術(shù)方案制備的哌柏西利雜質(zhì)i的hplc純度高達99.84％、收率高達96.35％。
附圖說明
[0034]
圖1實施例2制備的哌柏西利雜質(zhì)i的hplc分析圖譜。
具體實施方式
[0035]
現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0036]
參考實施例：hplc分析檢測方法
[0037]
譜柱：cshc18(4.6x250nm，5μm)
[0038]
柱溫：35℃
[0039]
波長：220nm
[0040]
流速：1.0ml/min
[0041]
進樣量：10μl
[0042]
流動相：a為0.03％高氯酸水溶液；b為0.03％高氯酸乙腈溶液
[0043]
洗脫梯度：
[0044]
時間a％b％08515207624256040402080452080468515558515
[0045]
實施例1
[0046]
將哌柏西利2g和甲酸溶液10ml(含量88％)加入到50ml反應瓶中，回流反應16小時，降溫至10～15℃后加入20ml水和20ml二氯甲烷，攪拌15分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用20mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體2.2g。向上述固體中加入10ml乙醇，加熱至回流溶解后，降溫至5～10℃析晶，抽濾，50～60℃干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i 2.03g，總收率：95.62％，hplc純度99.58％。
[0047]
實施例2
[0048]
將哌柏西利20g和甲酸溶液80ml(含量99％)加入到250ml反應瓶中，回流反應6小時，降溫至15～20℃后加入150ml水和150ml二氯甲烷，攪拌25分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用200mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體22.5g。向上述固體中加入120ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至5～10℃析晶，抽濾，50～60℃干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i 20.5g，總收率96.35％，hplc純度99.84％。
[0049]
實施例3
[0050]
將哌柏西利10g和甲酸溶液10ml(含量95％)加入到100ml反應瓶中，回流反應10小時，降溫至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，攪拌20分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用150mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體11.0g。向上述固體中
加入45ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至5～10℃析晶，抽濾，50～60℃干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i10.17g，總收率95.71％，hplc純度99.52％。
[0051]
實施例4
[0052]
將哌柏西利10g和甲酸溶液50ml(含量99.5％)加入到50ml反應瓶中，回流反應5小時，降溫至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，攪拌15分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用150mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體10.8g。向上述固體中加入65ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至15～20℃析晶，抽濾，50～60℃干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i10.0g，總收率94.11％，hplc純度99.47％。
[0053]
實施例5
[0054]
將哌柏西利10g和甲酸溶液80ml(含量90％)加入到250ml反應瓶中，回流反應5小時，降溫至10～15℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，攪拌15分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用150mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體11.2g。向上述固體中加入80ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至5～10℃析晶，抽濾，50～60℃干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i10.05g，總收率94.55％，hplc純度99.31％。
[0055]
實施例6
[0056]
將哌柏西利10g和甲酸溶液100ml(含量80％)加入到250ml反應瓶中，回流反應10小時，降溫至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，攪拌15分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用150mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體11.8g。向上述固體中加入120ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至5～10℃析晶，抽濾，干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i 9.85g，總收率92.65％，hplc純度98.87％。
[0057]
實施例7
[0058]
將哌柏西利2g和甲酸溶液50ml(含量88％)加入到100ml反應瓶中，回流反應18小時，降溫至30～35℃后加入50ml水和50ml二氯甲烷，攪拌15分鐘，靜置分液，收集有機相，有機相再用50mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體2.2g。向上述固體中加入20ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至25～25℃析晶，抽濾，干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i1.94g，總收率91.36％，hplc純度98.15％。
[0059]
對比實施例1
[0060]
將1.72g(0.009mol)edc、1.17g(0.009mol)hobt和0.83g(0.018mol)甲酸溶液(含量99％)加入到3.1g(0.007mol)哌柏西利的dmf溶液(8ml)中，室溫攪拌反應，tlc檢測哌柏西利反應完畢后，用制備柱分離得到哌柏西利雜質(zhì)i 2.37g,收率71.95％，hplc純度98.41％。
[0061]
對比實施例2
[0062]
將2.0g哌柏西利加入到50ml甲酸溶液(含量88％)，攪拌下加熱進行反應，反應溫度為50℃～60℃，反應時間為20h～22h，在反應結(jié)束后，停止加熱，使得反應溶液冷至室溫。對反應溶液進行過濾，濾餅用40ml甲基叔丁醚淋洗，抽濾，濾餅于65℃減壓干燥6h，得1.47g淡黃粉末狀的哌柏西利雜質(zhì)，收率：69.31％，純度93.47％。
[0063]
對比實施例3
[0064]
將哌柏西利10g和甲酸溶液100ml(含量50％)加入到50ml反應瓶中，回流反應5小時，降溫至20～25℃后加入100ml水和100ml二氯甲烷，攪拌15分鐘，靜置分液，收集有機相，
有機相再用150mlх2次水洗，收集有機相，減壓濃縮得到淡黃固體10.8g。向上述固體中加入65ml乙醇，加熱回流溶解后，降溫至5～10℃析晶，抽濾，50～60℃干燥得到淡黃固體哌柏西利雜質(zhì)i 8.6g，總收率80.93％，hplc純度98.26％。
技術(shù)特征：
1.一種哌柏西利雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：哌柏西利與甲酸溶液回流反應得哌柏西利雜質(zhì)i，2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述哌柏西利與所述甲酸溶液的質(zhì)量體積比為1:1～8，其中質(zhì)量以g計，體積以ml計。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述哌柏西利與所述甲酸溶液的質(zhì)量體積比為1:2～5，其中質(zhì)量以g計，體積以ml計。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的甲酸溶液中甲酸含量范圍為80％～99.5％。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應時間為5～16小時。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括后處理步驟，具體包括以下步驟：反應結(jié)束后降溫，向反應溶液中加入水和二氯甲烷，萃取，收集有機相，水洗有機相，有機相減壓濃縮得哌柏西利雜質(zhì)i粗品，用乙醇重結(jié)晶得哌柏西利雜質(zhì)i精制品。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的降溫溫度為10～30℃。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的乙醇重結(jié)晶過程中哌柏西利雜質(zhì)i粗品與乙醇的質(zhì)量體積比為1：4～8，其中質(zhì)量以g計，體積以ml計。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的重結(jié)晶過程為：哌柏西利雜質(zhì)i粗品加入到乙醇中，加熱回流，降溫析晶，過濾干燥得哌柏西利雜質(zhì)i精制品。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述降溫析晶的溫度為5～10℃。
技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種哌柏西利雜質(zhì)的制備方法，具體包括以下步驟：哌柏西利與甲酸溶液按照質(zhì)量體積比1:1～8進行回流反應得哌柏西利雜質(zhì)I，本工藝簡單，本發(fā)明反應體系中僅有哌柏西利和甲酸溶液，制備工藝簡單，后處理容易，利于工業(yè)應用；使用本工藝制備的產(chǎn)品純度高，本技術(shù)方案制備的哌柏西利雜質(zhì)的HPLC純度高達99.84％；本工藝產(chǎn)品收率高達96.35％，適合工業(yè)生產(chǎn)。適合工業(yè)生產(chǎn)。
