制備3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法與流程
1.本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
2.3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽是一種重要的有機(jī)中間體，是合成許多天然化合物的原料，在眾多發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物和藥物活性化合物中，氮雜環(huán)丁烷核經(jīng)常作為一個(gè)顯著的結(jié)構(gòu)單元。因此，發(fā)展新的合成具有不同取代形式氮雜環(huán)丁烷核骨架的方法是當(dāng)前有機(jī)合成的重要目標(biāo)。而且這些氮雜環(huán)丁烷衍生物中，許多都是合成具有生理活性的藥物中間體。
3.近年來，文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的合成方法主要有如下幾種：cn201280076285.6報(bào)道了3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯與反應(yīng)，然后脫boc成鹽酸鹽法，該方法原料不易合成，用到劇毒，對環(huán)境不友好，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。cn200480031570.1報(bào)道了1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷為初始物料先與甲醇在氫化鈉的作用之下發(fā)生甲基化反應(yīng)，然后在金屬鈀催化劑作用之下脫去保護(hù)基，鹽酸成鹽得目標(biāo)化合物，該方法用到危險(xiǎn)品氫化鈉，對環(huán)境不友好，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，而且用的昂貴的金屬鈀催化劑，高溫高壓反應(yīng)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中合成3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法存在原料成本高，反應(yīng)條件苛刻，環(huán)境不友好和設(shè)備要求高等問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
4.本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種制備3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法。該方法反應(yīng)條件溫、操作方便、低成本、環(huán)境友好、收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
5.在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提出了一種制備3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：
6.(1)將化合物1與有機(jī)伯胺試劑r1nh2接觸，以便得到化合物2。
[0007][0008]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟(1)按照下列步驟進(jìn)行：將化合物1溶于第一溶劑后，向所述第一溶劑中加入有機(jī)伯胺試劑r1nh2，反應(yīng)生成白固體，將所述白固體烘干后溶于第二溶劑，再向所述第二溶劑中加堿后加熱回流，以便得到化合物2。上述有機(jī)伯胺試劑r1nh2緩慢加入第一溶劑，且控制有機(jī)伯胺試劑r1nh2加入過程的溫度在0～5℃之間。由此，可以提高化合物2的收率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際對第一溶劑、第二溶劑、有機(jī)伯胺試劑r1nh2及堿的具體類型進(jìn)行選擇，例如有機(jī)伯胺試劑r1nh2包括但不限于芐胺、二苯甲胺、環(huán)己胺、環(huán)戊胺、1-boc-4-氨基、1-芐基-4-氨基和正丁胺中的至少之一；堿包
括但不限于k2co3、na2co3、cs2co3和nahco3中的至少之一；第一溶劑和第二溶劑分別獨(dú)立的包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn和h2o中的至少之一。
[0009]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，為了提高化合物2的收率，步驟(1)加熱回流的溫度為30～90℃，優(yōu)選80℃，時(shí)間為5～7小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)。進(jìn)一步地，所述有機(jī)伯胺試劑與所述化合物1的摩爾比為1：(1～1.4)。由此，可以提高化合物2的收率。優(yōu)選所化合物1與有機(jī)伯胺試劑的摩爾比為1：(1～1.25)，更優(yōu)選1：(1～1.15)。
[0010]
(2)將化合物2與羥基保護(hù)劑r2x接觸，以便得到化合物3。
[0011][0012]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟(2)按照下列步驟進(jìn)行：將所述化合物2溶于第三溶劑后，依次向所述第三溶劑中加入縛酸劑和羥基保護(hù)劑后反應(yīng)，以便得到化合物3。上述羥基保護(hù)劑緩慢加入第三溶劑中，且羥基保護(hù)劑加入過程中的溫度控制在0～5℃之間。由此，可以提高化合物3的收率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際對縛酸劑、羥基保護(hù)劑和第三溶劑的具體類型進(jìn)行選擇，例如縛酸劑包括但不限于net3，dipea、naoh、k2co3、na2co3、cs2co3和nahco3中的至少之一；羥基保護(hù)劑包括但不限于對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐、甲磺酰氯和三氟甲磺酰氯中的至少之一；第三溶劑包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn和h2o中的至少之一。
[0013]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，為了提高化合物3的收率，步驟(2)的反應(yīng)的溫度為10～30℃，優(yōu)選20℃，時(shí)間為3～7小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。進(jìn)一步地，所述化合物2、所述縛酸劑和所述羥基保護(hù)劑的摩爾比為1：(1～2)：(1～1.5)。由此，可以提高化合物3的收率。優(yōu)選化合物2、縛酸劑和羥基保護(hù)劑的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～1.3)，更優(yōu)選1：(1～1.3)：(1～1.1)。
[0014]
(3)將化合物3與甲醇鈉接觸，以便得到化合物4。
[0015][0016]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟(3)按照下列步驟進(jìn)行：將所述化合物3溶于第四溶劑后，向所述第四溶劑中加入甲醇鈉后反應(yīng)，以便得到化合物4。上述甲醇鈉緩慢加入第四溶劑中，且控制甲醇鈉加入過程中的溫度在0～5℃之間。由此，可以提高化合物4的收率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際對第四溶劑的具體類型進(jìn)行選擇，例如第四溶劑包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn和meoh中的至少之一。
[0017]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，為了提高化合物4的收率，步驟(3)反應(yīng)的溫度為10～35℃，優(yōu)選25℃，時(shí)間為3～7小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。進(jìn)一步地，所述化合物3與所述甲醇鈉的摩爾比為1：(1～2)。由此，可以提高化合物4的收率。優(yōu)選化合物3與甲醇鈉的摩爾比為1：(1～1.5)，更優(yōu)選1：(1～1.2)。
[0018]
(4)將化合物4與脫r1試劑接觸，以便得到化合物5。
[0019]
[0020]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟(4)按照下列步驟進(jìn)行：將所述化合物4溶于第五溶劑后，向所述第五溶劑中加入脫r1試劑后加熱反應(yīng)，以便得到化合物5。上述脫r1試劑緩慢加入第五溶劑，且控制脫r1試劑加入過程的溫度在0～10℃之間。由此，可以提高化合物5的收率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際對脫r1試劑和第五溶劑的具體類型進(jìn)行選擇，例如脫r1試劑包括但不限于鈀碳、鉑碳、氯甲酸氯乙酯、can、ddq和三氟乙酸中的至少之一；第五溶劑包括但不限于dmf、thf、dcm、etoac、mecn、meoh和h2o中的至少之一。
[0021]
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，為了提高化合物5的產(chǎn)率，步驟(4)加熱反應(yīng)的溫度為30～50℃，優(yōu)選40℃，時(shí)間為2～6小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)。進(jìn)一步地，所述化合物4與所述脫r1試劑的摩爾比為1：(1～2.5)。由此，可以提高化合物5的收率。優(yōu)選化合物4與脫r1試劑的摩爾比為1：(1～2.25)，更優(yōu)選1：(1～2.05)。
[0022]
根據(jù)本發(fā)明上述實(shí)施例的方法，具體的合成路線如下：
[0023][0024]
步驟(1)中采用的起始原料化合物1(環(huán)氧氯丙烷)價(jià)格便宜，獲取方便，步驟(1)至步驟(4)的整個(gè)過程中沒有采用高壓釜等特殊設(shè)備，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)，整個(gè)制備過程不需要高溫高壓等苛刻條件，反應(yīng)條件溫和、操作方便，反應(yīng)過程中不會產(chǎn)生對環(huán)境較大危害的副產(chǎn)物，且產(chǎn)物收率高。由此，該方法反應(yīng)條件溫、操作方便、低成本、環(huán)境友好、收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025]
本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。
附圖說明
[0026]
本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點(diǎn)從結(jié)合下面附圖對實(shí)施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中：
[0027]
圖1是本發(fā)明實(shí)施例1的3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的核磁共振氫譜圖。
具體實(shí)施方式
[0028]
下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的方案進(jìn)行解釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下面的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0029]
實(shí)施例1
[0030]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，芐胺(100g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下
加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于2％(摩爾)的芐胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(140g，收率75％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氫鈉(147g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固體(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0031]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。維持0-5攝氏之下，緩慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，約1h滴完，加畢，緩慢升溫至20-25℃，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，138g，收率93.3％)。
[0032]
(3)將化合物3(138g，0.572mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇鈉(61.8g，1.14mol)，在20-25℃之下反應(yīng)，繼續(xù)反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(100ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，100.3g，收率99％)。
[0033]
(4)將化合物4(100.3g，0.566mol)加入到500ml三口瓶中，加入二氯甲烷310ml溶解，降溫至10-20℃滴加氯甲酸氯乙酯(161.8g，1.13mol)，滴加完畢后，升溫到35-40℃之下反應(yīng)2h，點(diǎn)板原料完全消失，降溫到15-25℃，繼續(xù)攪拌2h，有固體析出，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，64.3g，收率92％)。該化合物5的核磁譜圖如圖1所示，可知1h nmr(300mhz,d-dmso)9.53(s,br,2h),4.24(m,1h),4.08(m,2h),3.76(m,2h),3.19(s,3h)。
[0034]
實(shí)施例2
[0035]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，芐胺(100g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，86g，0.93mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于5％(摩爾)的芐胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(123.2g，收率66％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(123.2g，0.61mol)，低于30℃之下，加入碳酸氫鈉(147g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(260ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固體(化合物2，88.6g，收率88％)。
[0036]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(88.6g，0.543mol)溶于二氯甲烷(1l)，25℃之下，加入三乙胺(76.8g，0.76mol)。維持25攝氏之下，緩慢滴加甲磺酰氯(72.6g，0.632mol)，約1h滴完，加畢，維持25℃之下，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入
300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷260ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，99.6g，收率76％)。
[0037]
(3)將化合物3(99.6g，0.41mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇440ml，加入甲醇鈉(44.5g，0.82mol)，在20-25℃之下反應(yīng)，繼續(xù)反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。冷卻到室溫后，減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷150ml和水75ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷75ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(75ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，62.5g，收率86％)。
[0038]
(4)將化合物4(62.5g，0.352mol)加入到500ml三口瓶中，加入二氯甲烷250ml溶解，降溫至10-20℃滴加氯甲酸氯乙酯(73.8g，0.53mol)，滴加完畢后，升溫到35-40℃之下反應(yīng)2h，點(diǎn)板原料有少量剩余不能完全反應(yīng)，延長反應(yīng)時(shí)間3-4h后，依然有少量剩余，降溫到15-25℃，繼續(xù)攪拌2h，有固體析出，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，35.4g，收率81.3％)。
[0039]
實(shí)施例3
[0040]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，二苯甲胺(170.4g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于2％(摩爾)的二苯甲胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(177.7g，收率69.3％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(177.7g，0.64mol)，低于30℃之下，加入碳酸氫鈉(147g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得類白固體(化合物2，125g，收率81.6％)。
[0041]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(125g，0.526mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。維持0-5攝氏之下，緩慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，約1h滴完，加畢，緩慢升溫至20-25℃，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，127.5g，收率76.4％)。
[0042]
(3)將化合物3(127.5g，0.402mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇鈉(43.4g，0.804mol)在20-25℃之下反應(yīng)，繼續(xù)反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(100ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，94.7g，收率93％)。
[0043]
(4)將化合物4(94.7g，0.374mol)加入到1000ml氫化釜中，加入甲醇300ml溶解，加入10wt％的濕鈀碳(0.95g)，氫氣置換三次置換，保持氫氣壓力0.4mpa之下，升溫到50℃之下反應(yīng)5-6h，，降溫到20-25℃，點(diǎn)板原料完全消失，濾掉鈀碳，濾液濃縮至干，濃縮物用200ml二氯甲烷溶解，在20-25℃之下滴入濃鹽酸，有固體析出，繼續(xù)攪拌1h之后，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，41.1g，收率89.4％)。
[0044]
實(shí)施例4
[0045]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，芐胺(100g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于2％(摩爾)的芐胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(140g，收率75％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氫鈉(147g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固體(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0046]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(800ml)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。維持0-5攝氏之下，緩慢滴加對甲苯磺酰氯(135.9g，0.713mol)的二氯甲烷溶液(300ml)，約1h滴完，加畢，緩慢升溫至20-25℃，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，174.6g，收率89.7％)。
[0047]
(3)將化合物3(174.6g，0.55mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇鈉(59.4g，1.10mol)，在20-25℃之下反應(yīng)，反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(100ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，94.95g，收率97.4％)。
[0048]
(4)將化合物4(94.95g，0.536mol)加入到1000ml氫化釜中，加入甲醇300ml溶解，加入10wt％的濕鈀碳(0.95g)，氫氣置換三次置換，保持氫氣壓力0.4mpa之下，升溫到50℃之下反應(yīng)5-6h，，降溫到20-25℃，點(diǎn)板原料完全消失，濾掉鈀碳，濾液濃縮至干，濃縮物用200ml二氯甲烷溶解，在20-25℃之下滴入濃鹽酸，有固體析出，繼續(xù)攪拌1h之后，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，58.2g，收率88.2％)。
[0049]
實(shí)施例5
[0050]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，芐胺(100g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于2％(摩爾)的芐胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(140g，收率75％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氫鈉(147g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固體(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0051]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入碳酸鉀(118.6g，0.858mol)。維持0-5攝氏之下，緩慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，約1h滴
完，加畢，緩慢升溫至20-25℃，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，130.3g，收率88.1％)。
[0052]
(3)將化合物3(130.3g，0.54mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇鈉(58.5g，1.08mol)，在20-25℃之下反應(yīng)，繼續(xù)反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(100ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，94.8g，收率99％)。
[0053]
(4)將化合物4(94.8g，0.535mol)加入到1000ml氫化釜中，加入甲醇300ml溶解，加入10wt％的鉑碳(0.95g)，氫氣置換三次置換，保持氫氣壓力0.4mpa之下，升溫到50℃之下反應(yīng)5-6h，，降溫到20-25℃，點(diǎn)板原料完全消失，濾掉鈀碳，濾液濃縮至干，濃縮物用200ml二氯甲烷溶解，在20-25℃之下滴入濃鹽酸，有固體析出，繼續(xù)攪拌1h之后，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，54.3g，收率82.5％)。
[0054]
實(shí)施例6
[0055]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，芐胺(100g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于2％(摩爾)的芐胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(140g，收率75％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸鈉(185.5g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固體(化合物2，95.2g，收率83.2％)。
[0056]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(95.2g，0.58mol)溶于四氫呋喃(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。維持0-5攝氏之下，緩慢滴加甲磺酰氯(82g，0.713mol)，約1h滴完，加畢，緩慢升溫至20-25℃，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，128.2g，收率91.6％)。
[0057]
(3)將化合物3(128.2g，0.531mol)加入到1l的三口瓶中，加入甲醇500ml，加入甲醇鈉(57.5g，1.06mol)，在20-25℃之下反應(yīng)，繼續(xù)反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(100ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，93.2g，收率99％)。
[0058]
(4)將化合物4(93.2g，0.526mol)加入到500ml三口瓶中，加入二氯甲烷310ml溶解，降溫至10-20℃滴加三氟乙酸(119.9g，1.05mol)，滴加完畢后，升溫到35-40℃之下反應(yīng)2h，點(diǎn)板原料完全消失，降溫到15-25℃，加碳酸鈉粉末(116.6g，1.1mol)，繼續(xù)攪拌2h，有固體析出，抽濾，濾液通入干燥的氯化氫氣體(21.2g，0.58mol)，有固體析出，繼續(xù)攪拌1h，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，49.4g，收率76.4％)。
[0059]
實(shí)施例7
[0060]
(1)3l四口圓底燒瓶中加入純凈水(1.50l)，芐胺(100g，0.93mol)，0-5℃攪拌之下加入環(huán)氧氯丙烷(化合物1，100g，1.08mol)，約0.5h加完，始終維持溫度0-5℃之下攪拌10-12h，hplc檢測少于2％(摩爾)的芐胺剩余視為基本反應(yīng)完全，抽濾得白固體，濕的濾餅用純化水洗(250ml)，正庚烷洗(500ml)，濾餅在低于45℃之下烘干，得中間體為白固體(140g，收率75％)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，3l四口圓底燒瓶中加入乙腈(1.70l)，白固體(140g，0.70mol)，低于30℃之下，加入碳酸氫鈉(147g，1.75mol)，加畢，升溫到回流(80-90℃)反應(yīng)5-7h，hplc檢測少于2％(摩爾)的原料剩余，冷卻到室溫20-30℃，抽濾掉無機(jī)鹽，濾餅用乙腈(300ml)洗，低于50℃之下減壓(80-100torr)濃縮至干(粘稠狀固體)得粗品，加入正庚烷(280ml)，25℃之下攪拌2h，抽濾，濾餅用正庚烷(100ml)洗，低于45℃之下烘干，得白固體(化合物2，100.7g，收率88％)。
[0061]
(2)氮?dú)獗Ｗo(hù)之下，化合物2(100g，0.613mol)溶于二氯甲烷(1l)，0-5℃之下，加入三乙胺(86.7g，0.858mol)。維持0-5攝氏之下，緩慢滴加甲磺酸酐(124.2g，0.713mol)，約1h滴完，加畢，緩慢升溫至20-25℃，反應(yīng)3-5h后tlc點(diǎn)板(pe:ea＝2:1)原料反應(yīng)完畢。反應(yīng)液中加入300ml水?dāng)嚢?0分鐘后分液，水相再用二氯甲烷300ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水一次，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品(化合物3，128.8g，收率87.1％)。
[0062]
(3)將化合物3(128.8g，0.534mol)加入到1l的三口瓶中，加入二氯甲烷500ml，加入甲醇鈉(61.8g，1.14mol)，在20-25℃之下反應(yīng)，繼續(xù)反應(yīng)3-5h后點(diǎn)板(pe:ea＝5:1)原料基本消失。減壓濃縮掉甲醇，加入二氯甲烷200ml和水100ml攪拌分液，水相再用二氯甲烷100ml萃取，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉水(100ml)洗一次，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得粗品(化合物4，81.2g，收率85.7％)。
[0063]
(4)將化合物4(81.2g，0.458mol)加入到500ml三口瓶中，加入乙酸乙酯310ml溶解，降溫至10-20℃滴加氯甲酸氯乙酯(131.2g，0.916mol)，滴加完畢后，升溫到35-40℃之下反應(yīng)2h，點(diǎn)板原料完全消失，降溫到15-25℃，繼續(xù)攪拌2h，有固體析出，抽濾，烘干得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(化合物5，49g，收率87％)。
[0064]
需要說明的是，實(shí)施例2-7得到的3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的核磁共振氫譜圖與實(shí)施例1相似，此處不在逐一展示。
[0065]
在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。
[0066]
盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。
